Functional Analysis of Heat Shock Protein HSPA4

Die Ziele dieser Arbeit waren, die Gründe für die männliche Infertilität, das verringerte Größenwachstum und die kardiale Hypertrophie, die in Hspa4-/- Mäusen vorliegen, zu untersuchen.Um das spermatogoniale Stadium zu identifizieren, in dem die Spermatogenese in Hspa4-defizienten Mäusen mit C57BL/6J x 129/Sv hybridem genetischem Hintergrund betroffen ist, führten wir histologische und immunologische Analysen durch. Untersuchungen der Keimzellentwicklung in juvenilen Hspa4-/- Mäusen zeigten einen Arrest der ersten Spermatogenesewelle in der späten Prophase I. Auf RNA-Ebene konnte eine deutliche Verminderung der Expression später meiotischer und postmeiotischer Markergene detektiert werden, wohingegen die Expression früher meiotischer Gene in Hspa4-/- Testes nicht verändert war. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass HSPA4 für die Regulierung diverser Chaperon-vermittelter Prozesse und des Zellzyklus während der Keimzellentwicklung benötigt wird.Das zweite Ziel dieser Arbeit war es, den Grund für das verringerte Größenwachstum in Hspa4-defizienten Mäusen im inbred 129/Sv genetischen Hintergrund zu untersuchen. Um herauszufinden, ob das verringerte Größenwachstum an einer Myopathie der Skelettmuskeln liegt, wurden verschiedene histologische Analysen verschiedener Skelettmuskeln durchgeführt. Diese Analysen zeigten, dass die Muskeln Tibialis anterior, Vastus intermedius, Soleus und die paraspinale Muskulatur in adulten Hspa4-/- Mäusen myopathische Veränderungen aufwiesen. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass diese myopathischen Veränderungen bereits im frühen postnatalen Entwicklungsstadium der Hspa4-/- Mäuse vorlagen. Dies ließ vermuten, dass die Myopathie der Skelettmuskeln der Grund für das verringerte Größenwachstum ist. Außerdem lassen diese Ergebnisse vermuten, dass HSPA4 einen Effekt ausübt, der die Skelettmuskulatur vor mechanischem oder metabolischem Stress schützt, der sonst die Degradierung der Skel! ettmuskulatur auslöst.Um herauszufinden, ob diese Myopathie der Skelettmuskulatur auch im Herzen als hypertrophe Kardiomyopathie vorliegt, wurden histologische Analysen und zwei-dimensionale Echokardiogramme durchgeführt. Die histologischen Analysen zeigten die Entwicklung der kardialen Hypertrophie und von Fibrose im Herzen der Hspa4-defizienten Mäuse. Ultrastrukturanalysen zeigten einen Abbau der Myofibrillen in Kardiomyocyten und eine gesteigerte Annsammlung von Collagen (Fibrose) im Herzen der Hspa4-defizienten Mäuse. Echokardiogramme bestätigten die kardiale Hypertrophie bei Hspa4-/- Mäusen. Um herauszufinden, zu welchem Zeitpunkt die Entwicklung der kardialen Hypertrophie und der Fibrose in Hspa4-/- Herzen beginnt, wurde die Expression von Hypertrophie- und Fibrose-Markergenen im Herzen verschiedener postnataler Stadien mittels Northern Blot und RealTime-PCR untersucht. Diese Analysen zeigten, dass die Entwicklung der kardialen Hypertrophie und der Fibrose in Hspa4-/- Mäusen in frühen postnatalen Stadien beginnt. Wir vermuten, dass die frühe postnatale Letalität bei Hspa4-/- Mäusen im inbred 129/SV genetischen Hintergrund durch das Fortschreiten der Myopathie der Skelettmuskulatur und die hypertrophe Kardiomyopathie erklärt werden kann. Im Gegensatz zum Skelettmuskel- und Herzphänotyp bei Hspa4-/- Mäusen mit inbred Hintergrund zeigten histologische Untersuchungen und Expressionsanalysen hypertropher Gene, dass die kardiale Hypertrophie in Hspa4-defizienten Mäusen mit C57BL/6J x 129/Sv hybridem genetischem Hintergrund nicht ausgeprägt ist. Um die Signalwege zu identifizieren, die die kardiale Hypertrophie in Hspa4-/- Mäusen vermitteln, untersuchten wir in Herzen von Wildtyp-Mäusen und von Hspa4-/- Mäusen die Expression einiger Gene und Proteine, die am Gp130/STAT3-, MAPK- und Calcineurin-NFAT-Signalweg beteiligt sind. Diese Analysen ließen vermuten, dass die Stat3- und MAPK-Signalwege nicht für die Entwicklung der kardialen Hypertrophie in Hspa4-/- Mäusen verantwortlich sind. Im Gegensatz dazu scheint eine erhöhte Aktivität des Calcineurin-NFAT-Signalwegs die kardiale Hypertrophie zu modulieren. Microarray-Analysen wurden verwendet, um die Genexpression im Herzen der Hspa4-defizienten Mäuse im Alter von 25 Tagen mit denen von Wildtyp-Mäusen zu vergleichen. 98 Gene wurden identifiziert, die unterschiedlich exprimiert waren. Einige Gene wurden ausgewählt und anhand ihrer Funktion in der Entwicklung der kardialen Hypertrophie klassifiziert. Um die Ergebnisse der Microarray-Analysen zu bestätigen, wurden quantitative RealTime-PCRs durchgeführt. Wir konnten bestätigen, dass Gene, die in der Ionenkanal-vermittelten Signalweiterleitung (Kcne1, Kcnd2, Scn4a, Hcn1 and Irx4), im Schutz der Zellen vor oxidativem Stress (Gnao1, Ptp4a1 and Mme1) oder in der Induktion von oxidativem Stress (Maob) involviert sind, unterschiedlich exprimiert werden. Diese veränderte Expression kann an der Entwicklung der kardialen Hypertrophie in Hspa4-/- Mäusen beteiligt sein

Attenuation of hypertrophy in chondrogenically differentiating human mesenchymal stem cells via treatment with a retinoic acid receptor inverse agonist

Die körpereigene Fähigkeit zur Regeneration von elenkknorpel nach traumatischer oder degenerativer Schädigung ist stark eingeschränkt. Mesenchymale Stammzellen (MSCs) sind eine vielversprechende Quelle zur Regeneration von esenchymalem Gewebe wie etwa hyalinem Knorpel. MSCs haben das Potential zukünftig autologe Chondrozyten in der Therapie von Knorpeldefekten zu ersetzen. Es besteht die Chance, dass die pluripotenten Zellen die embryonale Entwicklung von Gelenkknorpelzellen während der Skelettformation nachvollziehen können. Jedoch exprimieren in vitro chondrogen differenzierten MSCs hypertrophe Marker wie Kollagen X und atrixmetalloproteinase 13 (MMP13). Dies zeigt, dass die Chondrogenese der MSCs nicht auf einer für Gelenkknorpelzellen üblichen Entwicklungsstufe endet, sondern spontan weiterläuft hin zu einem hypertrophen Stadium, wie es für die Chondrozyten der Wachstumsfuge während der enchondralen Ossifikation typisch ist. Da Hypertrophie jedoch langfristig in Apoptose und Ossifikation mündet, schränkt dieser Umstand den Einsatz von MSCs in tissue engineering von Gelenkknorpel maßgeblich ein. In der Skelettentwicklung übt der Retinsäure - Rezeptor (RAR) – Signalweg einen wichtigen Einfluss auf die Entwicklung von mesenchymalen Vorläuferzellen aus. Während Retinoide die Chondrogenese hemmen und die Hypertrophie in der Wachstumsfuge fördern, scheint die Unterdrückung der RAR-Wirkung für frühe chondrogene Differenzierungsstufen notwendig zu sein. Daher haben wir die Hypothese aufgestellt, dass die Behandlung von chondrogen differenzierenden Chondrozyten mit dem inversen RAR-Agonisten BMS 204,493 die Hypertrophie hemmen kann. Um diese Hypothese zu überprüfen haben wir die Wirkung von BMS auf humane MSCs auf histologischer, genetischer sowie Protein-Ebene untersucht. Hypertrophie wurde in chondrogen vordifferenzierten MSCs durch den Entzug von transforming growth factor β (TGFβ) und Dexamethason sowie durch den Einfluss von bone morphogenic protein 4 (BMP4) induziert. Die Behandlung mit BMS bewirkte nach Einleitung der Hypertrophie eine Hemmung der hypertrophen Differenzierung der hMSCs, deutlich zu erkennen an der geringeren Zellgröße, ALP-Aktivität und Kollagen X - Genexpression sowie - Produktion. Die Wirkung von BMS war abhängig vom Zeitpunkt der Applikation und am stärksten ausgeprägt bei Anwendung in der frühen Phase der Differenzierung. Die Möglichkeit die Entwicklung von MSCs durch die II Hemmung des RAR-Signalwegs durch BMS zu modifizieren dürfte für die Produktion von stabilem Gewebe zur Regeneration von Gelenkknorpel hilfreich sein

A clinical study of congenital hypertrophic pyloric stenosis: with investigation of 128 cases

In the eumydrin series, abnormalities were found in only 4 cases in these investigations. In only one of these cases was delay in gastric emptying still present. This child was 1 year and 7 months, which shows that the pyloric canal may take a long time to return to normal.Finally these radiological investigations confirm the conclusions arrived at by the clinical investigations, that after successful treatment of a case of congenital hypertrophic pyloric stenosis, the outlook is as good as that of a healthy infant.ADVANTAGES AND DISADVANTAGES OF SURGICAL AND MEDICAL TREATMENT: Certain factors, which will now be discussed, must influence one in deciding upon the method of treatment to be employed.LENGTH OF TIME IN HOSPITAL: The comparatively long period of hospitalisation found necessary in the treatment by eumydrin therapy, has been considered to be the chief disadvantage of this method. Swensgaard's cases had an average period of 77 days, while in my series, although it had been reduced to 41 days, this was 13 days longer than that of the surgical cases.The considerable difference in the period of hospitalisation has led to an increase in the liability to intercurrent infection in the medical series, especially acute gastro-enteritis.EXPENSE OF TREATMENT: The long period of hospitalisation of those treated by eumydrin increases the expense of treatment of each patient. Also the necessity for isolation of these cases in cubicles, raises the cost considerably.FEEDING DIFFICULTIES: I have attempted to show previously, that breast feeding plays an important part in reducing the mortality of these cases. If the baby is left in hospital for only a few days, the risk of causing cessation of breast feeding is small. It is very difficult indeed, however, to retain the supply of breast milk over several weeks, if most of the milk has to be drawn off by a breast pump.SURGICAL SKILL REQUIRED: The one formidable disadvantage of surgical treatment is the high degree of technical skill required to perform the Fredet-Rammstedt operation. This is easily obtained in the large cities where surgeons specialise in child surgery, but in the smaller provincial towns the expert skill is often lacking. Thus the geographical situation of a practise is apt to play a part in influencing a physician as to the method of treatment to be employed. However the greater nursing skill required in eumydrin therapy must be kept in mind when considering the type of hospital available.EUMYDRIN FAILURES: Surgery to-day offers a fairly low mortality rate. Parsons considers that the mortality rate, with good post operative treatment, should not exceed 5. Eumydrin, although in some cases produces an equally low mortality rate, does fail completely to effect a cure in a number of cases, 12% in the series investigated by me. The possibility of this failure of eumydrin therapy, must be always kept in mind by its adherants.CONCLUSIONS AS TO THE IDEAL FORM OF TREATMENT: The chief disadvantage of eumydrin therapy has been the prolonged stay in hospital. Dobbs and Vertue have treated cases as out-patients with considerable success. If this continues to be found satisfactory, the chief disadvantage of eumydrin therapy will be removed.In my opinion, eumydrin therapy should be tried in all cases for from one week to ten days, according to the degree of dehydration on admission. If improvement is not obtained by that time, a Fredet- Rammstedt operation should be performed v :ithout delay. The decision of changing the treatment should be based on three factors: - 1. The extent of the vomiting and constipation. 2. The extent of the gastric residue. 3. Whether the patient has gained weight or not.The most difficult decision to make is exactly how long to continue the eumydrin therapy, only a slight guide has been offered, as each case must be gauged separately on the physician's judgement. However, if surgery is employed, the post operative treatment of the patient should be carried out under the physician primarily, although of course, full co- :operation with the surgeon is essential for success

Hypertrophie bilatérale du canal du Wharton révélatrice d’un Syndrome de Gougerot Sjögren

Le canal de Wharton draine les secrétions de la glande sousmaxillaire. Les étiologies de la dilatation de ce canal sont nombreuses: mégacanaux salivaires idiopathiques, lithiase salivaire, dilatation canalaire résultant d'une sténose tumorale ou traumatique et calcinose salivaire. Cette dernière est due à la présence de multiples concrétions parenchymateuses bilatérales dans un groupe de glandes. Il existerait une relation entre calcinose et Syndrome de Gougerot Sjögren (SGS). Patiente de 55 ans sans antécédents pathologiques notables était hospitalisée pour exploration d'une hypertrophie du canal de Wharton et une sécheresse buccale et oculaire évoluant depuis un an. L'examen somatique notait une hypertrophie des glandes sous maxillaires, une hypertrophie des canaux de Wharton surtout à droite sans calcul palpable sur leur trajet et l'orifice de Wharton était libre. Le reste de l'examen était sans particularités. La scintigraphie salivaire montrait une perfusion et une captation faible des glandes parotides et sous maxillaires, cet aspect est en faveur d'un syndrome sec. L'échographie cervicale était sans anomalies. Le bilan immunologique (anticorps antinucléaires, anti SSA, anti SSB, facteur rhumatoïde) était positif. Le «Break up time» (BUT) était altéré à 3'' en faveur d'une xérophtalmie. La biopsie des glandes salivaires accessoires objectivait une sialadénite stade III de Chisholm confirmant le diagnostic du SGS et la patiente a été mise sous traitement symptomatique.Pan African Medical Journal 2015; 2

Aspects Cliniques et Audiométriques des Nuisances Sonores dans les Centrales Electriques de la Ville de Ouagadougou

Introduction: Les nuisances sonores sont néfastes à la santé. Les surdités constituent une pathologie grandissante avec l’urbanisation, l’industrialisation du fait des nuisances sonores secondaires. Des mesures de protections doivent être mises en oeuvre pour la sécurité des travailleurs et doivent être basées sur les risques potentiels. L’objectif de cette étude était d’évaluer la nuisance sonore et son impact sur la santé des travailleurs. Méthodes : Il s’est agi d’une étude prospective par enquête des travailleurs avec évaluation audiométrique menée dans les quatre centrales éléctriques de la Société Nationale d’Electricité du Burkina (SONABEL). L’étude a été menée du 19 juillet 2016 au 03 aout 2016. Ont été inclus les travailleurs desdites centrales en activité pendant la période d’étude. Une audiométrie tonale linéaire (ATL) a été réalisée après une analyse des caractéristiques sociodémographiques et professionnelles. L’analyse des données a été faite avec EPI info 3.5.1. Résultats: Nous avons noté 103 (94,5%) hommes contre 6 femmes. L’âge médian était de 38 ans et 27,5% occupait le poste d’agent de conduite. Des antécédents d’otites étaient observés dans 30,3%. La sonométrie a noté une moyenne de 105,05 décibels (db) dans les salles de production et 74,1db dans les salles de commandes. Une surdité était observée dans 16,5%. Douze (40%) des 30 agents de conduite avaient une anomalie d’audition. La durée moyenne d’exposition au bruit était de 11,24 ans. L’exposition était intermittente dans 80,7% et continue dans 19,27%. Conclusion : Le niveau et la durée d’exposition sonore est élevé dans les centrales industrielles de la SONABEL dans la ville de Ouagadougou. Des mesures de protection doivent être promues pour une sécurité au travail. Introduction: Noise pollution is harmful to health. Deafness is a growing pathology with urbanization and industrialization due to secondary noise pollution. Protective measures must be implemented for the safety of workers and must be based on potential risks. The objective of this study is to evaluate the level of noise pollution and its impact on workers' health. Methods: This was a prospective survey study of workers with audiometric evaluation conducted in the four power stations of the National Society of Power of Burkina. The study was conducted from July 19, 2016 to August 3, 2016. It included the workers of the said power stations in operation during the study period. A linear tonal audiometry (LTA) was conducted after an analysis of socio-demographic and occupational characteristics. Data analysis was carried out with EPI info 3.5.1. Results: We noted 103 (94.5%) males versus 6 females. The median age was 38 years and 27.5% held the position of driving officer. A history of ear infections was observed in 30.3%. Sound level measurements averaged 105.05 decibels (db) in the production rooms and 74.1db in the control rooms. Deafness was observed in 16.5%. Twelve (40%) of the 30 driving agents had a hearing abnormality. The average duration of exposure to noise was 11.24 years. Exposure was intermittent in 80.7% and continuous in 19.27%. Conclusion:The level and duration of sound exposure is high in SONABEL's industrial plants in the city of Ouagadougou. Protective measures must be promoted for safety at work. &nbsp

Profil Epidémio-Clinique Et Paraclinique Des Atteintes Cardiaques De L’Hypertension Artérielle Vu En Hospitalisation Au Service Cardiologie Befelatanana

Introduction : L'hypertension artérielle est un problème majeur de santé publique mondiale, cette étude visait à déterminer l'aspect épidémiologique-clinique et paraclinique des atteintes cardiaques chez les patients hypertendus hospitalisés dans le service de cardiologie du CHU Joseph Raseta Befelatanana. Méthodes : Nous avons mené une étude transversale descriptive auprès de patients adultes hypertendus avec organe cible hospitalisés de début juin 2019 à fin septembre 2019, soit 4 mois dans le service de cardiologie du CHU Joseph Raseta Befelatanana.Résultats : Parmi les 58 patients sélectionnés, l'âge moyen était de 61,5 +/- 11,79 ans avec une prédominance féminine. L'hérédité cardiovasculaire (82,75 %) ainsi que la sédentarité (75,86 %) étaient les principaux facteurs de risque cardiovasculaire les plus fréquemment retrouvés. Une atteinte cardiaque a été retrouvée chez la grande majorité de nos patients (91,38 %). Une association statistiquement significative a été trouvée entre le diabète, la sédentarité et l'existence d'une hypertrophie ventriculaire gauche (p= 0,019 ; p= 0,004). Il en est de même entre la survenue d'insuffisance cardiaque et d'hypertrophie ventriculaire gauche (p = 0,007), de diabète (p = 0,0001).Conclusion : Les atteintes cardiaques sont très fréquentes chez les patients hypertendus ; c'est encore plus fréquent si les patients présentent d'autres facteurs de risque cardiovasculaire tels que le diabète et un mode de vie sédentaire. Pour Madagascar, une analyse multicentrique serait souhaitable pour mettre clairement en évidence ces attaques