Der Einfluss von Alter und zerebraler Mikroangiopathie auf die Anzahl und den Durchmesser von Hirnmetastasen verschiedener Tumorentitäten

Eine häufige Komplikation diverser Malignome ist die Hirnmetastasierung. Im Verlauf einer Krebserkrankung kommt es bei mehr als einem Drittel aller Patienten mit einem soliden Tumor zur Absiedelung von Tochterzellen ins Gehirn. Therapeutisch einzuleitenden Maßnahmen hängen maßgeblich davon ab, wie zahlreich und wie groß die vorhandenen Hirnmetastasen sind. Zumeist wird so zwischen eine lokalen Therapie oder Ganzhirnbestrahlung entschieden. Nichtsdestotrotz bleibt die Prognose oft mit einer medianen Überlebenszeit von maximal 12 Montane sehr schlecht. Faktoren, die die Anzahl und Größe von Hirnmetastasen beeinflussen, sind bis heute nur wenig definiert. Die Metastasierung eines Primärtumors in das zentrale Nervensystem (ZNS) scheint von hämatogener Tumorzellaussaat und einer Affinität zum ZNS abhängig zu sein. Eine gesicherte Blutversorgung ist unerlässlich für das Wachstum von Metastasen im ZNS. Ob Neoangiogenese oder die Anpassung an vorhandene Gefäße durch Patienten-abhängige Faktoren beeinflusst werden, ist nicht detailliert untersucht. Ziel dieser Studie war die retrospektive Beurteilung des Einflusses von Alter und zerebraler Mikroangiopathie auf die Anzahl und Große von Hirnmetastasen diverser Tumortypen. Initial wurden alle Patienten, bei denen von Oktober 2004 bis Januar 2016 am Universitätsklinikum Leipzig die Diagnose „Hirnmetastase oder Hirnmetastasierung“ gestellt wurde, gesammelt. Basierend auf zwei Hauptkriterien wurden diese anschließend selektiert. Voraussetzungen für die Aufnahme in diese Studie waren eine vollständige Krankenakte mit allen biologischen Daten, als auch ein 3D-T1 gewichtete MRT-Aufnahme vor und nach Kontrastmittelgabe, und eine T2/FLAIR Aufnahme vor begonnener Behandlung. Ein 3-Tesla MRT wurde hierzu verwendet; die Schichtdicke betrug 1 bis 1.5 mm. Die MRT-Aufnahmen wurden hinsichtlich der Anzahl und Größe der Hirnmetastasen, sowie des Grades der Läsionen der weißen Hirnsubstanz (White Matter Lesions, WML) analysiert. Die Patienten wurden anschließend basierend auf Altersgruppen- und WML-Grad Zugehörigkeit univariat und multivariat betrachtet. Zur Untersuchung des Alters, im Rahmen des WML Grades, erfolgten zwei Untergruppierung: 1) Patienten 65 vs. Patienten >65 Jahre; 2) Einteilung nach Dekaden, beginnend bei 30 und endend bei 100 Jahren. Der Grad der Läsionen der weißen Hirnsubstanz – als Marker der zerebralen Mikroangiopahie – wurde basierend auf der vierstufigen Fazekas-Skala (0-3) (Fazekas et al. 1987) ermittelt. Patienten ohne hyperintense Läsionen der weißen Substanz wurden dem WML Grad 0, mit punktförmigen Läsionen dem Grad 1, mit beginnend konfluierenden punktförmigen Läsionen dem WML Grad 2 und großen konfluierenden Läsionen dem WML Grad 3 zugeordnet. Innerhalb dieser Untergruppen wurden durchschnittliche Metastasenzahl und der mittlere Durchmesser der Raumforderungen berechnet. Zur statistischen Analyse wurde die Software SPSS V22.0 von IBM eingesetzt. Zu Beginn wurden alle Daten mittels Kolmogorov-Smirnov Test auf Normalverteilung überprüft. Da die gemessenen Daten höchst signifikant (p=0.001) keiner Normalverteilung folgten, wurden alle weiteren Analysen mittels nicht-parametrischer statistischer Tests (Mann-Whitney U-Test bei N=2, Independent Samples Kruskal-Wallis-Test bei N>2) durchgeführt. Univariate und multivariate Analysen wurden zur Beurteilung individueller und kumulativer Effekte verwendet. Die statistische Signifikanz wurde bei einem p-Wert < 0.05 akzeptiert. Diese wurde mit zusätzlichen Korrelationsanalysen verschiedener Parameter mittels Pearson’s Chi-Square Test of Independence (pχ2) ergänzt. Die Patienten dieser Studie waren überwiegend männlich (60.5 %, n=121) und - in einem Bereich von 32 bis 91 Jahren - im Median 64,5 Jahre alt. Die Kohorte bestand aus Patienten mit nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC, n=89), kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC, n=14), Mammakarzinom (BC, n=20), malignen Melanom (MM, n=30), Nierenzellkarzinom (RCC, n=17), kolorektalen Karzinom (CRC, n=10) und anderen Tumorarten (OT, n=20). Ein Anteil von 31 der 200 Patienten (15.5 %) hatte eine Hirnmetastase, 42 Patienten (21 %) zeigten zwei und 91 (45.5 %) 3–9 Metastasen. 36 Patienten hatten über 9 Metastasen. Die Analyse des cMRT ergab, dass insgesamt 88 Patienten (44%) keine WML zeigten, wohingegen 74 (37%) dem WML Grad 1, 37 (18.5%) Grad 2 und nur 1 Fall (0.5%) Grad 3 zugeordnet werden konnte. Die Veränderungen der weißen Substanz waren wesentlich häufiger und gravierender in Patienten mit NSCLC, RCC und CRC (Median: WML1) anzutreffen, als im Vergleich zu Patienten mit MM, BC oder SCLC (WML0). Die durchschnittliche Anzahl (pNoM=0.832) und der mittlere Durchmesser (pmDM=0.662) der Hirnmetastasen waren nicht signifikant verschieden zwischen Patienten 65 und >65 Jahren oder bei einer Einteilung nach Dekaden. In monovariater Analyse zeigten Patienten mit einem WML Grad 1 (NoM: 5.595.68; p=0.009) und Grad 2 (NoM: 3.683.81; p = 0.002) signifikant weniger Hirnmetastasen als Patienten ohne WML (NoM: 6.996.04; pNoM= 0.013). Mit zunehmendem Alter war der WML-Grad signifikant höher (p=0.001, r=0.422). Innerhalb der Patienten mit NSCLC (p=0.048) und bei Patienten mit anderen Tumorarten (SCLC, MM, BC, RCC, CRC, OT, n=111, p=0.05) war mit zunehmendem WML-Grad die Anzahl von Hirnmetastasen signifikant geringer. Im Gegensatz zur Anzahl, war der Durchmesser der Hirnmetastasen zwischen WML-Graden nicht unterschiedlich (p=0.0806). Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen WML-Grad und Metastasierung in die weiße Hirnsubstanz festgestellt werden. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass sich ein hoher Grad an WML bei verschiedenen Tumorarten reduzierend auf die Anzahl von Hirnmetastasen auswirkt, während das Patientenalter keinen Einfluss hat. Veränderungen der Hirngefäße im Rahmen zerebraler Mikroangiopathie, können somit die Absiedelung von Tumorzellen in das zentrale Nervensystem erschweren. Dieser Sachverhalt könnte auch für die Therapie von Hirnmetastasen mit Ganzhirnbestrahlung relevant sein. So hat die Ganzhirnbestrahlung von Hirnmetastasen neben einem lokaltherapeutischen Effekt auf die sichtbaren Hirnmetastasen auch einen prophylaktischen Einfluss auf makroskopisch nicht-befallene Hirnbereiche. Dieser prophylaktische Effekt ist nach unseren Daten bei Patienten mit Mikroangiopathie mutmaßlich weniger relevant, was eher für die Anwendung lokaler Therapien (stereotaktische Bestrahlung, Resektion) statt Ganzhirnbestrahlung bei diesen Patienten spricht.:INHALTSVERZEICHNIS VORWORT 4 ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS 7 ABBILDUNGSVERZEICHNIS 9 TABELLENVERZEICHNIS 9 1 EINFÜHRUNG 10 1.1 Anatomie der Blutversorgung des Gehirns 10 1.1.1 Arterielle zerebrale Gefäßversorgung 10 1.1.1.1 Karotisstromgebiet (KSG) 10 1.1.1.2 Vertebrobasilläres Stromgebiet (VBS) 12 1.1.2 Venöse zerebrale Gefäßversorgung 12 1.1.3 Kleinkalibrige Gefäßversorgung des Gehirns 13 1.2 Die zerebrale Mikroangiopathie 14 1.2.1 Definition 14 1.2.2 Inzidenz, Pathologie und Pathogenese 15 1.2.3 Zusammenfassende Epikrise zerebraler Mikroangiopathie 20 1.2.4 Hirnschäden durch Mikroangiopathien 22 1.3 Zerebrale Mikroangiopathie in der Magnetresozanztomographie 24 1.4 Zerebrale Metastasierung 30 1.5 Zielsetzung und Rationale der Untersuchung 33 2 VORBEMERKUNG ZU VERÖFFENTLICHUNG 35 3 PUBLIKATION 37 4 ZUSAMMENFASSUNG 44 5 LITERATURVERZEICHNIS 48 6 ANLAGEN 68 DARSTELLUNG DES EIGENEN BEITRAGS 68 SELBSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 69 CURRICULUM VITAE 70 PUBLIKATIONSLISTE DES PROMOVENDEN 73 DANKSAGUNG 7

Association entre les mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil et l’intégrité de la matière blanche cérébrale

Les mouvements périodiques des jambes au cours du sommeil (MPJS) sont une activité motrice répétée et stéréotypée qui se caractérise par une dorsiflexion des orteils et de la cheville. Des travaux récents ont démontré une association temporelle entre les MPJS et une activation du système nerveux sympathique, qui se manifeste par une augmentation répétée de la tension artérielle et du rythme cardiaque. Avec l’âge, les MPJS pourraient donc favoriser l’apparition d’atteintes cérébrales via un processus d’artériolosclérose. Dans cette étude, trente-sept individus âgés entre 55 et 82 ans et présentant différents niveaux de sévérités de MPJS ont été inclus. Nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique associée à la morphométrie basée sur les voxels et l’imagerie du tenseur de diffusion pour estimer la présence de changements en regard de la matière blanche et de la matière grise. Des analyses corrélationnelles ont été effectuées entre les marqueurs de sévérité des MPJS (indice de MPJS, intervalle inter-mouvement, durée des mouvements, association avec les micro-éveils) et les variables de neuroimagerie (hyperintensités, intégrité de la matière blanche et volume de la matière grise). Nos résultats ont démontré que des indices plus élevés de MPJS et des MPJS associés aux micro-éveils étaient associés à des réductions de l’intégrité de la matière blanche dans les régions fronto-temporo-pariétales. Une corrélation a été observée entre une réduction du volume de matière grise et un intervalle inter-mouvement plus long dans le gyrus frontal médian. Les associations observées dans notre échantillon soulèvent l’hypothèse que les MPJS puissent modifier la microstructure du cerveau et avoir un impact sur l’intégrité cérébrovasculaire chez des individus d’âge moyen ou plus âgé.Periodic leg movements during sleep (PLMS) are repeated and stereotyped nocturnal motor activity characterized by dorsiflexion of the toes and ankle. Recent studies showed a temporal association between PLMS and activation of the sympathetic nervous system, characterized by a repeated increase in blood pressure and heart rate. The PLMS might be involved in the genesis of cardiovascular damage and favor the occurrence of cerebral injuries via an arteriolosclerosis process. In the present study, thirty-seven healthy subjects aged between 55 and 82 years old were recorded for one night of in-laboratory polysomnography and participated to a brain magnetic resonance imaging (MRI) session. Regression analysis were performed between the four PLMS severity variables, namely the PLMS index (PLMSI), the average time interval between PLMS, the PLMS mean duration and the number of PLMS associated with a micro-arousal (PLMS-MA) and neuroimaging variables (white matter hyperintensities, white matter structure through diffusion tensor imaging (DTI) and gray matter volume through voxel-based morphometry (VBM). Our results showed that a higher PLMSI and PLMS-ME have been associated with reductions in white matter integrity in fronto-temporo-parietal regions. Also, reduction in grey matter volume was associated with a longer time interval between PLMS in the middle frontal gyrus. Associations observed in our sample suggest that PLMS may modify the microstructure of the brain and affect cerebrovascular integrity in middle-aged and older individuals

Uloga nekontrastne magnetno-rezonantne perfuzije u dijagnostici, terapiji i prognozi kliničkog ishoda akutnog ishemijskog moždanog udara

Acute ischemic stroke (AIS) is an emergency condition causing the interruption of blood flow through one or more cerebral blood vessels. The discovery and application of advanced magnetic-resonance (MRI) techniques in clinical practice has significantly improved diagnostic accuracy in early detection of AIS, whereas the introduction of noncontrast arterial spin labeling (ASL) perfusion sequence is a significant milestone in neuroradiology. This research aimed to demonstrate MRI as the method of choice in early diagnostics of AIS that provides insight into diagnostic and prognostic parameters. We examined the influence of a specific ASL sequence findings on the AIS functional outcome, in correlation with other protocol sequences findings. The research was conducted as a prospective cross-sectional study at the Department of Radiology, Clinical Center Nis and the Department of Neuroradiology, University Hospital Pitié‐Salpêtrière, Paris. The study included 205 patients of both sexes (aged ≥18 years) fulfilling clinical criteria for the diagnosis of AIS of the anterior cerebral circulation. All patients were examined on GE MRI scanners (field strength of 3T), using an ischemia protocol. Results showed high efficiency of MRI in the detection of early hyperacute and acute ischemic lesions. The ASL perfusion sequence allows the detection of favorable AIS outcome predictors, primarily higher absolute cerebral blood flow (aCBF) values, the presence of arterial transient artifacts, and luxury perfusion. Significant certainty Aleksandra Z. Aracki-Trenkić DOKTORSKA DISERTACIJA 7 in the detection of the occlusion site is achieved through the correlation of ASL and susceptibility weighted angiography (SWAN) sequence findings with the possibility of assessing the etiological type of AIS. A multivariate logistic regression analysis found the most significant predictors of favorable functional outcome were the involvement of the territory on the diffusion sequence and aCBF values. In addition to early diagnosis of AIS, MRI with modern advanced sequences enables functional outcome prediction, thus influencing the choice of adequate therapy