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Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sĂndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genĂ©tica asociada a un patrĂłn electrocardiográfico caracterĂstico y a un elevado riesgo de muerte sĂşbita cardĂaca (MSC), causada por fibrilaciĂłn ventricular (FV) en ausencia de cardiopatĂas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificaciĂłn del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulaciĂłn del sistema nervioso autĂłnomo (SNA) se han relacionado con eventos arrĂtmicos en esta poblaciĂłn; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavĂa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterizaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluaciĂłn exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulaciĂłn del SNA durante la noche, asĂ como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clĂnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica se llevĂł a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardĂaco, asĂ como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asĂ como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordĂł la etiologĂa multifactorial del sĂndrome mediante un enfoque multivariado basado en un mĂ©todo de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraĂdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en funciĂłn de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonĂłmicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificaciĂłn del riesgo en el SB a partir de la combinaciĂłn de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonĂłmica de estos pacientes a partir de modelos fisiolĂłgicos. En primer lugar, mediante la implementaciĂłn y evaluaciĂłn de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonĂłmica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificaciĂłn recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evoluciĂłn temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asĂ como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterĂsticas extraĂdas del modelado fisiolĂłgico, un Ăşltimo estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta Ăşltima etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clĂnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonĂłmicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretaciĂłn permite mejorar la estratificaciĂłn del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapĂ©uticas aplicadas. La metodologĂa propuesta se presenta como un instrumento para la identificaciĂłn de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrĂan beneficiarse de la implantaciĂłn de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractĂ©risĂ©e par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hĂ´pitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient prĂ©senter les symptĂ´mes documentĂ©s suivants : arrĂŞt cardiaque dĂ» Ă
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI
Analysis of the cardiovascular response to autonomic nervous system modulation in Brugada syndrome patients
Cotutela Universitat Politècnica de Catalunya i Université de Rennes 1Brugada syndrome (BS) is a genetic arrhythmogenic disease characterized by a distinctive electrocardiographic pattern, associated with a high risk for sudden cardiac death (SCD) due to ventricular fibrillation (VF) in absence of structural cardiopathies. Its complex and multifactorial nature turns risk stratification into a major challenge. Although variations in autonomic modulation are commonly related to arrhythmic events in this population, novel markers with higher predictive values are still needed so as to identify those patients at high risk.
The autonomic function can be better characterized through the application of standardized maneuvers stimulating the autonomic nervous system (ANS), such as exercise testing or the head-up tilt (HUT) test. Therefore, in this PhD thesis a thorough evaluation of the cardiovascular response to ANS modulations overnight is proposed, as well as in response to exercise and HUT testing, on a clinical database composed of BS patients with different levels of risk (symptomatic and asymptomatic subjects).
In this context, the autonomic function was assessed by three main approaches. First, through the characterization and comparison of previously described methods capturing heart rate complexity, baroreflex sensitivity, and non-stationary heart rate variability, never before studied in the context of BS patients; in order to identify new markers capable of distinguishing between symptomatic and asymptomatic patients. According to the results, a lower variability and complexity overnight, as well as a higher vagal tone and a lower sympathetic activity both during exercise and HUT testing, was observed in the symptomatic group.
In a second analysis, in order to address the multifactorial nature of the disease, a multivariate approach based on a step-based machine learning method was introduced. By employing features extracted at signal-processing analysis, robust classifiers capable of identifying patients at high risk were proposed. The classifier based on autonomic features extracted during nighttime analysis presented the best performance (AUC=95%), improving previously reported predictive models of risk in BS based on non-invasive parameters.
Finally, the third part of this work was focused on the implementation of novel mathematical models and the associated model analysis methods, so as to study the autonomic mechanisms regulating the mechanical and circulatory functions of the cardiovascular system in this population. First, by the integration and evaluation of a computational model capturing the cardiovascular system's dynamics and its autonomic regulation in response to HUT testing. Likewise, a second model-based approach based on a recursive identification of the sympathetic and parasympathetic contributions to ANS regulation was proposed in order to estimate the time-varying autonomic response to exertion and subsequent recovery. The results showed a reduced contractility function, as well as a significantly greater parasympathetic activity during exercise, in symptomatic patients. Finally, in order to combine characteristics extracted from model-based approaches, a prospective study introduced a multivariate classifier based on estimated model parameters.
Overall, the obtained results indicate important trends of clinical relevance that provide new insights into the underlying autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS, improving physiopathology and prognosis interpretation, with a potential future impact on therapeutic strategies. The proposed approach is presented as a potential instrument for the identification of those asymptomatic patients at high risk who may benefit from a cardioverter defibrillator implantation.El sĂndrome de Brugada (SB) es una enfermedad genĂ©tica asociada a un patrĂłn electrocardiográfico caracterĂstico y a un elevado riesgo de muerte sĂşbita cardĂaca (MSC), causada por fibrilaciĂłn ventricular (FV) en ausencia de cardiopatĂas estructurales. Debido a su naturaleza compleja y multifactorial, la estratificaciĂłn del riesgo supone, en la actualidad, uno de los aspectos más controvertidos. Ciertas alteraciones en la modulaciĂłn del sistema nervioso autĂłnomo (SNA) se han relacionado con eventos arrĂtmicos en esta poblaciĂłn; no obstante, nuevos marcadores con valores predictivos más elevados que permitan identificar a aquellos pacientes con un alto riesgo de sufrir MSC son todavĂa necesarios. El uso de maniobras estandarizadas con el objetivo de estimular el SNA permiten mejorar la caracterizaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica. Por ello, en esta tesis doctoral se propone una evaluaciĂłn exhaustiva de la respuesta cardiovascular a la modulaciĂłn del SNA durante la noche, asĂ como en respuesta al ejercicio y a la prueba de mesa inclinada, en una base de datos clĂnicos compuesta por sujetos con diferentes niveles de riesgo (pacientes sintomáticos y asintomáticos). En este contexto, la evaluaciĂłn de la funciĂłn autonĂłmica se llevĂł a cabo mediante tres estrategias principales. En primer lugar, se caracterizaron y compararon la variabilidad y complejidad del ritmo cardĂaco, asĂ como la sensibilidad barorrefleja, en pacientes sintomáticos y asintomáticos, con el objetivo de identificar nuevos marcadores capaces de distinguir entre grupos de pacientes. Los resultados mostraron, en el grupo sintomático, una menor variabilidad y complejidad durante la noche, asĂ como un mayor tono vagal y una menor actividad simpática tanto durante el ejercicio como en respuesta a la prueba de mesa inclinada. En un segundo análisis, se abordĂł la etiologĂa multifactorial del sĂndrome mediante un enfoque multivariado basado en un mĂ©todo de aprendizaje automático por etapas. A partir de marcadores extraĂdos en la etapa anterior, se propusieron modelos predictivos capaces de clasificar pacientes diagnosticados con SB en funciĂłn de su nivel de riesgo. El mejor clasificador (AUC = 95%) fue diseñado a partir de marcadores autonĂłmicos obtenidos durante la noche, superando modelos predictivos previamente descritos para la estratificaciĂłn del riesgo en el SB a partir de la combinaciĂłn de parámetros no invasivos. Finalmente, se analizaron las interacciones entre las funciones mecánica, circulatoria y autonĂłmica de estos pacientes a partir de modelos fisiolĂłgicos. En primer lugar, mediante la implementaciĂłn y evaluaciĂłn de un modelo computacional integrando la dinámica del sistema cardiovascular y su respuesta autonĂłmica a la prueba de mesa inclinada. Asimismo, se propuso la identificaciĂłn recursiva de un modelo implementado para el análisis de la evoluciĂłn temporal de las contribuciones simpática y parasimpática del SNA durante una prueba de esfuerzo. Los resultados mostraron una menor contractilidad, asĂ como una actividad parasimpática significativamente mayor durante el ejercicio, en pacientes sintomáticos. Con el objetivo de combinar caracterĂsticas extraĂdas del modelado fisiolĂłgico, un Ăşltimo estudio prospectivo propuso el diseño de un clasificador multivariado integrando los parámetros estimados en esta Ăşltima etapa. Los resultados obtenidos indican importantes tendencias de relevancia clĂnica que aportan nuevos conocimientos sobre los mecanismos autonĂłmicos encargados de regular el sistema cardiovascular en el SB. Su interpretaciĂłn permite mejorar la estratificaciĂłn del riesgo en estos pacientes y, por tanto, optimizar las estrategias terapĂ©uticas aplicadas. La metodologĂa propuesta se presenta como un instrumento para la identificaciĂłn de aquellos pacientes con alto riesgo de MSC que podrĂan beneficiarse de la implantaciĂłn de desfibriladores automáticos.Le syndrome de Brugada (BS) est une maladie cardiaque caractĂ©risĂ©e par la survenue d’une
syncope ou mort subite, provoquées par une arythmie cardiaque, chez les patients avec un coeur
structurellement normal, mais présentant des altérations électrocardiographiques spécifiques.
Cependant, ces modifications sont intermittentes et varient avec la température ou les traitements
appliqués, ce qui rend particulièrement difficile le diagnostic chez un patient donné. En outre,
elles sont fortement modulées par le système nerveux autonome (SNA), partie du système
nerveux périphérique responsable de la régulation des organes internes. Les défibrillateurs
implantables (DI) sont le traitement principal pour les patients symptomatiques, c’est-à -dire
les patients documentés d’arythmie ventriculaire, syncope ou ayant survécu à un épisode de
mort subite. Cependant, la décision d’implanter un DI peut être très difficile pour des patients
asymptomatiques sans antécédents familiaux de morte subite.
Dans ce contexte, l’objectif de la thèse était d’améliorer la compréhension de l’influence du
SNA chez les patients souffrant du BS. Une méthodologie globale fusionnant traitement du signal,
machine learning et modélisation a été proposée durant la thèse. Cette chaine de traitement
originale a pu être mise en oeuvre sur trois bases de données de patients BS symptomatiques
et asymptomatiques. Les bases de données cliniques utilisées dans ce travail sont le résultat
d’une étude prospective, multicentrique dont l’objectif était de provoquer des modifications de
l’activité du SNA chez les patients BS. L’acquisition des données s’est déroulée entre 2009 et 2013
dans le service de cardiologie du CHU de Rennes et les participants provenaient de 8 hĂ´pitaux
français situés à La Rochelle, Angers, Bordeaux, Brest, Nantes, Rennes, Poitiers et Tours. Afin
de caractériser les patients présentant différents niveaux de risque, les participants ont été classés
en patients symptomatiques et asymptomatiques, selon leurs historiques cliniques. Les patients
symptomatiques devaient prĂ©senter les symptĂ´mes documentĂ©s suivants : arrĂŞt cardiaque dĂ» Ă
une fibrillation ventriculaire, syncopes, vertiges, palpitations et convulsions nocturnes.
La base de données est constituée des ECG (12 dérivations) de 87 patients, collectés pendant
24 heures, incluant un test d’orthostatisme (tilt-test) et une épreuve d’effort. L’acquisition était
réalisée à l’aide d’un moniteur Holter (ELA medical, Sorin Group, Le Plessis Robinsson, France)
à une fréquence d’échantillonnage de 1000 Hz. Par ailleurs, des tilt-tests ont été réalisés sur 32
patients en mesurant de manière non-invasive la pression artérielle et l’ECG avec le moniteur
Task Force (CN Systems, Graz, Autriche) à une fréquence d’échantillonnage de 100 Hz et 1000
Hz, respectivement. Des signaux ECG à 12 dérivations échantillonnés à 1000 Hz ont été acquis
chez 36 autres patients BS lors d’un test d’exercice avec le moniteur ECG (Cardionics, Webster, Texas). Par conséquent, l’analyse de l’activité du système nerveux autonome est basée sur 3
périodes différentes : 1) une épreuve d’effort, 2) un test d’orthostatisme (tilt-test) et 3) un recueil
de données pendant la nuit.
La réponse du système nerveux autonome, à ces trois tests, a tout d’abord été évaluée avec des
méthodes d’estimation du gain du baroréflexe, de variabilité et de complexité cardiaque. L’une
des difficultés du traitement des signaux associés à l’épreuve d’effort et au test d’orthostatisme
réside dans leurs natures non-stationnaires. L’analyse spectrale de ces signaux nécessite la mise
en oeuvre d’outils spécifiques permettant de décrire une évolution temporelle des caractéristiques
fréquentielles. Des analyses temps-fréquence, basées sur la transformée de Wigner-Ville, ont ainsi
été utilisées afin d’étudier conjointement, le contenu spectral des signaux, et leurs évolutions
temporelles. Cependant, ces méthodes classiques d’analyse de la variabilité cardiaque ne permettent pas de capturer la non-linéarité de la dynamique cardiovasculaire. Ainsi, des méthodes
spécifiques d’analyse de la complexité des séries cardiaques ont pu être utilisées. La sensibilité
du baroréflexe de ces patients a été évaluée à partir de différentes méthodes proposées dans la
littérature. Une série d’indices a ainsi été déduite des signaux avant d’être analysée pour trouver
des différences significatives entre les patients symptomatiques et asymptomatiques. Les résultats
ont mis en évidence que les indices calculés chez les patients symptomatiques sont associés à une
baisse de la variabilité et de la complexité cardiaque pendant la nuit. Par ailleurs, pendant le test
d’exercice, les patients symptomatiques ont montré une activité vagale augmentée et un tonus
sympathique réduit. Lors de la réponse au tilt-test, les patients symptomatiques ont présenté
une augmentation du tonus parasympathique et une réduction de l’équilibre sympatho-vagal par
rapport aux patients asymptomatiques.
L’étiologie multifactorielle du BS nécessite l’utilisation d’approches complexes capables de
capturer les multiples mécanismes sous-jacents à la maladie. Ainsi, une analyse multivariée
a été réalisée à partir de la série d’indices calculés précédemment. L’approche globale, basée
sur des méthodes de machine learning, permet de combiner de manière optimale les indices
autonomiques extraits précédemment, afin de concevoir des classificateurs capables de différencier
les patients BS, en fonction de leur symptomatologie. La sélection de ces indicateurs autonomiques,
permettant une meilleure caractérisation du BS, peut être difficile surtout lorsque le nombre de
sources dépasse la quantité d’observations et que les variabilités entre patients sont significatives.
Ainsi, une approche robuste basée sur un processus de sélection de paramètres en deux étapes
a été mise en oeuvre. La méthodologie proposée a été optimisée, évaluée et comparée sur les
données extraites lors de différents tests autonomiques. Les résultats montrent que le meilleur
classificateur (AUC = 95%) a été conçu à partir de marqueurs autonomiques obtenus pendant
la nuit, améliorant des modèles prédictifs décrits précédemment pour la stratification du risque
dans le BS à partir de la combinaison de paramètres non invasifs.
Bien que l’analyse multivariée proposée montre une amélioration des performances de classification
par rapport à la littérature, les méthodes utilisées n’intègrent pas de connaissance physiologique dans le traitement des données. Or le BS étant une pathologie complexe et multifactorielle,
l’utilisation de modèles mathématiques de connaissance peut s’avérer pertinente car cela permet l’intégration d’information physiologique dans le traitement des données et l’analyse de mécanismes sous-jacents qui sont difficiles ou impossibles à observer en clinique avec des méthodes non-invasives, comme le tonus vagal ou sympathique. Une analyse à base de modèle a été proposée durant la thèse afin : 1) d’étudier la réponse autonomique et hémodynamique au test d’orthostatisme chez des sujets sains et des patients BS, 2) de simuler les réponses vagales et sympathiques durant l’épreuve d’effort chez les patients BS symptomatiques et asymptomatiques.
Concernant l’étude de la réponse au test d’orthostatisme, un modèle a été proposé de manière
à intégrer les représentations : i) de l’activité électrique cardiaque, ii) de la mécanique des
ventricules et des oreillettes, iii) des circulations systémique et pulmonaire et iv) du baroréflexe
incluant les voies vagale et sympathique. Le modèle complet permet de simuler les réponses
hémodynamiques et autonomiques au test d’orthostatisme. Des analyses de sensibilité, basées sur
des méthodes globales et de criblage, ont mis en évidence l’importance de certains paramètres
du baroréflexe et en lien avec la description des propriétés diastoliques des ventricules. Ces
paramètres ont pu être identifiés, à l’aide d’algorithmes évolutionnaires, afin de créer des modèles
spécifiques-patients de 8 sujets sains et 12 patients BS. Les résultats ont montré des différences
significatives concernant la réponse sympathique au tilt-test entre sujets sains et BS. Par ailleurs,
les patients symptomatiques et asymptomatiques sont associés des modifications significatives
des paramètres diastoliques ventriculaires.
Concernant les simulations de la réponse autonomique durant l’épreuve d’effort, un algorithme
d’identification récursif a pu être mis en oeuvre sur un modèle composé des cavités cardiaques,
des circulations systémique et pulmonaire, couplées au baroréflexe. L’identification récursive
réalisée sur le modèle a permis une estimation des activités vagale et sympathique durant l’effort
chez 13 patients BS symptomatiques et 31 asymptomatiques. Les patients symptomatiques ont
montré une élévation significative de l’activité vagale, spécialement à la fin de l’échauffement. Les
analyses réalisées sur les modèles proposés, concernant le test d’orthostatisme et l’épreuve d’effort,
ont permis une exploration de variables physiologiques, difficilement observables. Les résultats
obtenus avec les modèles mettent en évidence des modifications de la réponse hémodynamique
cardiaque et confirment des modifications de la balance sympatho-vagale entre les patients
symptomatiques et asymptomatiques.
En résumé, les résultats obtenus mettent en évidence un déséquilibre de la balance sympathovagale entre les patients symptomatiques et asymptomatiques et montrent l’utilité des indices de variabilité cardiaque pour la classification des patients en fonction de la symptomatologie. Les résultats obtenus sont cohérents avec la littérature, rapportant un tonus vagal plus élevé, ainsi
qu’une activité sympathique, variabilité et complexité cardiaques plus faibles, chez les patients
symptomatiques. Des études précédentes ont rapporté que la plupart des événements cardiaques
majeurs se produisent au repos et pendant le sommeil, ainsi que l’apparition des altérations
électrocardiographiques caractéristiques du BS augmente avec la stimulation vagale. Les résultats
obtenus pendant la nuit, lorsque l’activité parasympathique est prédominante, ont montré des
résultats particulièrement pertinents pour la différentiation des populations de patients. De plus,
étant donnée qu’il existe une activité parasympathique significativement plus élevée chez les patients symptomatiques pendant les tests d’exercice et d’orthostatisme par rapport aux sujets
asymptomatiques, les résultats soulignent le rôle de l’analyse du tonus vagal pour la stratification
du risque dans cette population. Enfin, l’analyse basée sur un modèle du système cardiovasculaire
a permis de mettre en évidence des différences concernant les propriétés diastoliques cardiaques
et la réponse du baroréflexe pendant le test d’orthostatisme. L’ensemble des résultats de la thèse
permet une meilleure caractérisation des profils autonomiques des patients atteints du syndrome
de Brugada et laisse envisager une amélioration de la sélection des patients pour implantation
d’un DI.Postprint (published version
Model-based analysis of the autonomic response to head-up tilt testing in Brugada syndrome
The etiology of Brugada syndrome (BS) is complex and multifactorial, making risk stratification in this population a major challenge. Since changes in the autonomic modulation of these patients are commonly related to arrhythmic events, we analyze in this work whether the response to head-up tilt (HUT) testing on this population may provide useful, complementary information for risk stratification. In order to perform this analysis, a coupled physiological model integrating the cardiac electrical activity, the cardiovascular system and the baroreceptors reflex control of the autonomic function, in response to HUT is proposed. A sensitivity analysis was performed, based on a screening method, evidencing the influence of cardiovascular parameters on blood pressure and of baroreflex regulation on heart rate. The most sensitive parameters have been identified on a set of 20 subjects (8 controls and 12 BS patients), so as to assess subject-specific model parameters. According to the results, controls showed an increased sympathetic modulation after tilting, as well as a reduced left ventricular contractility was observed in symptomatic, with respect to asymptomatic BS patients. These results provide new insights regarding the autonomic mechanisms regulating the cardiovascular system in BS which might be used as a complementary source of information, along with classical electrophysiological parameters, for BS risk stratification.Peer ReviewedPostprint (author's final draft
Heart rate differences between symptomatic and asymptomatic Brugada syndrome patients at night
Peer ReviewedPostprint (author's final draft
Beyond motor neurons: expanding the clinical spectrum in Kennedy's disease
Kennedy's disease, or spinal and bulbar muscular atrophy (SBMA), is an X-linked neuromuscular condition clinically characterised by weakness, atrophy and fasciculations of the limb and bulbar muscles, as a result of lower motor neuron degeneration. The disease is caused by an abnormally expanded triplet repeat expansions in the ubiquitously expressed androgen receptor gene, through mechanisms which are not entirely elucidated. Over the years studies from both humans and animal models have highlighted the involvement of cell populations other than motor neurons in SBMA, widening the disease phenotype. The most compelling aspect of these findings is their potential for therapeutic impact: muscle, for example, which is primarily affected in the disease, has been recently shown to represent a valid alternative target for therapy to motor neurons. In this review, we discuss the emerging study of the extra-motor neuron involvement in SBMA, which, besides increasingly pointing towards a multidisciplinary approach for affected patients, deepens our understanding of the pathogenic mechanisms and holds potential for providing new therapeutic targets for this disease
Hybrid Imaging of the Autonomic Cardiac Nervous System
Cardiac autonomic innervation is an integrative part of the physiology of the heart. This chapter reveals an overview of SPECT and PET application in cardiac sympathetic nervous system imaging in various cardiovascular diseases, including acquisition techniques and data analysis.</p
Electrophysiological changes of cardiac function during antidepressant treatment
Some antidepressant agents can cause electrophysiological changes of cardiac function leading to ventricular arrhythmias and sudden death. However, antidepressants have also protective effects on the heart through their capacity to modulate cardiac autonomic-mediated physiological responses. Heart rate variability and QTc length are two strictly linked parameters that allow us to appreciate the effects of different drugs on cardiac physiology. Heart rate variability reflects functioning of the autonomic nervous system and possibly also regulation by the limbic system. Autonomic regulation of cardiac activity influences also cardiac repolarization and QT length, both directly and via its effects on heart rate. In this review we present the methodologies adopted to study the effect of antidepressant drugs on QT length and heart rate variability and we summarize data on electrophysiological changes related to antidepressant treatment. Clinical implications for the choice of different antidepressants in different clinical populations are discussed
Inherited Ventricular Arrhythmias, the Channelopathies and SCD: Current Knowledge and Future Speculations - Risk Stratification, Management Plans and Future Speculations
Channelopathy constitutes significant proportion of SCD worldwide (around 10% or 370,000 deaths annually). It was creating a mysterious group of diseases until the second half of the last century when Anton Jervell and Fred Lange-Nielsen described Jervell Lange-Nielsen syndrome in 1957. It was late until 1995 where genetic characterization commenced. Later on, the massive genetic information with the discovery of genetic heterogeneity and allelic het¬erogeneity was a major victory in the field. The basic sciences in cellular electrophysiology and genetics complemented by meticulous clinical detection and the different clinical trials in the field opened a new era of wide therapeutic choices for clinicians. The knowledge obtained from the different experimental platforms especially the induced pluripotent stem cells is promising. The revolutionary move in SCD and channelopathies is described where correlation between the arrhythmogenesis and fluctuation in SGMA is established and must be investigated. The observation of the arrhythmogenicity of SGMA fluctuation and its effect on HRV together with the differential effect of certain sympathovagal tones (more sympathetic innervation is favoring VT/VF in LQTS1, LQTS2 and SQTS but not BrS or ERS) are all future directions to optimize our preventive, diagnostic as well as therapeutic options of SCD and channelopathy in humans
Drug-induced Fatal Arrhythmias: Acquired long QT and Brugada Syndromes
Since the early 1990s, the concept of primary “inherited” arrhythmia syndromes or ion channelopathies has evolved rapidly as a result of revolutionary progresses made in molecular genetics. Alterations in genes coding for membrane proteins such as ion channels or their associated proteins responsible for the generation of cardiac action potentials (AP) have been shown to cause specific malfunctions which eventually lead to cardiac arrhythmias. These arrhythmic disorders include congenital long QT syndrome, Brugada syndrome, catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia, short QT syndrome, progressive cardiac conduction disease, etc. Among these, long QT and Brugada syndromes are the most extensively studied, and drugs cause a phenocopy of these two diseases. To date, more than 10 different genes have been reported to be responsible for each syndrome. More recently, it was recognized that long QT syndrome can be latent, even in the presence of an unequivocally pathogenic mutation (silent mutation carrier). Co-existence of other pathological conditions in these silent mutation carriers may trigger a malignant form of ventricular arrhythmia, the so called torsade de pointes (TdP) that is most commonly brought about by drugs. In analogy to the drug-induced long QT syndrome, Brugada type 1 ECG can also be induced or unmasked by a wide variety of drugs and pathological conditions; so physicians may encounter patients with a latent form of Brugada syndrome. Of particular note, Brugada syndrome is frequently associated with atrial fibrillation whose therapeutic agents such as Vaughan Williams class IC drugs can unmask the dormant and asymptomatic Brugada syndrome. This review describes two types of drug-induced arrhythmias: the long QT and Brugada syndromes
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