Grey matter atrophy is associated with disability increase in natalizumab-treated patients

Background: Brain volume loss (BVL) is a key outcome in multiple sclerosis (MS) trials. Natalizumab is highly effective on inflammation with moderate impact on atrophy. Objective: To explore BVL in patients receiving natalizumab with an emphasis on grey matter (GM). Methods: We performed a retrospective post hoc analysis of BVL in 38 patients receiving natalizumab for 3 years using longitudinal voxel-based morphometry (VBM) and FreeSurfer. Results: Significant BVL was observed during first year: brain parenchymal fraction (BPF): −1.12% (p  right fronto-parietal cortex, right > left hippocampus and left caudate. FreeSurfer showed significant volume losses in subcortical GM, brainstem and cerebellum, and cortical thinning in the left insula. In the second year, only WMF decrease (−0.6%; p = 0.015) was observed with no VBM changes, although FreeSurfer detected significant volume loss in thalamus, hippocampus and cerebellum. Baseline gadolinium enhancement influenced WMF and BPF changes during the first year, but not GMF. Patients with confirmed Expanded Disability Status Scale (EDSS) worsening at 3 years had lower baseline GMF and left thalamus volume and greater BVL over follow-up. Conclusion: BVL develops mainly during the first year of natalizumab therapy. GM changes are independent of baseline inflammation and correlate with disability

Longitudinal Changes of Structural and Functional Connectivity and Correlations with Neurocognitive Metrics

Revealing brain functional and micro-structural changes over a relatively short period at individual levels are especially important given that many risks associated with age including vascular and neuroinflammation increases and could confound the baseline fMRI parametric images. Cellular-level axonal injury and/or demyelination as well as dispersed mesoscopic level substance abnormal aggregation and structural/functional abnormality could occur in short subacute/acute phases, while literatures related to longitudinal changes with age are limited with only our previous fMRI findings. Longitudinal data were used to characterize these multi-parameters including random intercept and interval per individual. No significant age by gender interactions have been found to either DTI fractional anisotropy (FA) or diffusivity metrics. The interval effective regions showed longitudinal change of FA and radial diffusivity (RD)/axial diffusivity (AX) values remained similar to the aging results found with cross-sectional data. Significant correlations between DTI and fMRI metrics as well as between imaging and neurocognitive data including speed and memory were found. Our results indicate significant and consistent age, gender and apolipoprotein E (APOE) genotypic effects on structural and functional connectivity at both short-interval and cross-sectional ranges, together with correlational neurocognitive functions

Blunted neural and psychological stress processing predicts future grey matter atrophy in multiple sclerosis

BACKGROUND: Multiple sclerosis (MS) is characterized by two neuropathological key aspects: inflammation and neurodegeneration. Clinical studies support a prospective link between psychological stress and subsequent inflammatory disease activity. However, it is unknown if a similar link exists for grey matter (GM) degeneration as the key driver of irreversible disability. METHODS: We tested whether neural network activity triggered in a psychological fMRI stress paradigm (a mental arithmetic task including social evaluation) conducted at a baseline time point predicts future GM atrophy in 25 persons with MS (14 females). Atrophy was determined between the baseline and a follow-up time point with a median delay of 1012 (Rg: 717–1439) days. Additionally, atrophy was assessed in 22 healthy subjects (13 females; median delay 771 [Rg: 740–908] days between baseline and follow-up) for comparison. RESULTS: An analysis of longitudinal atrophy in patients revealed GM loss in frontal, parietal, and cerebellar areas. Cerebellar atrophy was more pronounced in patients than controls. Future parietal and cerebellar atrophy could be predicted based on activity of two networks. Perceived psychological stress was negatively related to future parietal atrophy in patients and activity of the network predictive of parietal atrophy was positively linked to perceived stress. CONCLUSIONS: We have shown that blunted neural and psychological stress processing have a detrimental effect on the course of MS and are interrelated. Together with research showing that psychological and neural stress processing can be altered through interventions, our findings suggest that stress processing might constitute an important modifiable disease factor

Association of regional gray matter volume loss and progression of white matter lesions in multiple sclerosis — a longitudinal voxel-based morphometry study

Previous studies have established regional gray matter (GM) volume loss in multiple sclerosis (MS) but the relationship between development of white matter (WM) lesions and changes of regional GM volumes is unclear. The present study addresses this issue by means of voxel-based morphometry (VBM)

Imagerie de la dégénérescence neuronale dans une maladie démyélinisante : la sclérose en plaques

Multiple sclerosis (MS) has long been regarded as an inflammatory demyelinating disorder of the white matter. But post-mortem studies have recently shed light on the extensive involvement of the grey matter (GM). Neuronal damage, characterized by synaptic and dendritic loss as well as neuronal apoptosis, is thought to be a major substrate of physical and cognitive deterioration in MS patients. There is a crucial need for new imaging techniques able to specifically assess neuronal damage in MS. Using positron emission tomography (PET) with [11C]flumazenil ([11C]FMZ), an antagonist of the central benzodiazepine site located within the GABAA receptor, and a non-invasive quantification method, we measured and mapped neurodegenerative changes in the GM of patients with MS at distinct disease stages. A cohort of 18 MS patients was compared to 8 healthy controls and underwent neurological and cognitive evaluations, high-resolution dynamic [11C]FMZ PET imaging and brain MRI. PET data were evaluated using a region of interest and a surface-based approach. [11C]FMZ binding was significantly decreased in the cortical and subcortical GM of MS patients compared to controls. These changes were significant in both progressive and relapsing-remitting forms of the disease and correlated moderately with white matter lesion load. [11C]FMZ cortical binding was also associated with cognitive performance. This pilot study is the first to quantify in vivo the neurodegenerative changes occurring in MS. Our results show that PET with [11C]FMZ could be a promising and sensitive quantitative marker to assess and map the neuronal substrate of GM pathology in MS.La sclérose en plaques (SEP) a longtemps été considérée comme une affection inflammatoire démyélinisante de la substance blanche. (SB) Hors, de nombreuses études ont démontré l’implication extensive de la substance grise (SG). La souffrance neuronale joue un rôle majeur dans la détérioration physique et cognitive des patients atteints de SEP. Le développement de nouvelles techniques d’imagerie capables de quantifier cette atteinte neuronale est devenu crucial. Grace à la tomographie par émission de positons (TEP) et au radiotraceur [11C]flumazenil ([11C]FMZ), antagoniste du récepteur central aux benzodiazépines, nous avons quantifié de façon non-invasive la souffrance neuronale de la SG chez des patients atteints de SEP à différents stades de la maladie. Une cohorte de 18 patients atteints de SEP a été comparée à 8 sujets sains. Les participants ont bénéficié d’une évaluation clinique, cognitive, et radiologique par TEP au [11C]FMZ et IRM. Les données TEP ont été évaluées par région d’intérêt et vertex-à- vertex. Des réductions significatives de l’activité TEP au [11C]FMZ ont été mises en évidence au sein de la SG corticale et sous-corticale des patients comparés aux contrôles. Ces changements étaient présents dès le stade rémittent de la maladie et corrélaient modérément avec la charge lésionnelle de la SB. L’activité TEP corticale était aussi associée à la performance cognitive des patients. Cette étude pilote est la première à quantifier in vivo la souffrance neuronale chez des patients atteints de SEP. Nos résultats permettent de proposer la TEP au [11C]FMZ comme marqueur spécifique et discriminant de l’atteinte neuronale de la SG dans la SEP

A neuroprotective strategy to reduce acute and chronic disability, and slowly progressive central nervous system atrophy in a new model of multiple sclerosis

Multiple sclerosis (MS) is a neuroinflammatory demyelinating disease of the central nervous system that causes severe neurological deficits, starting in young adulthood. Early in the course of disease the deficits usually manifest as temporary ‘attacks’, or relapses, but later in the disease they manifest as a slowly progressive, irreversible worsening. Relapses are primarily due to impaired neuro/axonal function in the short term, whereas the progressive deficits are principally due to the slow accumulation of neuro/axonal degeneration and tissue atrophy. Regarding therapy, current evidence suggests that the acute neurological deficit can arise from inflammation, even in the absence of demyelination, although the mechanism(s) remain uncertain. Equally uncertain, is the cause of the slowly progressive degeneration and atrophy. Current disease-modifying treatments for MS can reduce the frequency of relapses, but, when they occur, they can still be severe. Steroids can shorten the duration of relapses, but any benefit regarding disability in the long-term is negligible. There are no very effective therapies to prevent progressive disease, and developing a therapy is hampered by the lack of an accepted animal model. Here, we introduce a new animal model of MS which causes severe neurological deficits with a time course similar to that in MS. Thus, acute deficits arise in young adulthood from CNS inflammation in the absence of demyelination, and chronic, progressive deficits accumulate throughout life due to neurodegeneration and atrophy. In MS, damage to the grey matter, particularly that of the spinal cord, correlates more precisely with the progression of disability than damage to the white matter, and here we describe a new animal model that leads to post-inflammatory, slowly progressive disability resulting from damage to the spinal grey matter. We aim to use the model to explore the mechanisms responsible for both acute and chronic deficit, and to identify a rational and effective strategy for neuroprotection. The lesion is induced in the rat spinal cord by the unilateral, intraspinal injection of pro- inflammatory lipopolysaccharide (LPS, or saline control) into the ventral horn at the 13th thoracic vertebra. The lesion consists of a period of acute inflammation, characterized by oedema and local tissue hypoxia, which peaks at 48 hours post-injection, subsiding within 4 days. The inflammatory lesion is accompanied by the expression of a neurological deficit, namely hind limb and tail weakness, both of which subside within 4 days. Interestingly, the acute inflammatory lesion is gradually replaced over the lifetime by a slowly progressive degeneration of the previously inflamed grey matter, resembling the slow and progressive grey matter degeneration in MS. The progressive degeneration is accompanied by the return of the neurological deficit which gradually worsens over the following months, surpassing the disability observed in the acute stage of the disease, and modelling the slow, relentless accumulation of disability seen in progressive MS. We have used the histological characteristics of the acute inflammatory lesion, including the evidence of hypoxia, to devise a potential therapeutic strategy based on maintaining adequate tissue oxygenation. Two therapies have been explored, namely increasing respiratory oxygen, and use of the vasodilating agent nimodipine. The therapies have been applied acutely, just during the initial period of inflammatory hypoxia. Both therapies were effective in reducing the acute disability, indicating a potential therapy for relapses in MS. Remarkably, both therapies were also effective in reducing both the slowly progressive accumulation of permanent disability and the accompanying atrophy, indicating a therapeutic opportunity to avoid the severity of progressive MS. These observations illuminate the important question in MS of whether the degeneration and atrophy that accompany progressive disease are due to contemporaneous events, or whether they are the delayed consequences of events occurring long before, in the acute inflammatory lesion. In summary, we introduce a new animal model of MS that illuminates the mechanisms contributing to both acute and chronic disability and use the model to identify therapies effective in reducing both acute and chronic disability, and the underlying pathology. The therapies are safe and inexpensive, and are suitable for testing in clinical trial in MS

Spatial point process models for MRI lesion data in multiple sclerosis

Over the past three decades neuroimaging techniques in general and magnetic resonance imaging (MRI) in particular have made large contributions to the understanding of human brain function and to the diagnosis and treatment of neurological diseases. One area of wide-spread clinical use of MRI is in the assessment of multiple sclerosis (MS). MS patients present with lesions – areas of decreased neuronal conductivity, akin scarred tissue – that occur across the brain and spinal cord. There has been growing interest to use quantitative measures of lesion incidence, exact lesion location and the shape of lesions in the analysis of MRI-based lesion data. Our objective is to address some of the limitations of current methods which rely on particular assumptions about the data and mostly ignore any spatial correlation and structure in the data. In this work we explore several ways of incorporating multiple sources of information into models that can be used for classification and prediction purposes. We compare and assess different machine learning and Bayesian spatial models in a classification task based on MS lesion data. Furthermore, we propose an extended doubly-stochastic spatial point process model based on Gamma random fields that includes non-imaging data as well as location-specific measures attached to xyz-coordinates, and use both simulated and real data to evaluate our methods

Μακροπρόθεσμη μελέτη της εξέλιξης των νοητικών διαταραχών σε ασθενείς με Σκλήρυνση κατά Πλάκας

Εισαγωγή Οι νοητικές δυσκολίες είναι συχνό χαρακτηριστικό της ΣκΠ, με ποσοστό εκδήλωσης 40-60% για το σύνολο των υποτύπων. Έως πρόσφατα ήταν ευρέως διαδεδομένη η άποψη ότι, συν τω χρόνω, οι ασθενείς με ΣκΠ εμφανίζουν προϊούσα και γενικευμένη έκπτωση των νοητικών λειτουργιών. Στο πλαίσιο της διερεύνησης της εξέλιξης των πιθανών νοητικών ελλειμμάτων έχουν γίνει αρκετές διαχρονικές μελέτες, με μικρό χρονικό διάστημα επανεξέτασης, που παρουσιάζουν μη συγκλίνοντα αποτελέσματα και περιγράφουν μάλλον μέτριο βαθμό επιδείνωσης ο οποίος δεν αφορά σε όλες τις περιπτώσεις το σύνολο των νοητικών λειτουργιών. Σε τέσσερις μελέτες με μεγάλο χρονικό διάστημα μεταξύ αρχικής και τελικής εξέτασης (10 έως είκοσι έτη) οι Scwhid και συν. (2007) και οι Strober και συν. (2014) διαπιστώνουν εστιασμένη επιδείνωση σε περιορισμένες νοητικές λειτουργίες και μικρή αύξηση των ασθενών με νοητικές διαταραχές (5% και 16% αντιστοίχως). Στη μελέτη των Pinter και συν., (2021) 10 έτη μετά, δεν διαπιστώνεται σημαντική επιδείνωση σε καμία νοητική λειτουργία στο σύνολο του δείγματος. Σκοπός Πρωταρχικός σκοπός της μελέτης είναι να διερευνηθεί η πορεία εξέλιξης των νοητικών ικανοτήτων και ειδικότερα των ελλειμμάτων που παρουσιάζουν οι ασθενείς με ΣκΠ με την πάροδο του χρόνου (10 -15 έτη). Δευτερεύων σκοπός είναι η διερεύνηση των προτύπων συσχετίσεων και των ακόλουθων προβλεπτικών μοντέλων σε διακριτές διεργασίες που υποστηρίζουν τη λειτουργία της μνήμης κατά την αρχική και την τελική αξιολόγηση. Μέθοδος Η παρούσα μελέτη είναι διαχρονική: Το αρχικό δείγμα περιλαμβάνει 167 ασθενείς με ΣκΠ (διαγνωστικά κριτήρια McDonald 2001) 125 με διαλείπουσα μορφή και 42 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο. Οι ασθενείς εξετάστηκαν κλινικά και αξιολογήθηκαν νευροψυχολογικά αρχικά το χρονικό διάστημα 2004-2006. Από το αρχικό δείγμα, συγκεντρώθηκαν κατά την επαναξιολόγηση συνολικά 69 άτομα (55 με διαλείπουσα μορφή και 14 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο κατά την αρχική αξιολόγηση, όπως ορίζονται πλέον με τα κριτήρια McDonald 2010). To συγκεκριμένο δείγμα, στην τελική αξιολόγηση, αποτελείται από 57 ασθενείς με διαλείπουσα μορφή, 7 με κλινικά μεμονωμένο σύνδρομο, και 5 με δευτεροπαθώς προϊούσα μορφή. Επίσης συγκεντρώθηκε δείγμα 67 υγιών μαρτύρων από την κοινότητα, εξισωμένο με το δείγμα των ασθενών ως προς το φύλο, την ηλικία και τα έτη εκπαίδευσης. Η σύγκριση των νευροψυχολογικών μετρήσεων στους δυο χρόνους (2004-2008 και 2015-2018) έγινε με τις δοκιμασίες της Brief Repeatable Neuropsychological Battery (ΒRBN των Rao και συν., 1991) που έχει σταθμιστεί στον ελληνικό πληθυσμό από την Mantzavinou το 2015. Oι αρχικές ακατέργαστες βαθμολογίες (raw scores) μετατράπηκαν σε z τιμές και διαμορφώθηκαν σύνθετες βαθμολογίες διακριτών νοητικών πεδίων. Για τη στατιστική επεξεργασία χρησιμοποιήθηκε η Ανάλυση Διακύμανσης για εξαρτημένα δείγματα (Repeated Measures ANOVA) με σκοπό τη σύγκριση των επιδόσεων των ασθενών στις σύνθετες βαθμολογίες z τιμών μεταξύ της αρχικής και της τελικής νευροψυχολογικής εκτίμησης. Οι συγκρίσεις αυτές έγιναν βάσει της νοητικής επίδοσης των ασθενών, κατά την αρχική αξιολόγηση: Ως φυσιολογική νοητική επίδοση ορίζονται οι τιμές > -1,5 και ως ελλειμματική επίδοση οι τιμές ≤-1,5. Για τη διερεύνηση των μοτίβων συσχετίσεων των διεργασιών της λεκτικής και της οπτικής μνήμης, διαμορφώθηκαν μοντέλα ιεραρχικής πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, ξεχωριστά για κάθε αξιολόγηση, αρχική και τελική, και για μια ομάδα ελέγχου. Στα μοντέλα αυτά, εξαρτημένες μεταβλητές ήταν οι διακριτές διεργασίες μνήμης (άμεση μνήμη, κωδικοποίηση/εκμάθηση, παγίωση, ανάκληση). Για την κάθε διακριτή διεργασία μνήμης διαμορφώνεται ένα μοντέλο, με εξαρτημένη μεταβλητή την ίδια την μνημονική διεργασία, και ανεξάρτητες νοητικές μεταβλητές αυτές που παρουσίαζαν σημαντικές συσχετίσεις με την συγκεκριμένη μνημονική διεργασία. Η διαχρονική σύγκριση (αρχική versus τελική αξιολόγηση) των στατιστικά σημαντικών προβλεπτικών παραγόντων των διεργασιών λεκτικής και οπτικής μνήμης, έγινε με τη χρήση του γραμμικού μοντέλου μεικτών επιδράσεων (Linear Mixed Model) όπου διερευνήθηκε η αλληλεπίδραση των προβλεπτικών παραγόντων της εκάστοτε αξιολόγησης (αρχικής, τελικής) για την κάθε εξαρτημένη μεταβλητή. Η σύγκριση, της ομάδας των υγιών μαρτύρων με την εκάστοτε αξιολόγηση (αρχική και τελική) της ομάδας των ασθενών, ως προς τους στατιστικά σημαντικούς παράγοντες που προβλέπουν τις διεργασίες λεκτικής και οπτικής μνήμης, έγινε με την χρήση μοντέλων πολλαπλής γραμμικής παλινδρόμησης, όπου διερευνήθηκε η αλληλεπίδραση των προβλεπτικών παραγόντων της εκάστοτε ομάδας για την κάθε εξαρτημένη μεταβλητή. Αποτελέσματα Στο σύνολο του δείγματος βρέθηκε σημαντική επιδείνωση μόνο της λεκτικής μνήμης και, ειδικότερα, της ικανότητας ανάκλησης νέου λεκτικού υλικού. Οι ασθενείς που είχαν φυσιολογική αρχική επίδοση στις δοκιμασίες που ελέγχουν τη λεκτική ροή, την ενεργό μνήμη, τη λεκτική μνήμη και την οπτικοχωρική μνήμη, στην τελική αξιολόγηση παρουσίασαν σημαντική επιδείνωση. Αντίθετα, οι ασθενείς που είχαν αρχικά ελλειμματική επίδοση στις δοκιμασίες που ελέγχουν τη λεκτική ροή, την ενεργό μνήμη και την οπτικοχωρική μνήμη, στην τελική αξιολόγηση παρουσίασαν σημαντική βελτίωση. Στην τελική αξιολόγηση διαπιστώνεται 16% αύξηση των ασθενών με ελλειμματική επίδοση σε 2 ή/και περισσότερους νοητικούς τομείς. Ειδικά για τον κάθε νοητικό τομέα, μόνο η λεκτική μνήμη παρουσίασε σημαντική αύξηση του ποσοστού ασθενών με ελλειμματική επίδοση. Το προβλεπτικό μοντέλο για τους προσδιοριστικούς παράγοντες των διεργασιών της λεκτικής μνήμης δεν υποδεικνύει σημαντικές διαχρονικές διαφορές μεταξύ των δυο αξιολογήσεων. Διαφορετικά είναι τα αποτελέσματα για το αντίστοιχο μοντέλο οπτικοχωρικής μνήμης, όπου διαπιστώνονται σημαντικές διαχρονικές διαφορές: η ενεργός μνήμη φαίνεται να επιδρά σημαντικά στην οπτικοχωρική εκμάθηση/κωδικοποίηση μόνο κατά την αρχική αξιολόγηση. Σε ό,τι αφορά τη σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες, διαπιστώνεται ένα κοινό πρότυπο στην οπτική και τη λεκτική μνήμη: Κατά την αρχική αξιολόγηση, υπάρχουν λίγοι κοινοί προβλεπτικοί νοητικοί παράγοντες των διεργασιών μνήμης μεταξύ των ασθενών και των υγιών μαρτύρων. Εν τούτοις, οι περισσότερες διαφορές μεταξύ τους δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Το αντίθετο συμβαίνει στην τελική αξιολόγηση: οι προβλεπτικοί παράγοντες που ορίζουν τις διακριτές διεργασίες μνήμης είναι κοινοί. Όμως οι διαφορές μεταξύ των προβλεπτικών παραγόντων των δυο ομάδων, αναφορικά με τη συνεισφορά τους στο μοντέλο πρόβλεψης, ήταν στατιστικά σημαντικές στις περισσότερες περιπτώσεις. Συζήτηση Από την ανάλυση των αποτελεσμάτων αναδύεται ένα συγκεκριμένο πρότυπο σχετικά με τη νοητική εξέλιξη των ασθενών που συμμετείχαν στο δείγμα της παρούσας μελέτης: οι ασθενείς που αρχικά στις δοκιμασίες είχαν φυσιολογική νοητική επίδοση προοδευτικά επιδεινώνονται ενώ οι ασθενείς που αρχικά είχαν ελλειμματική νοητική επίδοση προοδευτικά βελτιώνονται. Επίσης, βρέθηκε στο σύνολο του δείγματος να παρατηρείται σημαντική επιδείνωση της λεκτικής μνήμης και, ειδικότερα, της ικανότητας ανάκλησης νέου λεκτικού μνημονικού υλικού. Με δεδομένο ότι η λεκτική μνήμη είναι η μόνη νοητική ικανότητα που επιδεινώνεται διερευνήθηκαν περαιτέρω τα πρότυπα των νοητικών συσχετίσεων που χαρακτηρίζουν τις διακριτές διεργασίες μνήμης και βρέθηκε ότι οι νοητικοί παράγοντες που συμβάλλουν στη διαμόρφωση της λεκτικής μνήμης δεν διαφοροποιούνται σημαντικά μεταξύ των δυο αξιολογήσεων. Αντίθετα, οι νοητικοί παράγοντες που συμμετέχουν στην οπτικοχωρική μνήμη, με την πάροδο του χρόνου διαφοροποιούνται σημαντικά και, συγκεκριμένα, φαίνεται ότι η ενεργός μνήμη υποστηρίζει την ικανότητα οπτικοχωρικής μάθησης κατά την αρχική αξιολόγηση αλλά όχι στην τελική. Ωστόσο, στο σύνολο του δείγματος κατά την τελική αξιολόγηση, οι μεταβολές αυτές δεν συνοδεύονται από επιπλέον νοητική επιδείνωση της οπτικοχωρικής μάθησης και ετσι δείχνουν να έχουν αντισταθμιστικό χαρακτήρα. Τέλος, κατά την αρχική αξιολόγηση, οι προσδιοριστικοί παράγοντες που ορίζουν τις διακριτές διεργασίες της μνήμης είναι, ως επί το πλείστον, διαφορετικοί στην ομάδα των ασθενών και στην ομάδα των υγιών μαρτύρων. Όμως, στις περισσότερες περιπτώσεις, οι διαφορές μεταξύ των ομάδων σε ό,τι αφορά τη συμβολή του κάθε παράγοντα στην κάθε διεργασία μνήμης δεν ήταν σημαντικές. Το αντίθετο συμβαίνει στην τελική αξιολόγηση. Αυτό ισχύει και για τη λεκτική και για την οπτικοχωρική μνήμη. Το εύρημα αυτό, σε συνδυασμό με το αναδυόμενο πρότυπο των διαχρονικών συγκρίσεων των νοητικών τομέων ερμηνεύεται ως προσπάθεια «εξυγίανσης» των μηχανισμών που στηρίζουν τις μνημονικές διεργασίες, με σκοπό την κατά το δυνατόν προσομοίωσή τους με αυτή των υγιών μαρτύρων. Επομένως, λαμβάνοντας υπόψη τους περιορισμούς της παρούσας μελέτης και τα νευροψυχολογικά ευρήματα που προέκυψαν στο συγκεκριμένα δείγμα, συμπεραίνουμε ότι οι ασθενείς δεν παρουσιάζουν προϊούσα έκπτωση των νοητικών λειτουργιών.Introduction Cognitive impairment is a common characteristic of Multiple Sclerosis, affecting 40-60% of patients, based on the total of the subtypes. Until recently, the view that MS patients show progressive and generalized decline of cognitive functions over time was widely accepted. Concerning the evolution of cognitive impairments in MS, various longitudinal studies have been conducted, at short re-assessment intervals, which show non-convergent results and describe a rather moderate degree of decline that does not involve a broad range of cognitive functions. Two (Scwhid et al., 2007; Strober et al., 2014) out of four studies with a long interval between initial and follow up assessments (10 to 20 years), suggest focused decline of restricted cognitive functions. Furthermore, they suggest only a small increase in patients with cognitive impairment (5% and 16% respectively). In the study of Pinter et al., (2021), there is no significant cognitive deterioration at the follow up assessment, across the entire group. Aim The main aim of this study is to explore the progression of cognitive impairment in MS patients after a sufficient amount of time (10-15 years). The secondary aim is to examine the association patterns and consequent predictive models of memory processes at baseline and follow up assessment. Methodology The present study is longitudinal: Baseline sample includes 167 MS patients (using the McDonald 2001 diagnostic criteria),125 with RRMS, and 42 with CIS, who were clinically and neuropsychologically examined. The baseline assessment took place during 2004-2006. From the initial sample, a total of 69 individuals were collected during follow up assessment (55 from baseline RRMS, and 14 from baseline CIS, hereby defined with the McDonald 2010 criteria). This particular sample, during follow up evaluation, consists of 57 RRMS patients, 7 CIS, and 5 with SPMS (McDonald 2010 criteria). A sample of 67 healthy controls was also collected from the community, equated to the patient sample by sex, age and years of education. The comparison of neuropsychological assessment between the two time periods (2004- 2008 and 2015-2018) was conducted using the Brief Repeatable Neuropsychological Battery (BRBN) (Rao et al., 1991), calibrated for the Greek population (Mantzavinou, 2015). Raw data were converted to z-scores, and composite scores-cognitive domains-were created. We used Repeated Measures ANOVA to compare the scores of cognitive domains between baseline and follow-up, based on baseline performance (normal performance > -1.5, impaired performance ≤-1.5). To search for correlation patterns between verbal and visual memory, we created hierarchical multiple linear regression models, discrete for baseline, follow-up, and for a control group. In these models, the dependent variables were the discrete verbal and visuospatial memory processes (immediate memory, encoding/learning, retention, and delayed recall). A regression model is formed for each memory process, with the dependent variable being the memory process and the independent variables being those that show a significant correlation with that specific memory process. For the longitudinal comparison of the significant predictive factors of verbal and visuospatial memory, we used the mixed linear model, and we further examined the interaction of the significant predictive factors of each time assessment for each dependent variable. For the comparison of the control group with the group of patients assessed at a specific time point (baseline, follow-up), we used new multiple linear regression models based on the significant factors predicting each memory process and further investigated the interaction of the significant predictive factors of each group for each dependent variable. Results On the entire sample, significant decline only manifested in verbal memory, specifically in verbal delayed recall. Patients with baseline normal performance in verbal fluency, working memory and visuospatial memory showed significant decline in the follow up assessment. Patients with baseline impaired performance in verbal fluency, working memory and visuospatial memory showed significant improvement at the follow up assessment. The follow up assessment indicates a 16% increase in patients with impaired performance in two or more cognitive domains. In terms of specific cognitive domains, only verbal memory showed significant longitudinal increase of impaired patients. The regression model for the predictive factors of verbal memory processes does not indicate significant longitudinal differences between the two assessments. Different results appear for visuospatial memory, where significant longitudinal differences are found: working memory significantly predicts visuospatial encoding/learning, but only during baseline assessment. Regarding comparison with healthy controls, a common pattern in visual and verbal memory is found. During baseline assessment, there are only few common significant predictive factors that determine each memory process in the patient group and the healthy control group. Nevertheless, most differences between the predictive factors of the two groups are not statistically significant. The opposite occurs in the follow up assessment: there, models for significant predictive factors that define each memory process in the two groups are similar. However, the contribution of each factor to each memory process prediction model differed significantly between patient and control groups in most cases. Discussion Discerning the cognitive course of the disease based on baseline performance, a specific schema emerges: patients that initially show normal cognitive performance deteriorate, while patients that initially show impaired cognitive performance improve. In the entire sample, significant deterioration occurs only in verbal memory, particularly in verbal delayed recall. Since verbal memory domain is the only one that shows significant deterioration, we sought to further investigate the cognitive correlation patterns that characterize the different memory processes: the cognitive factors that contribute to verbal memory do not differentiate significantly between the two - time assessments. On the other side, the cognitive factors that predict visuospatial memory seem to differentiate significantly over time, with working memory supporting visuospatial learning ability during baseline assessment, but not during follow up. These changes are not accompanied by further cognitive deterioration of visuospatial learning in the entire sample during follow up assessment, therefore they seem to have a compensating effect. Finally, during baseline assessment, predictive factors that define memory processes are mostly different between the patient group and the healthy control group. However, the differences between groups, regarding the contribution of each factor to each memory process variable, were not statistically significant in most cases. The opposite happens in the follow up assessment. This holds true for verbal and visuospatial memory as well. These findings, combined with the emergent schema of longitudinal cognitive domains comparisons, suggests an over-time “reorganization” effect of the mechanisms that support memory processes, aiming at simulating the ones of healthy controls, where possible: Therefore, taking into consideration the limitations of the study, and the present sample neuropsychological findings, we conclude that patients do not show progressive cognitive decline