Prostate cancer biochemical recurrence prediction using bpMRI radiomics, clinical and histopathological data

Tese de mestrado integrado em Engenharia Biomédica e Biofísica (Sinais e Imagens Médicas), Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2021O cancro da próstata é a segunda doença oncológica mais frequente nos homens, sendo frequentemente tratado com remoção cirúrgica total do órgão, denominada prostatectomia radical. Apesar dos avanços no diagnóstico e da evolução das terapias cirúrgicas, 20–35% dos candidatos a prostatectomia radical com intuito curativo sofrem de recidiva bioquímica, uma condição que representa o insucesso do tratamento inicial e também o primeiro sinal de progressão da doença. Em particular, dois terços dos casos de recidiva bioquímica ocorrem dentro de um período de dois anos. Ocorrendo cedo, este estado implica uma maior agressividade biológica da doença e um pior prognóstico, uma vez que pode dever-se `a presença de doença oculta, localmente avançada ou metastática. Apesar de o prognóstico devido ao desenvolvimento de recidiva bioquímica variar, em geral está associado a um risco acrescido de desenvolvimento de doença metastática e de mortalidade específica por cancro da próstata, representando assim uma importante preocupação clínica após terapia definitiva. Contudo, os modelos preditivos de recidiva bioquímica actuais não só falham na explicação da variabilidade dos resultados pós-cirúrgicos, como não têm habilidade para intervir cedo no processo de decisão de tratamento, uma vez que dependem de informação provinda da avaliação histopatológica da peça cirúrgica da prostatectomia ou da biópsia. Actualmente, o exame padrão para diagnóstico e para estadiamento do cancro da próstata é a ressonância magnética multiparamétrica, e as características provindas da avaliação dessas imagens têm mostrado potencial na caracterização do(s) tumor(es) e para predição de recidiva bioquímica. “Radiomics”, a recente metodologia aplicada à análise quantitativa de imagens médicas tem mostrado ter capacidade de quantificar objectivamente a heterogeneidade macroscópica de tecidos biológicos como tumores. Esta heterogeneidade detectada tem vindo a sugerir associação a heterogeneidade genómica que, por sua vez, tem demonstrado correlação com resistência a tratamento e propensão metastática. Porém, o potencial da análise radiómica das imagens de ressonância magnética (MRI) multiparamétrica da próstata para previsão de recidiva bioquímica pós-prostatectomia radical ainda não foi totalmente aprofundado. Esta dissertação propôs explorar o potencial da análise radiómica aplicada a imagens pré-cirúrgicas de ressonância magnética biparamétrica da próstata para previsão de recidiva bioquímica, no período de dois anos após prostatectomia radical. Este potencial foi avaliado através de modelos predictivos com base em dados radiómicos e parâmetros clínico-histopatológicos comummente adquiridos em três fases clínicas: pré-biópsia, pré- e pós-cirúrgica. 93 pacientes, de um total de 250, foram eleitos para este estudo retrospectivo, dos quais 20 verificaram recidiva bioquímica. 33 parâmetros clínico-histopatológicos foram recolhidos e 2715 variáveis radiómicas baseadas em intensidade, forma e textura, foram extraídas de todo o volume da próstata caracterizado em imagens originais e filtradas de ressonância magnética biparamétrica, nomeadamente, ponderadas em T2, ponderadas em Difusão, e mapas de coeficiente de difusão aparente (ADC). Embora os pacientes elegíveis tenham sido examinados na mesma instituição, as características do conjunto de imagens eram heterogéneas, sendo necessário aplicar vários passos de processamento para possibilitar uma comparação mais justa. Foi feita correção do campo tendencial (do inglês, “bias”) e segmentação manual das imagens T2, registo tanto para transposição das delineações do volume de interesse entre as várias modalidades imagiológicas como para correção de movimento, cálculo de mapas ADC, regularização do campo de visão, quantização personalizada em tons cinza e reamostragem. Tendo os dados recolhidos uma alta dimensionalidade (número de variáveis maior que o número de observações), foi escolhida a regressão logística com penalização L1 (LASSO) para resolver o problema de classificação. O uso da penalização aliada à regressão logística, um método simples e commumente usado em estudos de classificação, permite impedir o sobreajuste provável neste cenário de alta dimensionalidade. Além do popular LASSO, recorremos também ao algoritmo Priority-LASSO, um método recente para lidar com dados “ómicos” e desenvolvido com base no LASSO. O Priority-LASSO tem como princípio a definição da hierarquia ou prioridade das variáveis de estudo, através do agrupamento dessas mesmas variáveis em blocos sequenciais. Neste trabalho explorámos duas maneiras de agrupar as variáveis (Clínico-histopatológicas vs. Radiómicas e Clínico-histopatológicas vs. T2 vs. Difusão vs. ADC). Além disso, quisemos perceber qual o impacto da ordem destes mesmos blocos no desempenho do modelo. Para tal, testámos todas as permutações de blocos possíveis (2 e 24, respectivamente) em cada um dos casos. Assim, uma estrutura de aprendizagem automática, composta por métodos de classificação, validação-cruzada k-fold estratificada e repetida, e análises estatísticas, foi desenvolvida para identificar os melhores classificadores, dentro um conjunto de configura¸c˜oes testado para cada um dos três cenários clínicos simulados. Os algoritmos de regressão logística penalizada com LASSO e o Priority-LASSO efectuaram conjuntamente a seleção de características e o ajuste de modelos. Os modelos foram desenvolvidos de forma a optimizar o n´umero de casos positivos de recidiva bioquímica através da maximização das métricas área sob a curva (AUC) e medida-F (Fmax), derivadas da análise de curva característica de operação do receptor (ROC). Além da comparação das implementações Priority-LASSO com o caso em que não houve agrupamento de variáveis (isto é, LASSO), foram também comparados dois métodos de normalização de imagens com base no desempenho dos modelos (avaliado por Fmax). Um dos métodos tinha em conta o sinal de intensidade proveniente da próstata e de tecidos imediatamente circundantes, e outro apenas da próstata. Paralelamente, também o efeito do método de amostragem SMOTE, que permite equilibrar o número de casos positivos e negativos durante o processo de aprendizagem do algoritmo, foi avaliado no desempenho dos modelos. Com este método, gerámos casos sintéticos para a classe positiva (classe minoritária) para recidiva bioquímica, a partir dos casos já existentes. O modelo de regressão logística com Priority-LASSO com a sequência de blocos de variáveis Clínico-histopatológicas, T2, Difusão, ADC e com restrição de esparsidade de cada bloco com o parâmetro pmax = (1,7,0,1), foi seleccionada como a melhor configuração em cada um dos cenários clínicos testados, superando os modelos de regressão logística LASSO. Durante o desenvolvimento dos modelos, e em todos os cenários clínicos, os modelos com melhor desempenho obtiveram bons valor médios de Fmax (mínimo–máximo: 0.702–0.754 e 0.910–0.925 para classe positiva e negativa de recidiva bioquímica, respectivamente). Contudo, na validação final com um conjunto de dados independentes, os modelos obtiveram valores Fmax muito baixos para a classe positiva (0.297–0.400), revelando um sobreajuste, apesar do uso de métodos de penalização. Também se verificou grande instabilidade nos atributos seleccionados. Contudo, os modelos obtiveram razoáveis valores de medida-F (0.779–0.833) e de Precisão (0.821–0.873) para a classe de recidiva bioquímica negativa durante as fases de treino e de validação, pelo que estes modelos poderão ter valor a ser explorado. Os modelos pré-biópsia tiveram desempenho inferior no treino, mas sofreram menos de sobreajuste. Os classificadores pré-operatórios foram excessivamente optimistas, e os modelos pós-operatórios foram os melhores a detectar correctamente casos negativos de recidiva bioquímica. Outros resultados observados incluem a superioridade no desempenho dos modelos baseados em imagens que usaram o método de normalização realizado apenas com o volume da próstata, e o inesperado resultado de que o uso método de amostragem SMOTE não ter trazido melhoria na classificação de casos positivos de recorrência bioquímica, nem nos casos negativos, durante a validação dos modelos. Tendo em contas às variáveis seleccionadas e a sequência de prioridade dos melhores modelos Priority-LASSO, concluímos que os atributos radiómicos provindos da análise de textura de imagens MRI ponderadas em T2 poderão ter potencial para distinguir pacientes que não irão sofrer recidiva bioquímica inicial, conjuntamente com níveis iniciais de antigénio específico da próstata, num cenário pré-biópsia. A inclusão de parâmetros pré- ou pós-operatórios não adicionou valor substancial para a classificação de casos positivos de recidiva bioquímica em conjunto com variáveis radiómicos de MRI biparamétrica. Estudos com alto poder estatístico serão necessários para elucidar acerca do papel de atributos de radiómica baseados em imagens de bpMRI como predictores de recidiva bioquímica.Primary prostate cancer is often treated with radical prostatectomy (RP). Yet, 20–35% of males undergoing RP with curative intent will experience biochemical recurrence (BCR). Of those, two-thirds happen within two years, implying a more aggressive disease and poorer prognosis. Current BCR risk stratification tools are bounded to biopsy- or to surgery-derived histopathological evaluation, having limited ability for early treatment decision-making. Magnetic resonance imaging (MRI) is acquired as part of the diagnostic procedure and imaging derived features have shown promise in tumour characterisation and BCR prediction. We investigated the value of imaging features extracted from preoperative biparametric MRI (bpMRI) combined with clinic-histopathological data to develop models to predict two-year post-prostatectomy BCR in three simulated clinical scenarios: pre-biopsy, pre- and postoperative. In a cohort of 20 BCR positive and 73 BCR negative RP-treated patients examined in the same institution, 33 clinico-histopathological variables were retrospectively collected, and 2715 radiomic features (based on intensity, shape and texture) were extracted from the whole-prostate volume imaged in original and filtered T2- and Diffusion-weighted MRI and ADC maps scans. A systematic machine-learning framework comprised of classification, stratified k-fold cross validation and statistical analyses was developed to identify the top performing BCR classifiers’ configurations within three clinical scenarios. LASSO and Priority-LASSO logistic regression algorithms were used for feature selection and model fitting, optimising the amount of correctly classified BCR positive cases through AUC and F-score maximisation (Fmax) derived from ROC curve analysis. We also investigated the impact of two image normalisation methods and SMOTE-based minority oversampling on model performance. Priority-LASSO logistic regression with four-block priority sequence Clinical, T2w, DWI, ADC, with block sparsity restriction pmax = (1,7,0,1) was selected as the best performing model configuration across all clinical scenarios, outperforming LASSO logistic regression models. During development and across the simulated clinical scenarios, top models achieved good median Fmax values (range: 0.702–0.754 and 0.910–0.925 for BCR positive and negative classes, respectively); yet, during validation with an independent set, the models obtained very low Fmax for the target BCR positive class (0.297–0.400), revealing model overfitting. We also observed instability in the selected features. However, models attained reasonably good F-score (0.779–0.833) and Precision (0.821–0.873) for BCR negative class during training and validation phases, making these models worth exploring. Pre-biopsy models had lower performances in training but suffered less from overfitting. Preoperative classifiers were overoptimistic, and postoperative models were the most successful in detecting BCR negative cases. T2w-MRI textured-based radiomic features may have potential to distinguish negative BCR patients together with baseline prostate-specific antigen (PSA) levels in a pre-biopsy scenario. The inclusion of pre- or postoperative variables did not substantially add value to BCR positive cases classification with bpMRI radiomic features. Highly powered studies with curated imaging data are needed to elucidate the role of bpMRI radiomic features as predictors of BCR

Prostate MRI radiomics for prediction of gleason score

Tese de Mestrado, Bioinformática e Biologia Computacional, 2021, Universidade de Lisboa, Faculdade de CiênciasO cancro da próstata é um dos cancros mais prevalentes em Portugal, estando entre as 4 principais causas de morte por neoplasias em 2018, com uma taxa bruta de mortalidade de 38.23 mortes por 100 000 homens. O atual diagnóstico e classificação do cancro da próstata não é ideal, baseando­se em medidas pouco específicas como os níveis de PSA e DRE, seguidos de biópsia, onde é atribuído um nível de agressivi dade sob a forma da classificação de Gleason. Foi demonstrado no passado que o exame de ressonância magnética multiparamétrica é útil na deteção de lesões de cancro da próstata. No entanto, a interpretação deste exame, sendo um processo subjetivo, está inevitavelmente afetada por uma elevada taxa de variabil idade entre observadores. Foi demonstrado também que a classificação de Gleason atribuída a uma lesão aquando da biópsia, irá provavelmente ser corrigida após prostatectomia radical. Portanto, um método confiável e de preferência não invasivo para classificação do cancro da próstata é necessário. Com este objetivo, esforços têm sido feitos no passado para usar radiómica e aprendizagem automática para prever a classificação de Gleason a partir de imagens clínicas, apresentando resultados promissores. Radiómica é a transformação de imagens médicas em dados quantitativos de alta dimensão. Assim, com base na hipótese de que as características do tumor que são causa ou consequência da classificação de Gleason estão refletidas nas variáveis radiómicas extraídas da imagem de ressonância magnética, estas podem ser usadas para construir modelos de aprendizagem automática capazes de avaliar este parâmetro. Dito isso, o objetivo principal deste trabalho foi desenvolver modelos de aprendizagem automática explorando var iáveis radiómicas extraídas de exames de ressonância magnética para prever a agressividade biológica na forma de classificação de Gleason. Neste trabalho, 288 modelos foram desenvolvidos, correspondendo a diferentes combinações de aspetos de uma pipeline típica, mais especificamente, origem dos dados de treino, estratégia de pre processamento dos dados, método de seleção de variáveis e algoritmo de aprendizagem automática. Num conjunto de 281 lesões (210 para treino, 71 para validação) e 183 pacientes (137 para treino, 46 para vali dação), verificou­se que as variáveis radiómicas extraídas do VOI da glândula inteira produziram modelos extremamente mais confiáveis do que as variáveis radiómicas extraídas dos VOIs das lesões. Sugerindo que as áreas em volta das lesões tumorais oferecem informações relevantes sobre a classificação de Glea son que é atribuída a essa lesão. Além de sugerir que o trabalho monótono de segmentação das lesões realizado pelo radiologista pode não ser necessário ou mesmo prejudicar a assinatura radiómica.Prostate cancer is one of the most prevalent cancers in Portugal, being among the top 4 malignant neo plasm causes of death in 2018, with a crude mortality rate of 38.23 deaths per 100 000 males. Prostate cancer diagnosis and classification is not ideal, relying on unspecific measures such as PSA levels and DRE, followed by biopsy, where an aggressiveness level is attributed in the form of Gleason score. Multiparametric MRI has proven to be useful in the detection of prostate cancer. However, it is unavoidably affected by a high rate of inter­reader variability. It has also been shown that the Gleason score attributed to a lesion after biopsy is likely to change after radical prostatectomy. Therefore, a reliable, and preferably non­invasive, method for classification of PCa is in urgent de mand. With this goal in mind, efforts have been made in the past to use computer­aided diagnosis (CAD) coupled with radiomics and machine learning to predict Gleason score from clinical images, showing promising results. Radiomics is the transformation of medical images into high dimension mineable data. Hence, based on the hypothesis that tumour characteristics that are cause or consequence of Gleason score are reflected in the radiomic features extracted from the MRI image, these can be used to build supervised machine learning models capable of assessing this parameter. That being said, the main goal of this work was to develop supervised machine learning models exploiting radiomic features extracted from mpMRI exam inations, to predict biological aggressiveness in the form of Gleason Score. In this work, 288 classifiers were developed, corresponding to different combinations of pipeline aspects, namely, type of input data (i.e. lesion features vs whole gland features), sampling strategy, feature selection method and machine learning algorithm. On a cohort of 281 lesions (210 for training, 71 for validation) and 183 patients (137 for training, 46 for validation), it was found that radiomic features extracted from the whole gland VOI produced extremely more reliable classifiers than radiomic features extracted from the lesions’ VOIs. Suggesting that the areas surrounding the tumour lesions offer relevant information regarding the Gleason Score that is ultimately attributed to that lesion. In addition to suggesting that the monotonous lesion segmentation work performed by radiologists may not be necessary or even be harming to the radiomics signature

Multiparametric Magnetic Resonance Imaging Artificial Intelligence Pipeline for Oropharyngeal Cancer Radiotherapy Treatment Guidance

Oropharyngeal cancer (OPC) is a widespread disease and one of the few domestic cancers that is rising in incidence. Radiographic images are crucial for assessment of OPC and aid in radiotherapy (RT) treatment. However, RT planning with conventional imaging approaches requires operator-dependent tumor segmentation, which is the primary source of treatment error. Further, OPC expresses differential tumor/node mid-RT response (rapid response) rates, resulting in significant differences between planned and delivered RT dose. Finally, clinical outcomes for OPC patients can also be variable, which warrants the investigation of prognostic models. Multiparametric MRI (mpMRI) techniques that incorporate simultaneous anatomical and functional information coupled to artificial intelligence (AI) approaches could improve clinical decision support for OPC by providing immediately actionable clinical rationale for adaptive RT planning. If tumors could be reproducibly segmented, rapid response could be classified, and prognosis could be reliably determined, overall patient outcomes would be optimized to improve the therapeutic index as a function of more risk-adapted RT volumes. Consequently, there is an unmet need for automated and reproducible imaging which can simultaneously segment tumors and provide predictive value for actionable RT adaptation. This dissertation primarily seeks to explore and optimize image processing, tumor segmentation, and patient outcomes in OPC through a combination of advanced imaging techniques and AI algorithms. In the first specific aim of this dissertation, we develop and evaluate mpMRI pre-processing techniques for use in downstream segmentation, response prediction, and outcome prediction pipelines. Various MRI intensity standardization and registration approaches were systematically compared and benchmarked. Moreover, synthetic image algorithms were developed to decrease MRI scan time in an effort to optimize our AI pipelines. We demonstrated that proper intensity standardization and image registration can improve mpMRI quality for use in AI algorithms, and developed a novel method to decrease mpMRI acquisition time. Subsequently, in the second specific aim of this dissertation, we investigated underlying questions regarding the implementation of RT-related auto-segmentation. Firstly, we quantified interobserver variability for an unprecedented large number of observers for various radiotherapy structures in several disease sites (with a particular emphasis on OPC) using a novel crowdsourcing platform. We then trained an AI algorithm on a series of extant matched mpMRI datasets to segment OPC primary tumors. Moreover, we validated and compared our best model\u27s performance to clinical expert observers. We demonstrated that AI-based mpMRI OPC tumor auto-segmentation offers decreased variability and comparable accuracy to clinical experts, and certain mpMRI input channel combinations could further improve performance. Finally, in the third specific aim of this dissertation, we predicted OPC primary tumor mid-therapy (rapid) treatment response and prognostic outcomes. Using co-registered pre-therapy and mid-therapy primary tumor manual segmentations of OPC patients, we generated and characterized treatment sensitive and treatment resistant pre-RT sub-volumes. These sub-volumes were used to train an AI algorithm to predict individual voxel-wise treatment resistance. Additionally, we developed an AI algorithm to predict OPC patient progression free survival using pre-therapy imaging from an international data science competition (ranking 1st place), and then translated these approaches to mpMRI data. We demonstrated AI models could be used to predict rapid response and prognostic outcomes using pre-therapy imaging, which could help guide treatment adaptation, though further work is needed. In summary, the completion of these aims facilitates the development of an image-guided fully automated OPC clinical decision support tool. The resultant deliverables from this project will positively impact patients by enabling optimized therapeutic interventions in OPC. Future work should consider investigating additional imaging timepoints, imaging modalities, uncertainty quantification, perceptual and ethical considerations, and prospective studies for eventual clinical implementation. A dynamic version of this dissertation is publicly available and assigned a digital object identifier through Figshare (doi: 10.6084/m9.figshare.22141871)

Semantic Segmentation of Ambiguous Images

Medizinische Bilder können schwer zu interpretieren sein. Nicht nur weil das Erkennen von Strukturen und möglichen Veränderungen Erfahrung und jahrelanges Training bedarf, sondern auch weil die dargestellten Messungen oft im Kern mehrdeutig sind. Fundamental ist dies eine Konsequenz dessen, dass medizinische Bild-Modalitäten, wie bespielsweise MRT oder CT, nur indirekte Messungen der zu Grunde liegenden molekularen Identitäten bereithalten. Die semantische Bedeutung eines Bildes kann deshalb im Allgemeinen nur gegeben einem größeren Bild-Kontext erfasst werden, welcher es oft allerdings nur unzureichend erlaubt eine eindeutige Interpretation in Form einer einzelnen Hypothese vorzunehmen. Ähnliche Szenarien existieren in natürlichen Bildern, in welchen die Kontextinformation, die es braucht um Mehrdeutigkeiten aufzulösen, limitiert sein kann, beispielsweise aufgrund von Verdeckungen oder Rauschen in der Aufnahme. Zusätzlich können überlappende oder vage Klassen-Definitionen zu schlecht gestellten oder diversen Lösungsräumen führen. Die Präsenz solcher Mehrdeutigkeiten kann auch das Training und die Leistung von maschinellen Lernverfahren beeinträchtigen. Darüber hinaus sind aktuelle Modelle ueberwiegend unfähig komplex strukturierte und diverse Vorhersagen bereitzustellen und stattdessen dazu gezwungen sich auf sub-optimale, einzelne Lösungen oder ununterscheidbare Mixturen zu beschränken. Dies kann besonders problematisch sein wenn Klassifikationsverfahren zu pixel-weisen Vorhersagen wie in der semantischen Segmentierung skaliert werden. Die semantische Segmentierung befasst sich damit jedem Pixel in einem Bild eine Klassen-Kategorie zuzuweisen. Diese Art des detailierten Bild-Verständnisses spielt auch eine wichtige Rolle in der Diagnose und der Behandlung von Krankheiten wie Krebs: Tumore werden häufig in MRT oder CT Bildern entdeckt und deren präzise Lokalisierung und Segmentierung ist von grosser Bedeutung in deren Bewertung, der Vorbereitung möglicher Biopsien oder der Planung von Fokal-Therapien. Diese klinischen Bildverarbeitungen, aber auch die optische Wahrnehmung unserer Umgebung im Rahmen von täglichen Aufgaben wie dem Autofahren, werden momentan von Menschen durchgeführt. Als Teil des zunehmenden Einbindens von maschinellen Lernverfahren in unsere Entscheidungsfindungsprozesse, ist es wichtig diese Aufgaben adequat zu modellieren. Dies schliesst Unsicherheitsabschätzungen der Modellvorhersagen mit ein, mitunter solche Unsicherheiten die den Bild-Mehrdeutigkeiten zugeschrieben werden können. Die vorliegende Thesis schlägt mehrere Art und Weisen vor mit denen mit einer mehrdeutigen Bild-Evidenz umgegangen werden kann. Zunächst untersuchen wir den momentanen klinischen Standard der im Falle von Prostata Läsionen darin besteht, die MRT-sichtbaren Läsionen subjektiv auf ihre Aggressivität hin zu bewerten, was mit einer hohen Variabilität zwischen Bewertern einhergeht. Unseren Studien zufolge können bereits einfache machinelle Lernverfahren und sogar simple quantitative MRT-basierte Parameter besser abschneiden als ein individueller, subjektiver Experte, was ein vielversprechendes Potential der Quantifizerung des Prozesses nahelegt. Desweiteren stellen wir die derzeit erfolgreichste Segmentierungsarchitektur auf einem stark mehrdeutigen Datensatz zur Probe der während klinischer Routine erhoben und annotiert wurde. Unsere Experimente zeigen, dass die standard Segmentierungsverlustfuntion in Szenarien mit starkem Annotationsrauschen sub-optimal sein kann. Als eine Alternative erproben wir die Möglichkeit ein Modell der Verlustunktion zu lernen mit dem Ziel die Koexistenz von plausiblen Lösungen während des Trainings zuzulassen. Wir beobachten gesteigerte Performanz unter Verwendung dieser Trainingsmethode für ansonsten unveränderte neuronale Netzarchitekturen und finden weiter gesteigerte relative Verbesserungen im Limit weniger Daten. Mangel an Daten und Annotationen, hohe Maße an Bild- und Annotationsrauschen sowie mehrdeutige Bild-Evidenz finden sich besonders häufig in Datensätzen medizinischer Bilder wieder. Dieser Teil der Thesis exponiert daher einige der Schwächen die standard Techniken des maschinellen Lernens im Lichte dieser Besonderheiten aufweisen können. Derzeitige Segmentierungsmodelle, wie die zuvor Herangezogenen, sind dahingehend eingeschränkt, dass sie nur eine einzige Vorhersage abgeben können. Dies kontrastiert die Beobachtung dass eine Gruppe von Annotierern, gegeben mehrdeutiger Bilddaten, typischer Weise eine Menge an diverser aber plausibler Annotationen produziert. Um die vorgenannte Modell-Einschränkung zu beheben und die angemessen probabilistische Behandlung der Aufgabe zu ermöglichen, entwickeln wir zwei Modelle, die eine Verteilung über plausible Annotationen vorhersagen statt nur einer einzigen, deterministischen Annotation. Das erste der beiden Modelle kombiniert ein `encoder-decoder\u27 Modell mit dem Verfahren der `variational inference\u27 und verwendet einen globalen `latent vector\u27, der den Raum der möglichen Annotationen für ein gegebenes Bild kodiert. Wir zeigen, dass dieses Modell deutlich besser als die Referenzmethoden abschneidet und gut kalibrierte Unsicherheiten aufweist. Das zweite Modell verbessert diesen Ansatz indem es eine flexiblere und hierarchische Formulierung verwendet, die es erlaubt die Variabilität der Segmentierungen auf verschiedenden Skalen zu erfassen. Dies erhöht die Granularität der Segmentierungsdetails die das Modell produzieren kann und erlaubt es unabhängig variierende Bildregionen und Skalen zu modellieren. Beide dieser neuartigen generativen Segmentierungs-Modelle ermöglichen es, falls angebracht, diverse und kohärente Bild Segmentierungen zu erstellen, was im Kontrast zu früheren Arbeiten steht, welche entweder deterministisch sind, die Modellunsicherheiten auf der Pixelebene modellieren oder darunter leiden eine unangemessen geringe Diversität abzubilden. Im Ergebnis befasst sich die vorliegende Thesis mit der Anwendung von maschinellem Lernen für die Interpretation medizinischer Bilder: Wir zeigen die Möglichkeit auf den klinischen Standard mit Hilfe einer quantitativen Verwendung von Bildparametern, die momentan nur subjektiv in Diagnosen einfliessen, zu verbessern, wir zeigen den möglichen Nutzen eines neuen Trainingsverfahrens um die scheinbare Verletzlichkeit der standard Segmentierungsverlustfunktion gegenüber starkem Annotationsrauschen abzumildern und wir schlagen zwei neue probabilistische Segmentierungsmodelle vor, die die Verteilung über angemessene Annotationen akkurat erlernen können. Diese Beiträge können als Schritte hin zu einer quantitativeren, verstärkt Prinzipien-gestützten und unsicherheitsbewussten Analyse von medizinischen Bildern gesehen werden -ein wichtiges Ziel mit Blick auf die fortschreitende Integration von lernbasierten Systemen in klinischen Arbeitsabläufen