On an inverse problem from magnetic resonance elastic imaging

The imaging problem of elastography is an inverse problem. The nature of an inverse problem is that it is ill-conditioned. We consider properties of the mathematical map which describes how the elastic properties of the tissue being reconstructed vary with the field measured by magnetic resonance imaging (MRI). This map is a nonlinear mapping, and our interest is in proving certain conditioning and regularity results for this operator which occurs implicitly in this problem of imaging in elastography. In this treatment we consider the tissue to be linearly elastic, isotropic, and spatially heterogeneous. We determine the conditioning of this problem of function reconstruction, in particular for the stiffness function. We further examine the conditioning when determining both stiffness and density. We examine the Frechet derivative of the nonlinear mapping, which enables us to describe the properties of how the field affects the individual maps to the stiffness and density functions. We illustrate how use of the implicit function theorem can considerably simplify the analysis of Frechet differentiability and regularity properties of this underlying operator. We present new results which show that the stiffness map is mildly ill-posed, whereas the density map suffers from medium ill-conditioning. Computational work has been done previously to study the sensitivity of these maps, but our work here is analytical. The validity of the Newton-Kantorovich and optimization methods for the computational solution of this inverse problem is directly linked to the Frechet differentiability of the appropriate nonlinear operator, which we justify

Elastography: modality-specific approaches, clinical applications, and research horizons

Manual palpation has been used for centuries to provide a relative indication of tissue health and disease. Engineers have sought to make these assessments increasingly quantitative and accessible within daily clinical practice. Since many of the developed techniques involve image-based quantification of tissue deformation in response to an applied force (i.e., "elastography”), such approaches fall squarely within the domain of the radiologist. While commercial elastography analysis software is becoming increasingly available for clinical use, the internal workings of these packages often remain a "black box,” with limited guidance on how to usefully apply the methods toward a meaningful diagnosis. The purpose of the present review article is to introduce some important approaches to elastography that have been developed for the most widely used clinical imaging modalities (e.g., ultrasound, MRI), to provide a basic sense of the underlying physical principles, and to discuss both current and potential (musculoskeletal) applications. The article also seeks to provide a perspective on emerging approaches that are rapidly developing in the research laboratory (e.g., optical coherence tomography, fibered confocal microscopy), and which may eventually gain a clinical foothol

Magnetic resonance elastography: design and implementation as a clinical tool

Tese de mestrado integrado em, Engenharia Biomédica e Biofísica (Radiações em Diagnóstico e Terapia) apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012A viscoelasticidade é uma propriedade física dos tecidos, que se altera quando estes sofrem modificações. Desta forma, esta característica é uma propriedade importante no diagnóstico de doenças que alteram as capacidades elásticas dos tecidos. A palpação manual é uma técnica milenar que é geralmente utilizada para identificar lesões, como por exemplo nódulos e quistos. No entanto, esta técnica depende fortemente da experiência do médico e da região onde se encontra a lesão. Deste modo, na última década tem havido um esforço acrescido para serem desenvolvidas novas técnicas de imagem médica que forneçam informação sobre a elasticidade dos tecidos de uma forma quantitativa. Surge assim a elastografia. Esta técnica é baseada na detecção da deformação do tecido provocada por stresses internos ou externos e tem sido fortemente utilizada, combinada com outras técnicas como a ultrassonografia e a ressonância magnética, no diagnóstico de doenças que influenciam as propriedades elásticas dos tecidos. Inicialmente, a técnica de elastografia começou por ser combinada apenas com ultrassons. Porém, esta técnica apresenta algumas desvantagens devido à sua baixa resolução espacial e devido a apresentar resultados apenas na direcção de propagação da onda. Estas limitações têm servido de incentivo à exploração de técnicas alternativas, como a Elastografia por Ressonância Magnética (MRE, do inglês “Magnetic Resonance Elastography”) e à sua aplicação ao diagnóstico de doenças como a cirrose hepática ou a detecção de tumores. A MRE é uma técnica não invasiva, capaz de detectar a propagação de ondas em tecidos sujeitos a estimulação mecânica, permitindo assim o cálculo do módulo de elasticidade dos tecidos in vivo. Nesta nova modalidade, é usado um sistema convencional de ressonância magnética, em simultâneo com um sistema de actuação que provoca vibrações no tecido de interesse. De modo a que seja possível medir o deslocamento sofrido pelos spins em movimento devido à vibração induzida, é adicionado um gradiente sensível ao movimento (MEG, do inglês “Motion Encoding Gradient”) a uma simples sequência spin-echo EPI. Por fim, esta técnica usa um algoritmo de inversão que se baseia nos deslocamentos medidos, para calcular os mapas de elasticidade do tecido de interesse. O desenvolvimento de equipamentos para MRE representa um desafio devido às inúmeras considerações e limitações que é necessário ter em conta. Por exemplo, o hardware tem de possuir um design que permita uma excitação mecânica dos tecidos, adequada, dentro do campo magnético do equipamento de ressonância magnética e tem de ser confortável para o sujeito que está a ser submetido ao exame. Por outro lado, a optimização dos procedimentos de análise de dados é também uma questão crucial. É no âmbito do desenvolvimento de novas técnicas, métodos e equipamentos de MRE que surge o presente projecto. Este projecto foi desenvolvido no Wolfson Brain Imaging Center (WBIC), no Hospital de Addenbrooke’s, em Cambridge, e teve como objectivos o melhoramento de vários aspectos relacionados com o equipamento e os métodos de aquisição de imagens de um sistema de MRE de aquisição recente no WBIC. Estes melhoramentos traduziram-se em alterações ao nível do hardware e do software. Ao longo dos anos têm sido desenvolvidos vários tipos de actuadores que permitem a excitação dos tecidos. Entre os mais usados estão os actuadores piezoeléctricos, os actuadores pneumáticos e os actuadores electromagnéticos. O actuador piezoeléctrico, produzido pelo grupo do Charité do Instituto de Informática Médica, da Universidade de Berlim, e adquirido pelo WBIC possui dois tipos de set-up; um para a excitação do cérebro e um para a excitação do fígado. Com vista a ter uma perspectiva geral das vantagens e desvantagens dos actuadores piezoeléctricos e dos actuadores pneumáticos, as características de cada um destes, foram criteriosamente estudadas, o que permitiu melhorar e optimizar o actuador piezoeléctrico. Assim, algumas das alterações que foram efectuadas neste sistema foram: alteração da head cradle (set-up do cérebro) para aumentar o conforto do paciente e a eficiência, e a alteração do controlo remoto do amplificador e gerador de ondas, de modo a não ser necessário o deslocamento do técnico na modificação dos parâmetros de MRE. De modo a poder comparar os dois tipos de actuação nos tecidos, foi também um dos objectivos deste projecto desenvolver um sistema pneumático e comparar a sua performance com o equipamento piezoeléctrico comercial desenvolvido pela Mayo-Clinic, Mayo Foundation for Medical Education and Research, e com o actuador piezoeléctrico do WBIC. Com esse fim, foi desenvolvido um actuador pneumático de raiz, a custo reduzido, e o seu desempenho foi avaliado. Para comparar os dois tipos de actuação, efectuaram-se testes de deflexão de movimento num fantoma de gelatina, através do uso de um acelerómetro comercial, para várias frequências de excitação. Três sistemas diferentes foram testados: o piezoeléctrico e dois sistemas pneumáticos: entre eles o actuador desenvolvido no WBIC e o actuador pneumático comercial, desenvolvido na clínica Mayo. A utilização de dois tipos de actuadores pneumáticos permitiu testar se a propagação da onda nos tecidos depende somente do tipo de actuação utilizada (se é através de um actuador pneumático ou piezoeléctrico) ou se está também relacionada com características específicas de hardware de cada actuador. Com este estudo concluiu-se que, tal como seria esperado, o set-up desenhado para o fígado, do actuador piezoeléctrico, induziu um maior deslocamento nos tecidos do que qualquer um dos outros actuadores, quer para baixas frequências (20Hz), quer para altas frequências (80-100 Hz). No entanto, o set-up pneumático da Clínica Mayo induziu um maior deslocamento no fantoma do que o actuador piezoeléctrico para frequências entre os 30 e os 50 Hz. Estes resultados comprovaram a consistência e reprodutibilidade do actuador piezoeléctrico, bem como a sua precisão e controlo para altas frequências. O actuador pneumático desenvolvido no WBIC provou ter pouca potência e induziu um pequeno deslocamento no material comparativamente com os outros actuadores. Contudo, este sistema é de fácil aplicação e introdução no ambiente e na sala de Ressonância Magnética, a custo reduzido. O módulo de elasticidade para um fantoma de gelatina, para o fígado e para o cérebro, foi também calculado através de MRE, quer com o actuador piezoeléctrico quer com o actuador pneumático desenvolvido no WBIC. Concluiu-se que, apesar das desvantagens do actuador pneumático desenvolvido no WBIC, obtiveram-se valores de elasticidade, com este actuador, consistentes e na mesma ordem de grandeza que os valores obtidos com o actuador piezoeléctrico. A literatura de MRE apresenta contradições em diversos estudos, sendo indicados diferentes valores do módulo da elasticidade para o mesmo tecido. Esta incongruência é em parte devida à grande variedade de parâmetros que influencia os resultados de MRE e às condicionantes e limitações do hardware. Desta forma, torna-se essencial a utilização de métodos de validação desta nova modalidade de diagnóstico médico. Neste projecto, foram utilizados modelos de elementos finitos (FEM, do inglês “Finite Element Modelling”) e foi efectuada uma análise dinâmica da elasticidade (DST, do inglês “Dynamic Shear Testing”) de modo a validar os resultados obtidos experimentalmente pela MRE. Identificaram-se dois tipos de parâmetros que influenciam os resultados de MRE: os parâmetros puramente computacionais e os parâmetros experimentais. A validação através de FEMs foi dividida em dois estudos principais: um primeiro estudo que examinou a influência dos parâmetros puramente computacionais e um segundo estudo que examinou a influência dos parâmetros experimentais nos resultados. Em ambos os estudos, desenvolveram-se modelos simétricos relativamente a um eixo e rectangulares prismáticos que representam uma secção semi-axial de um fantoma de gelatina cilíndrico. A face inferior dos modelos foi restringida na direcção y e aplicou-se uma análise dinâmica transiente. O primeiro estudo de FEMs efectuado teve como principal objectivo estudar a influência dos parâmetros puramente computacionais e tentar eliminar a sua influência nos resultados obtidos pelos FEMs. Neste estudo, as condições de fronteira (BC: do inglês “Boundary Conditions”) e a densidade da malha de elementos finitos foram alterados. Para estudar as BC, foram criados dois modelos com dimensões diferentes (100x10 mm e 100x20 mm) e concluiu-se que o modelo com espessura de 20 mm apresentou resultados mais próximos da curva teórica do comprimento de onda em função do módulo de Young. Para estudar a densidade da malha de elementos finitos, foram também criados dois modelos com elementos de dimensões diferentes (1x1 mm e 2x2 mm). As imagens de propagação da onda, ao longo da direcção x do modelo, e o respectivo perfil de deslocamento ao longo da mesma direcção da face superior do fantoma, revelaram que o modelo com elementos de dimensões 2x2mm não foi capaz de detectar a propagação da onda, ao contrário do que aconteceu com o modelo com elementos de dimensões 1x1 mm. Este estudo comprovou a importância da escolha criteriosa quer das condições de fronteira, quer da densidade da malha na criação de modelos finitos, e mostrou que os resultados sofrem modificações importantes aquando da modificação destes dois parâmetros. As conclusões obtidas neste estudo foram aplicadas no segundo estudo com FEMs de modo a eliminar a influência dos parâmetros computacionais. O segundo estudo de FEMs teve como principal objectivo estudar a influência dos parâmetros experimentais, como por exemplo a densidade do material. Para tal, foram criados modelos com diferentes densidades e módulos de Young. Com este estudo, concluiu-se que a propagação da onda nos tecidos (modelo de FEMs) e o correspondente comprimento de onda variam bastante consoante a densidade dos tecidos. Constatou-se que os resultados obtidos para o modelo com densidade de 1kg/mm3 foram os que mais se aproximaram da curva teórica. Por fim, concluiu-se que a densidade dos tecidos altera grandemente os resultados obtidos. A validação através da DST permitiu comparar os resultados obtidos através de MRE com os resultados obtidos através desta técnica de validação, para amostras de três fantomas de gelatina com diferentes concentrações. A análise dinâmica da elasticidade já provou ser, em estudos anteriores, uma técnica capaz de medir o módulo de elasticidade dos tecidos de forma precisa e viável, apesar das suas limitações na vibração a elevadas frequências (frequências em que a MRE opera). Com ambas as técnicas (MRE e DST), obtiveram-se resultados do módulo da elasticidade com a mesma ordem de magnitude. No entanto, com MRE os valores obtidos foram significativamente mais elevados para os três fantomas de concentração de gel diferente. Este resultado deve-se à dependência de ambas as técnicas, relativamente a factores que dificilmente podem ser controlados, como sejam: a espessura das amostras e a sua não uniformidade no caso da DST; e, no caso da MRE, todos os parâmetros que foram descritos e avaliados ao longo deste projecto como as limitações do hardware e possíveis erros induzidos pelo algoritmo de inversão. Em suma, é importante realçar a importância que este projecto teve no desenvolvimento da técnica de MRE no WBIC. É ainda de salientar que este trabalho representou um passo adicional no caminho da aprovação do projecto de MRE na prática clínica, pelo comité ético do hospital de Addenbrooke’s, e uma contribuição para a aceitação desta técnica como método de diagnóstico em meio clínico.Palpation has been used for centuries to detect changes in elasticity in several body regions. However, this technique is clearly limited to regions that are accessible to physician’s hands. Therefore, over the last decades there has been an attempt to develop methods for imaging tissue stiffness that are not hindered by this limitation, such as Magnetic Resonance Elastography (MRE). MRE is a non-invasive technique that can directly measure propagating strain waves due to harmonic mechanical excitation, hence allowing for the in vivo computation of the shear modulus of tissues. One main issue with MRE is the design of an actuation system that enables adequate mechanical excitation within the magnetic field of the magnetic resonance scanner. Pneumatic, electromagnetic, and piezoelectric actuation systems have been employed for MRE examinations of the brain, and abdominal organs such as the liver. One of the goals of the current project was the comparison between the setup already in use at the host laboratory (based on a piezoelectric actuator, connected to a wave generator and a high voltage amplifier), a custom-made pneumatic device developed from scratch during the project and a commercial pneumatic actuator developed by Mayo-Clinic. The comparison involved motion deflection tests carried out in a gelatine phantom with a commercial accelerometer, and obtaining elasticity maps of the gelatine phantom, liver and brain. It was shown that the piezoelectric actuator is more powerful and enables a higher degree of control than the pneumatic actuator. Despite the disadvantages of the custom-made pneumatic system presented, shear elasticity measurements obtained with this system were consistent with the values for elasticity obtained with the piezoelectric set-up for phantom and liver experiments. Another goal of the project was the validation and reliability test of MRE results using two different methods: Finite Element Modelling (FEM) and Dynamic Shear Testing (DST). In spite of the frequency limitations inherent to the DST technique, it was concluded that DST results can be extrapolated to higher frequencies and compared with experimental MRE. The results obtained with both techniques showed good agreement, confirming the validity of MRE for measuring tissue elasticity parameters. This project was crucial in the development of the MRE technique at the host institution and represents a step further towards the acceptance of this new and promising diagnostic technique in clinical practice

MAGNETIC RESONANCE ELASTOGRAPHY FOR APPLICATIONS IN RADIATION THERAPY

Magnetic resonance elastography (MRE) is an imaging technique that combines mechanical waves and magnetic resonance imaging (MRI) to determine the elastic properties of tissue. Because MRE is non-invasive, there is great potential and interest for its use in the detection of cancer. The first part of this thesis concentrates on parameter optimization and imaging quality of an MRE system. To do this, we developed a customized quality assurance phantom, and a series of quality control tests to characterize the MRE system. Our results demonstrated that through optimizing scan parameters, such as frequency and amplitude, MRE could provide a good qualitative elastogram for targets with different elasticity values and dimensions. The second part investigated the feasibility of integrating MRE into radiation therapy (RT) workflow. With the aid of a tissue-equivalent prostate phantom (embedded with three dominant intraprostatic lesions (DILs)), an MRE-integrated RT framework was developed. This framework contains a comprehensive scan protocol including Computed Tomography (CT) scan, combined MRI/MRE scans and a Volumetric Modulated Arc Therapy (VMAT) technique for treatment delivery. The results showed that using the comprehensive information could boost the MRE defined DILs to 84 Gy while keeping the remainder of the prostate to 78 Gy. Using a VMAT based technique allowed us to achieve a highly conformal plan (conformity index for the prostate and combined DILs was 0.98 and 0.91). Based on our feasibility study, we concluded that MRE data can be used for targeted radiation dose escalation. In summary, this thesis demonstrates that MRE is feasible for applications in radiation oncology

Novel applications, model, and methods in magnetic resonance elastography

Magnetic Resonance Elastography (MRE) is a non-invasive imaging technique that maps and quantifies the mechanical properties of soft tissue related to the propagation and attenuation of shear waves. There is considerable interest in whether MRE can bring new insight into pathologies. Brain in particular has been of utmost interest in the recent years. Brain tumors, Alzheimer's disease, and Multiple Sclerosis have all been subjects of MRE studies. This thesis addresses four aspects of MRE, ranging from novel applications in brain MRE, to physiological interpretation of measured mechanical properties, to improvements in MRE technology. First, we present longitudinal measurements of the mechanical properties of glioblastoma tumorigenesis and progression in a mouse model. Second, we present a new finding from our group regarding a localized change in mechanical properties of neural tissue when functionally stimulated. Third, we address contradictory results in the literature regarding the effects of vascular pressure on shear wave speed in soft tissues. To reconcile these observations, a mathematical model based on poro-hyperelasticity is used. Finally, we consider a part of MRE that requires inferring mechanical properties from MR measurements of vibration patterns in tissue. We present improvements to MRE reconstruction methods by developing and using an advanced variational formulation of the forward problem for shear wave propagation

Cerebral magnetic resonance elastography in supranuclear palsy and idiopathic Parkinson's disease

Detection and discrimination of neurodegenerative Parkinson syndromes are challenging clinical tasks and the use of standard T1- and T2-weighted cerebral magnetic resonance (MR) imaging is limited to exclude symptomatic Parkinsonism. We used a quantitative structural MR-based technique, MR-elastography (MRE), to assess viscoelastic properties of the brain, providing insights into altered tissue architecture in neurodegenerative diseases on a macroscopic level. We measured single-slice multifrequency MRE (MMRE) and three-dimensional MRE (3DMRE) in two neurodegenerative disorders with overlapping clinical presentation but different neuropathology — progressive supranuclear palsy (PSP: N = 16) and idiopathic Parkinson's disease (PD: N = 18) as well as in controls (N = 18). In PSP, both MMRE (Δμ = − 28.8%, Δα = − 4.9%) and 3DMRE (Δ|G*|: − 10.6%, Δφ: − 34.6%) were significantly reduced compared to controls, with a pronounced reduction within the lentiform nucleus (Δμ = − 34.6%, Δα = − 8.1%; Δ|G*|: − 7.8%, Δφ: − 44.8%). MRE in PD showed a comparable pattern, but overall reduction in brain elasticity was less severe reaching significance only in the lentiform nucleus (Δμ n.s., Δα = − 7.4%; Δ|G*|: − 6.9%, Δφ: n.s.). Beyond that, patients showed a close negative correlation between MRE constants and clinical severity. Our data indicate that brain viscoelasticity in PSP and PD is differently affected by the underlying neurodegeneration; whereas in PSP all MRE constants are reduced and changes in brain softness (reduced μ and |G*|) predominate those of viscosity (α and φ) in PD

Interventional MR Elastography for MRI-Guided Percutaneous Procedures

International audiencePURPOSE : MRI-guided thermal ablations require reliable monitoring methods to ensure complete destruction of the diseased tissue while avoiding damage to the surrounding healthy tissue. Based on the fact that thermal ablations result in substantial changes in biomechanical properties, interventional MR elastography (MRE) dedicated to the monitoring of MR-guided thermal therapies is proposed here. METHODS : Interventional MRE consists of a needle MRE driver, a fast and interactive gradient echo pulse sequence with motion encoding, and an inverse problem solver in real-time. This complete protocol was tested in vivo on swine and the ability to monitor elasticity changes in real-time was assessed in phantom. RESULTS : Thanks to a short repetition time, a reduction of the number of phase-offsets and the use of a sliding window, one refreshed elastogram was provided every 2.56 s for an excitation frequency of 100 Hz. In vivo elastograms of swine liver were successfully provided in real-time during one breath-hold. Changes of elasticity were successfully monitored in a phantom during its gelation with the same elastogram frame rate. CONCLUSION : This study demonstrates the ability of detecting elasticity changes in real-time and providing elastograms in vivo with interventional MRE that could be used for the monitoring of thermal ablations

Magnetic Resonance Imaging for the Functional Analysis of Tissues and Biomaterials

Articular cartilage provides mechanical load dissipation and lubrication between joints, and additionally provides protects from abrasion. At present, there are no treatments to cure or attenuate the degradation of cartilage. Early detection and the ability to monitor the progression of osteoarthritis is important for developing effective therapies. However, few reliable imaging biomarkers exist to detect cartilage disease before advanced degeneration in the tissue. One specialized MRI technique, termed displacements under applied loading by MRI (dualMRI), was developed to measure displacements and strain in musculoskeletal tissues, hydrogels and engineered constructs. However, deformation information does not directly describe spatial distributions of tissue properties (e.g. stiffness), which is critical to the understanding of disease progression. To achieve the stiffness measurement, we developed and validated an inverse modeling workflow that combined dualMRI, to directly measure intratissue deformation, with topology optimization in the application of heterogeneous (layered) materials representative of the complex gradient architecture of articular cartilage. We successfully reconstructed bi-layer stiffness from ideal displacements calculated from forward simulation as well as from experimental data measured from dualMRI. To monitor the progression of osteoarthritis, we measured and analyzed biomechanical changes of sheep stifle cartilage after meniscectomy. We found that 2nd principal strain and max shear strain in the femur contact region are sensitive to cartilage degeneration at different stages and compared to more conventional methods like quantitative MRI. To investigate the biomechanical changes in articular cartilage with defect and repair, we implanted decellularized cartilage implant into sheep cartilage defect and evaluate the repair results using quantitative MRI and dualMRI. We found that implants placed in joints demonstrated lower strains compared to joints with untreated defects

Finite deformation elastography of articular cartilage and biomaterials based on imaging and topology optimization

Tissues and engineered biomaterials exhibit exquisite local variation in stiffness that defines their function. Conventional elastography quantifies stiffness in soft (e.g. brain, liver) tissue, but robust quantification in stiff (e.g. musculoskeletal) tissues is challenging due to dissipation of high frequency shear waves. We describe new development of finite deformation elastography that utilizes magnetic resonance imaging of low frequency, physiological-level (large magnitude) displacements, coupled to an iterative topology optimization routine to investigate stiffness heterogeneity, including spatial gradients and inclusions. We reconstruct 2D and 3D stiffness distributions in bilayer agarose hydrogels and silicon materials that exhibit heterogeneous displacement/strain responses. We map stiffness in porcine and sheep articular cartilage deep within the bony articular joint space in situ for the first time. Elevated cartilage stiffness localized to the superficial zone is further related to collagen fiber compaction and loss of water content during cyclic loading, as assessed by independent T2 measurements. We additionally describe technical challenges needed to achieve in vivo elastography measurements. Our results introduce new functional imaging biomarkers, which can be assessed nondestructively, with clinical potential to diagnose and track progression of disease in early stages, including osteoarthritis or tissue degeneration. </div