Dynamics and heterogeneity of brain damage in multiple sclerosis

Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease driving inflammatory and degenerative processes that damage the central nervous system (CNS). However, it is not well understood how these events interact and evolve to evoke such a highly dynamic and heterogeneous disease. We established a hypothesis whereby the variability in the course of MS is driven by the very same pathogenic mechanisms responsible for the disease, the autoimmune attack on the CNS that leads to chronic inflammation, neuroaxonal degeneration and remyelination. We propose that each of these processes acts more or less severely and at different times in each of the clinical subgroups. To test this hypothesis, we developed a mathematical model that was constrained by experimental data (the expanded disability status scale [EDSS] time series) obtained from a retrospective longitudinal cohort of 66 MS patients with a long-term follow-up (up to 20 years). Moreover, we validated this model in a second prospective cohort of 120 MS patients with a three-year follow-up, for which EDSS data and brain volume time series were available. The clinical heterogeneity in the datasets was reduced by grouping the EDSS time series using an unsupervised clustering analysis. We found that by adjusting certain parameters, albeit within their biological range, the mathematical model reproduced the different disease courses, supporting the dynamic CNS damage hypothesis to explain MS heterogeneity. Our analysis suggests that the irreversible axon degeneration produced in the early stages of progressive MS is mainly due to the higher rate of myelinated axon degeneration, coupled to the lower capacity for remyelination. However, and in agreement with recent pathological studies, degeneration of chronically demyelinated axons is not a key feature that distinguishes this phenotype. Moreover, the model reveals that lower rates of axon degeneration and more rapid remyelination make relapsing MS more resilient than the progressive subtype. Therefore, our results support the hypothesis of a common pathogenesis for the different MS subtypes, even in the presence of genetic and environmental heterogeneity. Hence, MS can be considered as a single disease in which specific dynamics can provoke a variety of clinical outcomes in different patient groups. These results have important implications for the design of therapeutic interventions for MS at different stages of the disease

MAPK pathway and B cells overactivation in multiple sclerosis revealed by phosphoproteomics and genomic analysis

Dysregulation of signaling pathways in multiple sclerosis (MS) can be analyzed by phosphoproteomics in peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). We performed in vitro kinetic assays on PBMCs in 195 MS patients and 60 matched controls and quantified the phosphorylation of 17 kinases using xMAP assays. Phosphoprotein levels were tested for association with genetic susceptibility by typing 112 single-nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with MS susceptibility. We found increased phosphorylation of MP2K1 in MS patients relative to the controls. Moreover, we identified one SNP located in the PHDGH gene and another on IRF8 gene that were associated with MP2K1 phosphorylation levels, providing a first clue on how this MS risk gene may act. The analyses in patients treated with disease-modifying drugs identified the phosphorylation of each receptor’s downstream kinases. Finally, using flow cytometry, we detected in MS patients increased STAT1, STAT3, TF65, and HSPB1 phosphorylation in CD19+ cells. These findings indicate the activation of cell survival and proliferation (MAPK), and proinflammatory (STAT) pathways in the immune cells of MS patients, primarily in B cells. The changes in the activation of these kinases suggest that these pathways may represent therapeutic targets for modulation by kinase inhibitors

Desarrollo de un modelo numérico de la evolución de la capa de fibras nerviosas de la retina

La esclerosis múltiple es una enfermedad degenerativa del sistema nervioso central que afecta al cerebro y a la médula espinal, provocando tanto inflamación y desmielinización de las fibras nerviosas como degeneración axonal. El daño causado hace más lenta la comunicación entre el cerebro y el cuerpo, llegando incluso a interrumpirla por completo, conduciendo a los conocidos síntomas de la esclerosis múltiple: alteraciones de la vista, debilidad muscular, problemas de coordinación y pérdida de equilibrio, sensación de entumecimiento, etc. En numerosos estudios se ha demostrado que existe un mayor adelgazamiento de la capa de fibras nerviosas de la retina en pacientes con esclerosis múltiple respectos a personas sanas. Debido a que las fibras nerviosas de esta capa de la retina no poseen mielina en la zona de estudio, se cree que este adelgazamiento se asocia a la inflamación y degeneración axonal pero no se ha comprobado con certeza hasta la fecha. Gracias a la tomografía de coherencia óptica (OCT, Optical Coherence Tomography), técnica de imagen no invasiva que permite visualizar las diferentes capas de la retina, podemos obtener el espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina y realizar un seguimiento sobre pacientes con esclerosis múltiple. El presente Trabajo Fin de Máster tiene por objeto desarrollar un modelo numérico que represente la evolución del espesor de la capa de fibras nerviosas de la retina en personas con esclerosis múltiple ya que se ha comprobado cómo este dato puede servir de ayuda al diagnóstico y evaluación de la patología. Para ello, es necesario obtener un modelo biológico que defina los fenómenos que provocan la disminución del espesor con el objetivo de aumentar el conocimiento sobre la inflamación de las fibras nerviosas y la degeneración axonal. Los parámetros del modelo propuesto se ajustan a los datos experimentales proporcionados por el servicio de oftalmológica del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza. Estos datos clínicos corresponden a los resultados de las pruebas de tomografía de coherencia óptica realizadas sobre un conjunto de pacientes durante 10 años. La optimización de dichos parámetros se lleva a cabo mediante un algoritmo genético con el fin de minimizar el error cometido en el ajuste

Simulación de la degeneración del nervio óptico en enfermos esclerosis múltiple. Metodología para la predicción de la evolución de la enfermedad

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa que suele afectar a sujetos adultos jóvenes. Esta enfermedad tiene varios efectos sobre el ser humano entre los que se incluye la desmielinización (la mielina es una sustancia que facilita la transmisión de los impulsos nerviosos) de las fibras del sistema nervioso central (SNC) y la pérdida axonal. Estos efectos están relacionados con el desarrollo de la discapacidad funcional. Además, la atrofia cerebral puede aparecer en fases tempranas de la enfermedad y su avance ser rápido. Por estas razones es de vital importancia tener un mejor conocimiento de la evolución de la patología a la hora de aplicar tratamientos eficaces que intenten frenar la velocidad de avance de la enfermedad, tratando de retardar los efectos neurodegenerativos y discapacitantes de la misma. En este contexto, el Trabajo de Fin de Máster (TFM) se realiza con el fin de contribuir a mejorar el conocimiento actual sobre esta patología, y más concretamente se centra en el estudio de nuevos métodos para predecir la progresión a corto y medio plazo de la enfermedad en cada paciente. Para ello, se realiza un análisis de la retina como biomarcador en la EM. Ésta forma parte del sistema nervioso, afectado por la enfermedad, y además, en diversos estudios bibliográficos se encuentran evidencias de la alteración del grosor de la retina en pacientes que sufren la patología. Para llevar a cabo el análisis, se estudian los datos obtenidos por el Servicio de Neuro-Oftalmología del Hospital Universitario Miguel Servet de Zaragoza a través de una prueba no-invasiva llamada OCT (Optic Coherence Tomography). La OCT nos proporciona datos del grosor de las capas de la retina discriminando entre diferentes capas y zonas de la misma. En primer lugar, se realiza un tratamiento previo a las bases de datos proporcionadas por el Hospital para determinar los datos más relevantes, normalizar las bases de datos y poder realizar un estudio estadístico con las mismas. En segundo lugar, se realizan varios modelos de predicción mediante el entrenamiento y validación de 5 algoritmos de clasificación y aprendizaje supervisado: las redes recurrentes (LSTM, del inglés Long Sort-Term Memory), las máquinas de soporte vectorial (SVM, del inglés Support Vector Machine), el modelo Naïve Bayes, el algoritmo k-vecinos más cercanos (k-NN, del inglés k-nearest neighbours) y los árboles de clasificación. Se utilizan las librerías de aprendizaje automático implementadas en Matlab y para cada uno de los algoritmos se realiza una optimización de los diferentes parámetros que influyen en su capacidad de predicción con el objetivo de minimizar el error cometido en el diagnóstico. Por último, y en base a los resultados obtenidos, se compara la capacidad de los algoritmos en la clasificación de los pacientes, además se muestra el valor diagnóstico de los diferentes modelos de predicción implementados mediante la representación de curvas ROC (Receiver Operating Characteristic) que permiten seleccionar uno de los modelos desarrollados como el mejor, siendo éste el que tiene mayor valor diagnóstico para la patología. A modo de conclusión, se valora la retina como biomarcador en la EM y se sugiere la inclusión de ésta a través de la prueba OCT y un modelo desarrollado mediante algoritmos de predicción. Esto ayudará a los neurólogos a decidir y clasificar un paciente con esclerosis múltiple, comenzando un tratamiento acorde con su progresión y ayudando a frenar el avance de la enfermedad, a mejorar la calidad de vida de los pacientes y a mejorar la gestión de los recursos del sistema sanitario

Dynamics and heterogeneity of brain damage in multiple sclerosis

Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease driving inflammatory and degenerative processes that damage the central nervous system (CNS). However, it is not well understood how these events interact and evolve to evoke such a highly dynamic and heterogeneous disease. We established a hypothesis whereby the variability in the course of MS is driven by the very same pathogenic mechanisms responsible for the disease, the autoimmune attack on the CNS that leads to chronic inflammation, neuroaxonal degeneration and remyelination. We propose that each of these processes acts more or less severely and at different times in each of the clinical subgroups. To test this hypothesis, we developed a mathematical model that was constrained by experimental data (the expanded disability status scale [EDSS] time series) obtained from a retrospective longitudinal cohort of 66 MS patients with a long-term follow-up (up to 20 years). Moreover, we validated this model in a second prospective cohort of 120 MS patients with a three-year follow-up, for which EDSS data and brain volume time series were available. The clinical heterogeneity in the datasets was reduced by grouping the EDSS time series using an unsupervised clustering analysis. We found that by adjusting certain parameters, albeit within their biological range, the mathematical model reproduced the different disease courses, supporting the dynamic CNS damage hypothesis to explain MS heterogeneity. Our analysis suggests that the irreversible axon degeneration produced in the early stages of progressive MS is mainly due to the higher rate of myelinated axon degeneration, coupled to the lower capacity for remyelination. However, and in agreement with recent pathological studies, degeneration of chronically demyelinated axons is not a key feature that distinguishes this phenotype. Moreover, the model reveals that lower rates of axon degeneration and more rapid remyelination make relapsing MS more resilient than the progressive subtype. Therefore, our results support the hypothesis of a common pathogenesis for the different MS subtypes, even in the presence of genetic and environmental heterogeneity. Hence, MS can be considered as a single disease in which specific dynamics can provoke a variety of clinical outcomes in different patient groups. These results have important implications for the design of therapeutic interventions for MS at different stages of the disease.The European Union Seventh Framework Program (HEALTH-F4-2012-305397): “CombiMS”, grant agreement No 30539; the Horizon 2020 program ERACOSYSMED: Sys4MS grant, and the Spanish Ministry of Economy and Competitiveness and FEDER (project FIS2015-66503-C3-1-P), and the Swedish Research Council (3R)