Active transitivity clustering of large-scale biomedical datasets

Clustering is a popular computational approach for partitioning data sets into groups of objects that share common traits. Due to recent advances in wet-lab technology, the amount of available biological data grows exponentially and increasingly poses problems in terms of computational complexity for current clustering approaches. In this thesis, we introduce two novel approaches, TransClustMV and ActiveTransClust, that enable the handling of large scale datasets by reducing the amount of required information drastically by means of exploiting missing values. Furthermore, there exists a plethora of different clustering tools and standards making it very difficult for researchers to choose the correct methods for a given problem. In order to clarify this multifarious field, we developed ClustEval which streamlines the clustering process and enables practitioners conducting large-scale cluster analyses in a standardized and bias-free manner. We conclude the thesis by demonstrating the power of clustering tools and the need for the previously developed methods by conducting real-world analyses. We transferred the regulatory network of E. coli K-12 to pathogenic EHEC organisms based on evolutionary conservation therefore avoiding tedious and potentially dangerous wet-lab experiments. In another example, we identify pathogenicity specific core genomes of actinobacteria in order to identify potential drug targets.Clustering ist ein populärer Ansatz um Datensätze in Gruppen ähnlicher Objekte zu partitionieren. Nicht zuletzt aufgrund der jüngsten Fortschritte in der Labortechnik wächst die Menge der biologischen Daten exponentiell und stellt zunehmend ein Problem für heutige Clusteralgorithmen dar. Im Rahmen dieser Arbeit stellen wir zwei neue Ansätze, TransClustMV und ActiveTransClust, vor die auch das Bearbeiten sehr großer Datensätze ermöglichen, indem sie den Umfang der benötigten Informationen drastisch reduzieren da fehlende Werte kompensiert werden können. Allein die schiere Vielfalt der vorhanden Cluster-Methoden und Standards stellt den Anwender darüber hinaus vor das Problem, den am besten geeigneten Algorithmus für das vorliegende Problem zu wählen. ClustEval wurde mit dem Ziel entwickelt, diese Unübersichtlichkeit zu beseitigen und gleichzeitig die Clusteranalyse zu vereinheitlichen und zu automatisieren um auch aufwendige Clusteranalysen zu realisieren. Abschließend demonstrieren wir die Nützlichkeit von Clustering anhand von realen Anwendungsfällen die darüber hinaus auch den Bedarf der zuvor entwickelten Methoden aufzeigen. Wir haben das genregulatorische Netzwerk von E. coli K-12 ohne langwierige und potentiell gefährliche Laborarbeit auf pathogene EHEC Stämme übertragen. In einem weiteren Beispiel bestimmen wir das pathogenitätsspeziefische „Kerngenom“ von Actinobakterien um potenzielle Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren

Deduktiv unterstützte Rekonstruktion biologischer Netzwerke aus flexibel analysierten Textdaten

Wallmeyer T. Deduktiv unterstützte Rekonstruktion biologischer Netzwerke aus flexibel analysierten Textdaten. Bielefeld: Universität Bielefeld; 2016

Bi-(N-) cluster editing and its biomedical applications

The extremely fast advances in wet-lab techniques lead to an exponential growth of heterogeneous and unstructured biological data, posing a great challenge to data integration in nowadays system biology. The traditional clustering approach, although widely used to divide the data into groups sharing common features, is less powerful in the analysis of heterogeneous data from n different sources (n _ 2). The co-clustering approach has been widely used for combined analyses of multiple networks to address the challenge of heterogeneity. In this thesis, novel methods for the co-clustering of large scale heterogeneous data sets are presented in the software package n-CluE: one exact algorithm and two heuristic algorithms based on the model of bi-/n-cluster editing by modeling the input as n-partite graphs and solving the clustering problem with various strategies. In the first part of the thesis, the complexity and the fixed-parameter tractability of the extended bicluster editing model with relaxed constraints are investigated, namely the ?-bicluster editing model and its NP-hardness is proven. Based on the results of this analysis, three strategies within the n-CluE software package are then established and discussed, together with the evaluations on performances and the systematic comparisons against other algorithms of the same type in solving bi-/n-cluster editing problem. To demonstrate the practical impact, three real-world analyses using n-CluE are performed, including (a) prediction of novel genotype-phenotype associations by clustering the data from Genome-Wide Association Studies; (b) comparison between n-CluE and eight other biclustering tools on GEO Omnibus microarray data sets; (c) drug repositioning predictions by co-clustering on drug, gene and disease networks. The outstanding performance of n-CluE in the real-world applications shows its strength and flexibility in integrating heterogeneous data and extracting biological relevant information in bioinformatic analyses.Die enormen Fortschritte im Bereich Labortechnik haben in jüngster Zeit zu einer exponentiell wachsenden Menge an heterogenen und unstrukturierten Daten geführt. Dies stellt eine große Herausforderung für systembiologische Forschung dar, innerhalb derer diese Datenmengen durch Datenintegration und Datamining zusammengefasst und in Kombination analysiert werden. Traditionelles Clustering ist eine vielseitig eingesetzte Methode, um Entitäten innerhalb grosser Datenmengen bezüglich ihrer Ähnlichkeit bestimmter Attribute zu gruppieren (“clustern„). Beim Clustern von heterogenen Daten aus n (n > 2) unterschiedlichen Quellen zeigen traditionelle Clusteringmethoden jedoch Schwächen. In solchen Fällen bieten Co-clusteringmethoden dadurch Vorteile, dass sie Datensätze gleichzeitig partitionieren können. In dieser Dissertation stelle ich neue Clusteringmethoden vor, die in der Software n-CluE zusammengeführt sind. Diese neuen Methoden wurden aus dem bi-/n-cluster editing heraus entwickelt und lösen durch Transformation der Eingangsdatensätze in n-partite Graphen mit verschiedenen Strategien das zugrundeliegende Clusteringproblem. Diese Dissertation ist in zwei verschiedene Teile gegliedert. Der erste Teil befasst sich eingehend mit der Komplexitätanalyse verschiedener erweiterter bicluster editing Modelle, die sog. ?-bicluster editing Modelle und es wird der Beweis der NP-Schwere erbracht. Basierend auf diesen theoretischen Gesichtspunkten präsentiere ich im zweiten Teil drei unterschiedliche Algorithmen, einen exakten Algorithmus und zwei Heuristiken und demonstriere ihre Leistungsfähigkeit und Robustheit im Vergleich mit anderen algorithmischen Herangehensweisen. Die Stärken von n-CluE werden anhand von drei realen Anwendungsbeispielen untermauert: (a) Die Vorhersage neuartiger Genotyp-Phänotyp-Assoziationen durch Biclustering-Analyse von Daten aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS);(b) Der Vergleich zwischen n-CluE und acht weiteren Softwarepaketen anhand von Bicluster-Analysen von Microarraydaten aus den Gene Expression Omnibus (GEO); (c) Die Vorhersage von Medikamenten-Repositionierung durch integrierte Analyse von Medikamenten-, Gen- und Krankeitsnetzwerken. Die Resultate zeigen eindrucksvoll die Stärken der n-CluE Software. Das Ergebnis ist eine leistungsstarke, robuste und flexibel erweiterbare Implementierung des Biclustering-Theorems zur Integration grosser heterogener Datenmengen für das Extrahieren biologisch relevanter Ergebnisse im Rahmen von bioinformatischen Studien