Technological developments allowing for the widespread clinical adoption of proton radiotherapy

External beam radiation therapy using accelerated protons has undergone significant development since the first patients were treated with accelerated protons in 1954. Widespread adoption of proton therapy is now taking place and is fully justified based on early clinical and technical research and development. Two of the main advantages of proton radiotherapy are improved healthy tissue sparing and increased dose conformation. The latter has been improved dramatically through the clinical realization of Pencil Beam Scanning (PBS). Other significant advancements in the past 30 years have also helped to establish proton radiotherapy as a major clinical modality in the cancer-fighting arsenal. Proton radiotherapy technologies are constantly evolving, and several major breakthroughs have been accomplished which could allow for a major revolution in proton therapy if clinically implemented. In this thesis, I will present research and innovative developments that I personally initiated or participated in that brought proton radiotherapy to its current state as well as my ongoing involvement in leading research and technological developments which will aid in the mass adoption of proton radiotherapy. These include beam dosimetry, patient positioning technologies, and creative methods that verify the Monte Carlo dose calculations which are now used in proton treatment planning. I will also discuss major technological advances concerning beam delivery that should be implemented clinically and new paradigms towards patient positioning. Many of these developments and technologies can benefit the cancer patient population worldwide and are now ready for mass clinical implementation. These developments will improve proton radiotherapy efficiencies and further reduce the cost of proton therapy facilities. This thesis therefore reflects my historical and ongoing efforts to meet market costs and time demands so that the clinical benefit of proton radiotherapy can be realized by a more significant fraction of cancer patients worldwide

Intensity modulated radiation therapy and arc therapy: validation and evolution as applied to tumours of the head and neck, abdominal and pelvic regions

Intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (IMRT) laat een betere controle over de dosisdistributie (DD) toe dan meer conventionele bestralingstechnieken. Zo is het met IMRT mogelijk om concave DDs te bereiken en om de risico-organen conformeel uit te sparen. IMRT werd in het UZG klinisch toegepast voor een hele waaier van tumorlocalisaties. De toepassing van IMRT voor de bestraling van hoofd- en halstumoren (HHT) vormt het onderwerp van het eerste deel van deze thesis. De planningsstrategie voor herbestralingen en bestraling van HHT, uitgaande van de keel en de mondholte wordt beschreven, evenals de eerste klinische resultaten hiervan. IMRT voor tumoren van de neus(bij)holten leidt tot minstens even goede lokale controle (LC) en overleving als conventionele bestralingstechnieken, en dit zonder stralingsgeïnduceerde blindheid. IMRT leidt dus tot een gunstiger toxiciteitprofiel maar heeft nog geen bewijs kunnen leveren van een gunstig effect op LC of overleving. De meeste hervallen van HHT worden gezien in het gebied dat tot een hoge dosis bestraald werd, wat erop wijst dat deze “hoge dosis” niet volstaat om alle clonogene tumorcellen uit te schakelen. We startten een studie op, om de mogelijkheid van dosisescalatie op geleide van biologische beeldvorming uit te testen. Naast de toepassing en klinische validatie van IMRT bestond het werk in het kader van deze thesis ook uit de ontwikkeling en het klinisch opstarten van intensiteitgemoduleerde arc therapie (IMAT). IMAT is een rotationele vorm van IMRT (d.w.z. de gantry draait rond tijdens de bestraling), waarbij de modulatie van de intensiteit bereikt wordt door overlappende arcs. IMAT heeft enkele duidelijke voordelen ten opzichte van IMRT in bepaalde situaties. Als het doelvolume concaaf rond een risico-orgaan ligt met een grote diameter, biedt IMAT eigenlijk een oneindig aantal bundelrichtingen aan. Een planningsstrategie voor IMAT werd ontwikkeld, en type-oplossingen voor totaal abdominale bestraling en rectumbestraling werden onderzocht en klinisch toegepast

Applications of Medical Physics

Applications of Medical Physics” is a Special Issue of Applied Sciences that has collected original research manuscripts describing cutting-edge physics developments in medicine and their translational applications. Reviews providing updates on the latest progresses in this field are also included. The collection includes a total of 20 contributions by authors from 9 different countries, which cover several areas of medical physics, spanning from radiation therapy, nuclear medicine, radiology, dosimetry, radiation protection, and radiobiology

Toward adaptive radiotherapy

Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) and proton therapy are the state-of-art external radiotherapy modalities. To make the most of such precise delivery, accurate knowledge of the patient anatomy and biology during treatment is necessary, as unaccounted variations can compromise the outcome of the treatment. Treatment modification to account for deviations from the planning stage is a framework known as adaptive radiotherapy (ART). To fully utilise the information extracted from different modalities and/or at different time-points it is required to accurately align the imaging data. In this work the feasibility of cone-beam computed tomography (CBCT) and deformable image registration (DIR) for ART was evaluated in the context of head and neck (HN) and lung malignancies, and for IMRT and proton therapy applications. This included the geometric validation of deformations for multiple DIR algorithms, estimating the uncertainty in dose recalculation of a CBCT-based deformed CT (dCT), and the uncertainty in dose summation resulting from the properties of the underlying deformations. The dCT method was shown to be a good interim solution to repeat CT and a superior alternative to simpler direct usage of CBCT for dose calculation; proton therapy treatments were more sensitive to registration errors than IMRT. The ability to co-register multimodal and multitemporal data of the HN was also explored; the results found were promising and the limitations of current algorithms and data acquisition protocols were identified. The use of novel artificial cancer masses as a novel platform for the study of imaging during radiotherapy was explored in this study. The artificial cancer mass model was extended to generate magnetic resonance imaging (MRI)-friendly samples. The tumoroids were imageable in standard T1 and T2 MRI acquisitions, and the relaxometric properties were measured. The main limitation of the current tumour model was the poor reproducibility and controllability of the properties of the samples

Doctor of Philosophy

dissertationThe statistical study of anatomy is one of the primary focuses of medical image analysis. It is well-established that the appropriate mathematical settings for such analyses are Riemannian manifolds and Lie group actions. Statistically defined atlases, in which a mean anatomical image is computed from a collection of static three-dimensional (3D) scans, have become commonplace. Within the past few decades, these efforts, which constitute the field of computational anatomy, have seen great success in enabling quantitative analysis. However, most of the analysis within computational anatomy has focused on collections of static images in population studies. The recent emergence of large-scale longitudinal imaging studies and four-dimensional (4D) imaging technology presents new opportunities for studying dynamic anatomical processes such as motion, growth, and degeneration. In order to make use of this new data, it is imperative that computational anatomy be extended with methods for the statistical analysis of longitudinal and dynamic medical imaging. In this dissertation, the deformable template framework is used for the development of 4D statistical shape analysis, with applications in motion analysis for individualized medicine and the study of growth and disease progression. A new method for estimating organ motion directly from raw imaging data is introduced and tested extensively. Polynomial regression, the staple of curve regression in Euclidean spaces, is extended to the setting of Riemannian manifolds. This polynomial regression framework enables rigorous statistical analysis of longitudinal imaging data. Finally, a new diffeomorphic model of irrotational shape change is presented. This new model presents striking practical advantages over standard diffeomorphic methods, while the study of this new space promises to illuminate aspects of the structure of the diffeomorphism group

Clinical Dosimetry in Photon Radiotherapy – a Monte Carlo Based Investigation

Die klinische Dosimetrie ist ein fundamentaler Schritt im Rahmen der Strahlentherapie und zielt auf eine Quantifizierung der absorbierten Energiedosis innerhalb einer Unsicherheit von 1-2%. Um eine entsprechende Genauigkeit zu erreichen, müssen Korrektionen bei Messungen mit luft-gefüllten, kalibrierten Ionisationskammern angewendet werden. Die Anwendung der Korrektionen basiert auf der Hohlraumtheorie nach Spencer-Attix und wird in den jeweiligen, aktuellen Dosimetrieprotokollen definiert. Energieabhängige Korrektionen berücksichtigen die Abweichung von Kalibrierbedingungen und die damit verbundene Änderung des Ansprechvermögens von Ionisationskammern im Therapiestrahl. Die üblicherweise angewendeten Korrektionen basieren auf semi-analytischen Modellen oder auf Vergleichsmessungen und sind auf Grund der Größenordnung von einigen Prozent oder weniger schwierig zu quantifizieren. Weiterhin werden die Korrektionen für feste geometrische Referenzbedingungen definiert, die nicht zwangsläufig mit den Bedingungen in den modernen Strahlentherapie-Anwendungen übereinstimmen. Das stochastische Monte-Carlo Verfahren zur Simulation von Strahlungstransport gewinnt zunehmend Bedeutung in der Medizinischen Physik. Es stellt ein geeignetes Werkzeug zur Berechnung dieser Korrektionen mit einer prinzipiell hohen Genauigkeit dar und erlaubt die Untersuchung von Ionisationskammern unter verschiedensten Bedingungen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die konsistente Untersuchung der gängigen Ionisationskammer-Dosimetrie in der Strahlentherapie mit Photonen unter Anwendung von Monte-Carlo Simulationen. Heutzutage existieren Monte-Carlo Algorithmen, die die präzise Berechnung des Ansprechvermögens von Ionisationskammern prinzipiell erlauben. Dem Ergebnis einer Monte Carlo Simulation haftet allerdings immer eine statistische Unsicherheit an. Untersuchungen dieser Art sind damit durch lange Berechnungszeiten, die für ein signifikantes Ergebnis innerhalb kleiner statistischen Unsicherheiten entstehen, nur begrenzt möglich. Neben der Verwendung großer Rechnerkapazitäten, lassen sich so genannte Varianzreduktions-Verfahren anwenden, die die benötigte Simulationszeit verringern. Entsprechende Methoden zur Steigerung der Recheneffizienz um mehrere Größenordnungen wurden im Rahmen der Arbeit entwickelt und in ein modernes und etabliertes Monte-Carlo Simulationspaket implementiert. Mit Hilfe der entwickelten Methoden wurden Daten aktueller klinischer Dosimetrieprotokolle zur Bestimmung der Wasserenergiedosis unter Referenzbedingungen in Photonenstrahlung untersucht. Korrektionsfaktoren wurden berechnet und mit den existierenden Daten in der Literatur verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass berechnete Daten in guter Übereinstimmung mit aktuellen Messdaten liegen, allerdings teilweise von den in Dosimetrieprotokollen genutzten Daten um _1% abweichen. Ursache hierfür sind z.T. überholte Theorien und jahrzehnte alte Messungen zu einzelnen Störungsfaktoren. Quellen von Unsicherheiten in den durch Monte-Carlo Simulationen berechneten Daten wurden untersucht, auch unter Berücksichtigung von Unsicherheiten in den Wirkungsquerschnitten, die den Simulationen zu Grunde liegen. Im Sinne einer konservativen Abschätzung zeigten sich dabei systematische (Typ B) Unsicherheiten von ~1%. Ionisationskammern unter Nicht-Referenzbedingungen wurden mit Hilfe eines virtuellen Linearbeschleuniger-Modells untersucht. Neben der Entwicklung einer Methodik zur Kommissionierung, d.h. dem Anpassen des Modells an Messungen hinsichtlich der Eigenschaften des primären Elektronenstrahls, war das Ziel dieser Berechnungen eine Untersuchung des Verhaltens von Ionisationskammern unter geometrischen Nicht-Referenzbedingungen. Es konnte gezeigt werden, dass die üblicherweise eingesetzten Ionisationskammertypen nur kleine Abweichungen in ihrem Ansprechvermögen zeigen, solange Sekundärelektronen-Gleichgewicht vorausgesetzt werden kann. Demgegenüber zeigen Detektoren eine starke Änderung ihres Ansprechvermögens in Regionen, in denen kein Sekundärelektronen-Gleichgewicht und damit ein hoher Dosisgradient vorliegt, wie etwa im Feldrand. Die Anwendbarkeit der Spencer-Attix Theorie unter diesen Bedingungen wurde überprüft und es konnte gezeigt werden, dass innerhalb von ~1% die Bestimmung der Wasserenergiedosis mit Hilfe der Korrektionsfaktoren möglich ist. Eine weitere Untersuchung dieser Bedingungen bei der Messung von Profilen wurde genutzt, um einen Detektortyp zu bestimmen, der die geringsten Abweichungen in seinem Ansprechvermögen in Regionen mit Sekundärelektronen-Ungleichgewicht und hohen Dosisgradienten zeigt. Hinsichtlich der Verbreiterung des Feldrands zeigt die Filmdosimetrie die geringsten Abweichungen zu einem idealen Profil. Langfristig werden Monte-Carlo Simulationen die Daten in klinischen Dosimetrieprotokollen ersetzen oder zumindest erweitern, um eine Verringerung der Unsicherheiten bei der Strahlenanwendung am Menschen zu erreichen. Für Korrektionen in Nicht-Referenzbedingungen wie sie in modernen strahlentherapeutischen Anwendungen auftreten, werden Monte-Carlo Simulationen eine entscheidende Rolle spielen. Die in dieser Arbeit entwickelten Methoden stellen dementsprechend einen wichtigen Schritt zur Verringerung der Unsicherheiten in der Strahlentherapie dar

Applications of Monte Carlo Methods in Biology, Medicine and Other Fields of Science

This volume is an eclectic mix of applications of Monte Carlo methods in many fields of research should not be surprising, because of the ubiquitous use of these methods in many fields of human endeavor. In an attempt to focus attention on a manageable set of applications, the main thrust of this book is to emphasize applications of Monte Carlo simulation methods in biology and medicine