Construcción QSAR de redes complejas de compuestos de interés en Química Farmacéutica, Microbiología y Parasitología

El diseño para la búsqueda y desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de estas enfermedades, que supriman la eliminación o la degeneración celular respectivamente, es una de las líneas de investigación más importantes dentro de la química farmacéutica. En esto entra el diseño de fármacos; el diseño de fármacos está dedicado al desarrollo de modelos matemáticos para predecir propiedades de interés para una gran variedad de sistemas químicos incluyendo moléculas de bajo peso molecular, polímeros, biopolímeros, sistemas heterogéneos, formulaciones farmacéuticas, conglomerados de moléculas e iones, materiales, nano-estructuras y otros. Este tipo de predicciones no pretenden sustituir las técnicas experimentales sino complementar las mismas ayudando a obtener nuevas moléculas activas con mayor probabilidad de éxito, con la ventaja que ello supone en términos de ahorro de tiempo, recursos materiales, y muy importante: el refinamiento y reducción en el uso de animales de laboratorio. Esta metodología se basa en el uso de cálculos por ordenador y en las nuevas tecnologías de la informática. Las cuales pueden ser usadas: Para moléculas pequeñas: a) Estudios de relación cuantitativa estructura molecular-actividad farmacológica (QSAR) y de estructura molecular propiedades toxicológicas y eco-toxicológicas incluyendo mutagenicidad e carcinogénesis (QSTR). b) Predicción de propiedades químicas y fisicoquímicas de moléculas. Estudios de relación estructura molecular y propiedades de absorción, distribución, metabolismo y eliminación (ADME). c) Predicción de mecanismos de acción biológica de moléculas y evaluación in sílico de alta eficacia para grandes bases de datos (virtual HTS). Para macromoléculas: a) Estudios de interacción fármaco-receptor (neuronas). b) Bioinformática aplicada a estudios de relación secuencia-función y propiedades estructurales de ácidos nucleicos y proteínas. c) Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y “sitio activo” a partir de datos de Genómica, Proteómica. d) Búsqueda de biomarcadores para diagnóstico de enfermedades o como indicadores de contaminaciones. e) Predicción de propiedades fisicoquímicas de polímeros sintéticos, biopolímeros, materiales y nano-estructuras. f) Predicción, diseño, y optimización de enzimas mutadas para procesos biotecnológicos

Modelos bioinformáticos y estudio de receptores de proteínas mediante el uso de redes complejas para el desarrollo y diseño de fármacos eficaces en patologías del sistema nervioso central

La búsqueda y desarrollo de fármacos eficaces para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas ha generado grandes expectativas, debido a la relevancia que tienen sobre la economía de los sistemas sanitarios y la tremenda carga y desgaste que sufren familia y cuidadores. Por ello, la industria farmacéutica se ha volcado sobre estas patologías en las últimas tres décadas, pero las dificultades de realizar ensayos sobre el SN provoca que los gastos y tiempos de investigación se disparen, limitando de forma considerable la rentabilidad de los procesos tradicionales en el desarrollo de nuevos medicamentos. Es en este apartado donde realiza sus aportaciones el diseño de fármacos, dedicando una parte del mismo al desarrollo de modelos matemáticos que permitan predecir propiedades de interés para una gran variedad de sistemas químicos incluyendo moléculas de bajo peso molecular, polímeros, biopolímeros, sistemas heterogéneos, formulaciones farmacéuticas, conglomerados de moléculas e iones, materiales, nano-estructuras y otros. En dicho sentido, los estudios QSAR (Quantitative Structure-Activity-Relationships) son usados cada vez mas como herramientas para el descubrimiento molecular. Estos modelos QSAR pueden ser diseñados para que predigan la probabilidad de que un fármaco sea efectivo contra una enfermedad degenerativa determinada ya sea la enfermedad de Parkinson, Alzheimer o cualquier otra, actuando sobre una diana molecular específica. En esta memoria presentamos de manera conjunta la revisión de modelos previos y trabajos específicos novedosos, en los que se han introducido nuevos índices numéricos utilizados para describir tanto la estructura molecular de fármacos como la estructura macromolecular de sus dianas o receptores (proteínas y/o ADN/ARN). Con estos ITs hemos sido capaces de desarrollar nuevos modelos multiQSAR de gran interés por su doble función en la predicción de fármacos y sus dianas moleculares. Estos trabajos permitirán la introducción de nuevos conceptos teóricos y la evolución hacia modelos con posibles aplicaciones en la búsqueda de nuevos fármacos neuroprotectores útiles en el tratamiento de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer y/o nuevas dianas moleculares para estos fármacos. Este tipo de investigación abarca un área general-básica en la que interactúan la Bioinformática y la Quimioinformática

Síntesis y evaluación biológica de nuevos compuestos basados en el anillo de indano

El anillo de indano es una estructura bicíclica presente en numerosas moléculas que poseen una gran variedad de actividades farmacológicas como por ejemplo: antiinflamatoria, neuroprotectora, antiviral, antihipertensiva, antimalárica, etc. En la idea de preparar sustancias potencialmente activas en el campo de la farmacología se ideó el presente proyecto de tesis de doctorado, el cual se estructura en dos capítulos, el primero dedicado a la preparación de sustancias potencialmente dotadas de actividad antiviral y/o antitumoral y el segundo destinado a la preparación de derivados con potenciales propiedades neuromoduladoras

Diseño por Topología molecular y ensayos farmacológicos de nuevos inhibidores frente a WNT/β-CATENINA Y PI3K/Akt/mTOR

El cáncer colorrectal y el de próstata causan una elevadísima tasa de muerte a nivel mundial. Por lo que, cualquier estrategia para detener o al menos reducir su desarrollo y progresión sería una importante contribución en la investigación actual. Por todo ello, el objetivo principal de la presente Tesis es la identificación de nuevos agentes quimiopreventivos frente al cáncer, que actúen modulando dos de las vías más implicadas en su desarrollo: PI3K/Akt/mTOR y Wnt/β-catenina. Hoy en día, existen diferentes enfoques para el descubrimiento de nuevos hits and leads, pero esta Tesis se centra en la metodología de la Topología Molecular, que ya ha demostrado su extraordinaria eficacia en este campo, especialmente en la identificación de nuevos tratamientos contra el cáncer. Esta metodología utiliza el formalismo de la teoría de gráfos para caracterizar numéricamente la estructura de moléculas a través de los índices topológicos. Una vez obtenido un framework específico, se construyen modelos matemáticos complejos que se emplean para predecir propiedades físico-químicas o biológicas de los compuestos. En resumen, se ha aplicado la Topología Molecular para la construcción de modelos matemáticos con el fin de identificar y seleccionar nuevos agentes antitumorales, a través de la inhibición de los mediadores Akt y β-catenina. Para la construcción de los modelos se emplearon distintas técnicas estadísticas: análisis linear discriminante, análisis de regresión multilinear y análisis por redes neuronales. Una vez obtenidos los distintos modelos cualitativos y cuantitativos, se validaron siguiendo técnicas de validación externa e interna. La validación externa consistió en reservar el 20% de la data disponible para la elaboración del modelo y pedir al modelo que la clasifique, de este modo el modelo debe clasificar correctamente a estos compuestos que no han sido empleados para su construcción. Por otro lado, se llevaron a cabo distintos métodos de validación interna como por ejemplo el test de estabilidad y de aleatoriedad. Finalmente, estos modelos se usaron para rastrear la base de datos Specs®, constituida por aproximadamente 280.000 moléculas. Se seleccionaron seis compuestos, uno de ellos de origen natural, que fueron sometidos a ensayos experimentales in vitro para confirmar su actividad farmacológica. Dos de estos seis compuestos (4 y 6), un derivado de tipo tiazolpirimidinona e un indólico, inhibieron sustancialmente el crecimiento de dos líneas celulares humanas tumorales de colon (HT-29) y próstata (PC3). Estos compuestos, de acuerdo con lo predicho en los modelos, fueron capaces de inhibir las vías de señalización de la Wnt/β-catenin y de la PI3K/Akt/mTOR. Además, inhibieron significativamente la activación de la ciclina D1, responsable de la progresión del ciclo celular. Finalmente, el compuesto 4, fue seleccionado para su ensayo in vivo, primero en un modelo de colitis ulcerosa, inducida por dextrán sulfato sódico (DSS) en ratones, con el fin de determinar su actividad antiinflamatoria y sucesivamente en un modelo de cáncer de colorrectal, asociado a colitis ulcerosa en ratones, inducido por azoximetano (AOM)/DSS. A pesar de su notable efecto antiinflamatorio en el modelo de colitis ulcerosa inducida por DSS, el producto no pudo detener la aparición de tumores de colon a la dosis utilizada, a pesar de que disminuyó el número y tamaño de los mismos

Congress UPV Proceedings of the 21ST International Conference on Science and Technology Indicators

This is the book of proceedings of the 21st Science and Technology Indicators Conference that took place in València (Spain) from 14th to 16th of September 2016. The conference theme for this year, ‘Peripheries, frontiers and beyond’ aimed to study the development and use of Science, Technology and Innovation indicators in spaces that have not been the focus of current indicator development, for example, in the Global South, or the Social Sciences and Humanities. The exploration to the margins and beyond proposed by the theme has brought to the STI Conference an interesting array of new contributors from a variety of fields and geographies. This year’s conference had a record 382 registered participants from 40 different countries, including 23 European, 9 American, 4 Asia-Pacific, 4 Africa and Near East. About 26% of participants came from outside of Europe. There were also many participants (17%) from organisations outside academia including governments (8%), businesses (5%), foundations (2%) and international organisations (2%). This is particularly important in a field that is practice-oriented. The chapters of the proceedings attest to the breadth of issues discussed. Infrastructure, benchmarking and use of innovation indicators, societal impact and mission oriented-research, mobility and careers, social sciences and the humanities, participation and culture, gender, and altmetrics, among others. We hope that the diversity of this Conference has fostered productive dialogues and synergistic ideas and made a contribution, small as it may be, to the development and use of indicators that, being more inclusive, will foster a more inclusive and fair world