Ligand-based virtual screening using binary kernel discrimination

This paper discusses the use of a machine-learning technique called binary kernel discrimination (BKD) for virtual screening in drug- and pesticide-discovery programmes. BKD is compared with several other ligand-based tools for virtual screening in databases of 2D structures represented by fragment bit-strings, and is shown to provide an effective, and reasonably efficient, way of prioritising compounds for biological screening

An activity prediction model using shape-based descriptor method

Similarity searching, the activity of an unknown compound (target) is predicted through the comparison of an unknown compound with a set of known activities of compounds. The known activities of the most similar compounds are assigned to the unknown compound. Different machine learning methods and Multilevel Neighborhoods of Atoms (MNA) structure descriptors have been applied for the activities prediction. In this paper, we introduced a new activity prediction model with Shape-Based Descriptor Method (SBDM). Experimental results show that SBDM-MNA provides a useful method of using the prior knowledge of target class information (active and inactive compounds) of predicting the activity of orphan compounds. To validate our method, we have applied the SBDM-MNA to different established data sets from literature and compare its performance with the classical MNA descriptor for activity prediction

Evolutionary Computation and QSAR Research

[Abstract] The successful high throughput screening of molecule libraries for a specific biological property is one of the main improvements in drug discovery. The virtual molecular filtering and screening relies greatly on quantitative structure-activity relationship (QSAR) analysis, a mathematical model that correlates the activity of a molecule with molecular descriptors. QSAR models have the potential to reduce the costly failure of drug candidates in advanced (clinical) stages by filtering combinatorial libraries, eliminating candidates with a predicted toxic effect and poor pharmacokinetic profiles, and reducing the number of experiments. To obtain a predictive and reliable QSAR model, scientists use methods from various fields such as molecular modeling, pattern recognition, machine learning or artificial intelligence. QSAR modeling relies on three main steps: molecular structure codification into molecular descriptors, selection of relevant variables in the context of the analyzed activity, and search of the optimal mathematical model that correlates the molecular descriptors with a specific activity. Since a variety of techniques from statistics and artificial intelligence can aid variable selection and model building steps, this review focuses on the evolutionary computation methods supporting these tasks. Thus, this review explains the basic of the genetic algorithms and genetic programming as evolutionary computation approaches, the selection methods for high-dimensional data in QSAR, the methods to build QSAR models, the current evolutionary feature selection methods and applications in QSAR and the future trend on the joint or multi-task feature selection methods.Instituto de Salud Carlos III, PIO52048Instituto de Salud Carlos III, RD07/0067/0005Ministerio de Industria, Comercio y Turismo; TSI-020110-2009-53)Galicia. Consellería de Economía e Industria; 10SIN105004P

Virtual screening of potential bioactive substances using the support vector machine approach

Die vorliegende Dissertation stellt eine kumulative Arbeit dar, die in insgesamt acht wissenschaftlichen Publikationen (fünf publiziert, zwei eingerichtet und eine in Vorbereitung) dargelegt ist. In diesem Forschungsprojekt wurden Anwendungen von maschinellem Lernen für das virtuelle Screening von Moleküldatenbanken durchgeführt. Das Ziel war primär die Einführung und Überprüfung des Support-Vector-Machine (SVM) Ansatzes für das virtuelle Screening nach potentiellen Wirkstoffkandidaten. In der Einleitung der Arbeit ist die Rolle des virtuellen Screenings im Wirkstoffdesign beschrieben. Methoden des virtuellen Screenings können fast in jedem Bereich der gesamten pharmazeutischen Forschung angewendet werden. Maschinelles Lernen kann einen Einsatz finden von der Auswahl der ersten Moleküle, der Optimierung der Leitstrukturen bis hin zur Vorhersage von ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Toxicity) Eigenschaften. In Abschnitt 4.2 werden möglichen Verfahren dargestellt, die zur Beschreibung von chemischen Strukturen eingesetzt werden können, um diese Strukturen in ein Format zu bringen (Deskriptoren), das man als Eingabe für maschinelle Lernverfahren wie Neuronale Netze oder SVM nutzen kann. Der Fokus ist dabei auf diejenigen Verfahren gerichtet, die in der vorliegenden Arbeit verwendet wurden. Die meisten Methoden berechnen Deskriptoren, die nur auf der zweidimensionalen (2D) Struktur basieren. Standard-Beispiele hierfür sind physikochemische Eigenschaften, Atom- und Bindungsanzahl etc. (Abschnitt 4.2.1). CATS Deskriptoren, ein topologisches Pharmakophorkonzept, sind ebenfalls 2D-basiert (Abschnitt 4.2.2). Ein anderer Typ von Deskriptoren beschreibt Eigenschaften, die aus einem dreidimensionalen (3D) Molekülmodell abgeleitet werden. Der Erfolg dieser Beschreibung hangt sehr stark davon ab, wie repräsentativ die 3D-Konformation ist, die für die Berechnung des Deskriptors angewendet wurde. Eine weitere Beschreibung, die wir in unserer Arbeit eingesetzt haben, waren Fingerprints. In unserem Fall waren die verwendeten Fingerprints ungeeignet zum Trainieren von Neuronale Netzen, da der Fingerprintvektor zu viele Dimensionen (~ 10 hoch 5) hatte. Im Gegensatz dazu hat das Training von SVM mit Fingerprints funktioniert. SVM hat den Vorteil im Vergleich zu anderen Methoden, dass sie in sehr hochdimensionalen Räumen gut klassifizieren kann. Dieser Zusammenhang zwischen SVM und Fingerprints war eine Neuheit, und wurde von uns erstmalig in die Chemieinformatik eingeführt. In Abschnitt 4.3 fokussiere ich mich auf die SVM-Methode. Für fast alle Klassifikationsaufgaben in dieser Arbeit wurde der SVM-Ansatz verwendet. Ein Schwerpunkt der Dissertation lag auf der SVM-Methode. Wegen Platzbeschränkungen wurde in den beigefügten Veröffentlichungen auf eine detaillierte Beschreibung der SVM verzichtet. Aus diesem Grund wird in Abschnitt 4.3 eine vollständige Einführung in SVM gegeben. Darin enthalten ist eine vollständige Diskussion der SVM Theorie: optimale Hyperfläche, Soft-Margin-Hyperfläche, quadratische Programmierung als Technik, um diese optimale Hyperfläche zu finden. Abschnitt 4.3 enthält auch eine Diskussion von Kernel-Funktionen, welche die genaue Form der optimalen Hyperfläche bestimmen. In Abschnitt 4.4 ist eine Einleitung in verschiede Methoden gegeben, die wir für die Auswahl von Deskriptoren genutzt haben. In diesem Abschnitt wird der Unterschied zwischen einer „Filter“- und der „Wrapper“-basierten Auswahl von Deskriptoren herausgearbeitet. In Veröffentlichung 3 (Abschnitt 7.3) haben wir die Vorteile und Nachteile von Filter- und Wrapper-basierten Methoden im virtuellen Screening vergleichend dargestellt. Abschnitt 7 besteht aus den Publikationen, die unsere Forschungsergebnisse enthalten. Unsere erste Publikation (Veröffentlichung 1) war ein Übersichtsartikel (Abschnitt 7.1). In diesem Artikel haben wir einen Gesamtüberblick der Anwendungen von SVM in der Bio- und Chemieinformatik gegeben. Wir diskutieren Anwendungen von SVM für die Gen-Chip-Analyse, die DNASequenzanalyse und die Vorhersage von Proteinstrukturen und Proteininteraktionen. Wir haben auch Beispiele beschrieben, wo SVM für die Vorhersage der Lokalisation von Proteinen in der Zelle genutzt wurden. Es wird dabei deutlich, dass SVM im Bereich des virtuellen Screenings noch nicht verbreitet war. Um den Einsatz von SVM als Hauptmethode unserer Forschung zu begründen, haben wir in unserer nächsten Publikation (Veröffentlichung 2) (Abschnitt 7.2) einen detaillierten Vergleich zwischen SVM und verschiedenen neuronalen Netzen, die sich als eine Standardmethode im virtuellen Screening etabliert haben, durchgeführt. Verglichen wurde die Trennung von wirstoffartigen und nicht-wirkstoffartigen Molekülen („Druglikeness“-Vorhersage). Die SVM konnte 82% aller Moleküle richtig klassifizieren. Die Klassifizierung war zudem robuster als mit dreilagigen feedforward-ANN bei der Verwendung verschiedener Anzahlen an Hidden-Neuronen. In diesem Projekt haben wir verschiedene Deskriptoren zur Beschreibung der Moleküle berechnet: Ghose-Crippen Fragmentdeskriptoren [86], physikochemische Eigenschaften [9] und topologische Pharmacophore (CATS) [10]. Die Entwicklung von weiteren Verfahren, die auf dem SVM-Konzept aufbauen, haben wir in den Publikationen in den Abschnitten 7.3 und 7.8 beschrieben. Veröffentlichung 3 stellt die Entwicklung einer neuen SVM-basierten Methode zur Auswahl von relevanten Deskriptoren für eine bestimmte Aktivität dar. Eingesetzt wurden die gleichen Deskriptoren wie in dem oben beschriebenen Projekt. Als charakteristische Molekülgruppen haben wir verschiedene Untermengen der COBRA Datenbank ausgewählt: 195 Thrombin Inhibitoren, 226 Kinase Inhibitoren und 227 Faktor Xa Inhibitoren. Es ist uns gelungen, die Anzahl der Deskriptoren von ursprünglich 407 auf ungefähr 50 zu verringern ohne signifikant an Klassifizierungsgenauigkeit zu verlieren. Unsere Methode haben wir mit einer Standardmethode für diese Anwendung verglichen, der Kolmogorov-Smirnov Statistik. Die SVM-basierte Methode erwies sich hierbei in jedem betrachteten Fall als besser als die Vergleichsmethoden hinsichtlich der Vorhersagegenauigkeit bei der gleichen Anzahl an Deskriptoren. Eine ausführliche Beschreibung ist in Abschnitt 4.4 gegeben. Dort sind auch verschiedene „Wrapper“ für die Deskriptoren-Auswahl beschrieben. Veröffentlichung 8 beschreibt die Anwendung von aktivem Lernen mit SVM. Die Idee des aktiven Lernens liegt in der Auswahl von Molekülen für das Lernverfahren aus dem Bereich an der Grenze der verschiedenen zu unterscheidenden Molekülklassen. Auf diese Weise kann die lokale Klassifikation verbessert werden. Die folgenden Gruppen von Moleküle wurden genutzt: ACE (Angiotensin converting enzyme), COX2 (Cyclooxygenase 2), CRF (Corticotropin releasing factor) Antagonisten, DPP (Dipeptidylpeptidase) IV, HIV (Human immunodeficiency virus) protease, Nuclear Receptors, NK (Neurokinin receptors), PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor), Thrombin, GPCR und Matrix Metalloproteinasen. Aktives Lernen konnte die Leistungsfähigkeit des virtuellen Screenings verbessern, wie sich in dieser retrospektiven Studie zeigte. Es bleibt abzuwarten, ob sich das Verfahren durchsetzen wird, denn trotzt des Gewinns an Vorhersagegenauigkeit ist es aufgrund des mehrfachen SVMTrainings aufwändig. Die Publikationen aus den Abschnitten 7.5, 7.6 und 7.7 (Veröffentlichungen 5-7) zeigen praktische Anwendungen unserer SVM-Methoden im Wirkstoffdesign in Kombination mit anderen Verfahren, wie der Ähnlichkeitssuche und neuronalen Netzen zur Eigenschaftsvorhersage. In zwei Fällen haben wir mit dem Verfahren neuartige Liganden für COX-2 (cyclooxygenase 2) und dopamine D3/D2 Rezeptoren gefunden. Wir konnten somit klar zeigen, dass SVM-Methoden für das virtuelle Screening von Substanzdatensammlungen sinnvoll eingesetzt werden können. Es wurde im Rahmen der Arbeit auch ein schnelles Verfahren zur Erzeugung großer kombinatorischer Molekülbibliotheken entwickelt, welches auf der SMILES Notation aufbaut. Im frühen Stadium des Wirstoffdesigns ist es wichtig, eine möglichst „diverse“ Gruppe von Molekülen zu testen. Es gibt verschiedene etablierte Methoden, die eine solche Untermenge auswählen können. Wir haben eine neue Methode entwickelt, die genauer als die bekannte MaxMin-Methode sein sollte. Als erster Schritt wurde die „Probability Density Estimation“ (PDE) für die verfügbaren Moleküle berechnet. [78] Dafür haben wir jedes Molekül mit Deskriptoren beschrieben und die PDE im N-dimensionalen Deskriptorraum berechnet. Die Moleküle wurde mit dem Metropolis Algorithmus ausgewählt. [87] Die Idee liegt darin, wenige Moleküle aus den Bereichen mit hoher Dichte auszuwählen und mehr Moleküle aus den Bereichen mit niedriger Dichte. Die erhaltenen Ergebnisse wiesen jedoch auf zwei Nachteile hin. Erstens wurden Moleküle mit unrealistischen Deskriptorwerten ausgewählt und zweitens war unser Algorithmus zu langsam. Dieser Aspekt der Arbeit wurde daher nicht weiter verfolgt. In Veröffentlichung 6 (Abschnitt 7.6) haben wir in Zusammenarbeit mit der Molecular-Modeling Gruppe von Aventis-Pharma Deutschland (Frankfurt) einen SVM-basierten ADME Filter zur Früherkennung von CYP 2C9 Liganden entwickelt. Dieser nichtlineare SVM-Filter erreichte eine signifikant höhere Vorhersagegenauigkeit (q2 = 0.48) als ein auf den gleichen Daten entwickelten PLS-Modell (q2 = 0.34). Es wurden hierbei Dreipunkt-Pharmakophordeskriptoren eingesetzt, die auf einem dreidimensionalen Molekülmodell aufbauen. Eines der wichtigen Probleme im computerbasierten Wirkstoffdesign ist die Auswahl einer geeigneten Konformation für ein Molekül. Wir haben versucht, SVM auf dieses Problem anzuwenden. Der Trainingdatensatz wurde dazu mit jeweils mehreren Konformationen pro Molekül angereichert und ein SVM Modell gerechnet. Es wurden anschließend die Konformationen mit den am schlechtesten vorhergesagten IC50 Wert aussortiert. Die verbliebenen gemäß dem SVM-Modell bevorzugten Konformationen waren jedoch unrealistisch. Dieses Ergebnis zeigt Grenzen des SVM-Ansatzes auf. Wir glauben jedoch, dass weitere Forschung auf diesem Gebiet zu besseren Ergebnissen führen kann

Classifying and scoring of molecules with the NGN: new datasets, significance tests, and generalization

<p>Abstract</p> <p/> <p>This paper demonstrates how a Neural Grammar Network learns to classify and score molecules for a variety of tasks in chemistry and toxicology. In addition to a more detailed analysis on datasets previously studied, we introduce three new datasets (BBB, FXa, and toxicology) to show the generality of the approach. A new experimental methodology is developed and applied to both the new datasets as well as previously studied datasets. This methodology is rigorous and statistically grounded, and ultimately culminates in a Wilcoxon significance test that proves the effectiveness of the system. We further include a complete generalization of the specific technique to arbitrary grammars and datasets using a mathematical abstraction that allows researchers in different domains to apply the method to their own work.</p> <p>Background</p> <p>Our work can be viewed as an alternative to existing methods to solve the quantitative structure-activity relationship (QSAR) problem. To this end, we review a number approaches both from a methodological and also a performance perspective. In addition to these approaches, we also examined a number of chemical properties that can be used by generic classifier systems, such as feed-forward artificial neural networks. In studying these approaches, we identified a set of interesting benchmark problem sets to which many of the above approaches had been applied. These included: ACE, AChE, AR, BBB, BZR, Cox2, DHFR, ER, FXa, GPB, Therm, and Thr. Finally, we developed our own benchmark set by collecting data on toxicology.</p> <p>Results</p> <p>Our results show that our system performs better than, or comparatively to, the existing methods over a broad range of problem types. Our method does not require the expert knowledge that is necessary to apply the other methods to novel problems.</p> <p>Conclusions</p> <p>We conclude that our success is due to the ability of our system to: 1) encode molecules losslessly before presentation to the learning system, and 2) leverage the design of molecular description languages to facilitate the identification of relevant structural attributes of the molecules over different problem domains.</p

Application of Support Vector Machines in Virtual Screening

Traditionally drug discovery has been a labor intensive effort, since it is difficult to identify a possible drug candidate from an extremely large small molecule library for any given target. Most of the small molecules fail to show any activity against the target because of electrochemical, structural and other incompatibilities. Virtual screening is an in-silico approach to identify drug candidates which are unlikely to show any activity against a given target, thus reducing an enormous amount of experimentation which is most likely to end up as failures. Important approaches in virtual screening have been through docking studies and using classification techniques. Support vector machines based classifiers, based on the principles of statistical learning theory have found several applications in virtual screening. In this paper, first the theory and main principles of SVM are briefly outlined. Thereafter a few successful applications of SVM in virtual screening have been discussed. It further underlines the pitfalls of the existing approaches and highlights the area which needs further contribution to improve the state of the art for application of SVM in virtual screening

COMPUTATIONAL DESIGN OF 3-PHOSPHOINOSITIDE DEPENDENT KINASE-1 INHIBITORS AS POTENTIAL ANTI-CANCER AGENTS

Computational drug design methods have great potential in drug discovery particularly in lead identification and lead optimization. 3-Phosphoinositide dependent kinase-1 (PDK1) is a protein kinase and a well validated anti-cancer target. Inhibitors of PDK1 have the potential to be developed as anti-cancer drugs. In this work, we have applied various novel computational drug design strategies to design and identify new PDK1 inhibitors with potential anti-cancer activity. We have pursued novel structure-based drug design strategies and identified a new binding mode for celecoxib and its derivatives binding with PDK1. This new binding mode provides a valuable basis for rational design of potent PDK1 inhibitors. In order to understand the structure-activity relationship of indolinone-based PDK1 inhibitors, we have carried out a combined molecular docking and three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) modeling study. The predictive ability of the developed 3D-QSAR models were validated using an external test set of compounds. An efficient strategy of the hierarchical virtual screening with increasing complexity was pursued to identify new hits against PDK1. Our approach uses a combination of ligand-based and structure-based virtual screening including shape-based filtering, rigid docking, and flexible docking. In addition, a more sophisticated molecular dynamics/molecular mechanics- Poisson-Boltzmann surface area (MD/MM-PBSA) analysis was used as the final filter in the virtual screening. Our screening strategy has led to the identification of a new PDK1 inhibitor. The anticancer activities of this compound have been confirmed by the anticancer activity assays of national cancer institute-developmental therapeutics program (NCI-DTP) using 60 cancer cell lines. The PDK1-inhibitor binding mode determined in this study may be valuable in future de novo drug design. The virtual screening approach tested and used in this study could also be applied to lead identification in other drug discovery efforts