An integrative clinical database and diagnostics platform for biomarker identification and analysis in ion mobility spectra of human exhaled air

Over the last decade the evaluation of odors and vapors in human breath has gained more and more attention, particularly in the diagnostics of pulmonary diseases. Ion mobility spectrometry coupled with multi-capillary columns (MCC/IMS), is a well known technology for detecting volatile organic compounds (VOCs) in air. It is a comparatively inexpensive, non-invasive, high-throughput method, which is able to handle the moisture that comes with human exhaled air, and allows for characterizing of VOCs in very low concentrations. To identify discriminating compounds as biomarkers, it is necessary to have a clear understanding of the detailed composition of human breath. Therefore, in addition to the clinical studies, there is a need for a flexible and comprehensive centralized data repository, which is capable of gathering all kinds of related information. Moreover, there is a demand for automated data integration and semi-automated data analysis, in particular with regard to the rapid data accumulation, emerging from the high-throughput nature of the MCC/IMS technology. Here, we present a comprehensive database application and analysis platform, which combines metabolic maps with heterogeneous biomedical data in a well-structured manner. The design of the database is based on a hybrid of the entity-attribute-value (EAV) model and the EAV-CR, which incorporates the concepts of classes and relationships. Additionally it offers an intuitive user interface that provides easy and quick access to the platform's functionality: automated data integration and integrity validation, versioning and roll-back strategy, data retrieval as well as semi-automatic data mining and machine learning capabilities. The platform will support MCC/IMS-based biomarker identification and validation. The software, schemata, data sets and further information is publicly available at \urlhttp://imsdb.mpi-inf.mpg.de

An Integrative Clinical Database and Diagnostics Platform for Biomarker Identification and Analysis in Ion Mobility Spectra of Human Exhaled Air

Over the last decade the evaluation of odors and vapors in human breath has gained more and more attention, particularly in the diagnostics of pulmonary diseases. Ion mobility spectrometry coupled with multi-capillary columns (MCC/IMS), is a well known technology for detecting volatile organic compounds (VOCs) in air. It is a comparatively inexpensive, non-invasive, high-throughput method, which is able to handle the moisture that comes with human exhaled air, and allows for characterizing of VOCs in very low concentrations. To identify discriminating compounds as biomarkers, it is necessary to have a clear understanding of the detailed composition of human breath. Therefore, in addition to the clinical studies, there is a need for a flexible and comprehensive centralized data repository, which is capable of gathering all kinds of related information. Moreover, there is a demand for automated data integration and semi-automated data analysis, in particular with regard to the rapid data accumulation, emerging from the high-throughput nature of the MCC/IMS technology. Here, we present a comprehensive database application and analysis platform, which combines metabolic maps with heterogeneous biomedical data in a well-structured manner. The design of the database is based on a hybrid of the entity-attribute- value (EAV) model and the EAV-CR, which incorporates the concepts of classes and relationships. Additionally it offers an intuitive user interface that provides easy and quick access to the platform’s functionality: automated data integration and integrity validation, versioning and roll-back strategy, data retrieval as well as semi-automatic data mining and machine learning capabilities. The platform will support MCC/IMS-based biomarker identification and validation. The software, schemata, data sets and further information is publicly available at http://imsdb.mpi-inf.mpg.de

Medições experimentais de ar exalado em ambiente hospitalar no serviço de Nefrologia

As análises ao ar exalado assumem cada vez uma maior importância como meio de diagnóstico não invasivo. O ar exalado encerra informações acerca do estado metabólico de cada pessoa, em particular, acerca das doenças, nutrição e medicação. Cada vez são em maior número os compostos encontrados na respiração humana com ligação a estados fisiológicos. A matriz respiratória, de caráter mais simples que a matriz sanguínea e urinária, é composta por gases inorgânicos, substâncias não voláteis e compostos orgânicos voláteis (VOCs). As concentrações individuais de cada VOC são na gama das partes por milhão (ppm) a partes por trilião (ppt), pelo que a sua deteção exige a utilização de uma técnica analítica com elevada sensibilidade. Este trabalho experimental teve como objetivo principal analisar os compostos orgânicos voláteis em doentes renais. Neste sentido, analisou-se o ar exalado de doentes em hemodiálise, antes e após o tratamento. Realizaram-se, também, análises ao ar exalado de doentes em estádios intermédios da doença renal crónica (DRC3 e DRC4), a fim de verificar a existência de um padrão evolutivo através da análise ao ar exalado. Para tal utilizou-se o BreathSpec®, uma técnica analítica não invasiva e de elevada sensibilidade, cujo princípio físico de funcionamento é a espetrometria de mobilidade iónica acoplada a uma coluna multicapilar (MCC-IMS). Este trabalho foi realizado em colaboração com a Faculdade de Ciências e Tecnologia da Universidade Nova de Lisboa (FCT/UNL), NMT,S.A. e o serviço de Nefrologia do Hospital Garcia de Orta. Futuramente, pretende-se que esta técnica seja utilizada como meio de diagnóstico precoce da doença renal, bem como, nos casos de pacientes em estádio final da doença, avaliar a eficácia da hemodiálise

Pilotstudie zum Stellenwert der Ionenmobilitätsspektrometrie in der Untersuchung der Ausatemluft von Patienten mit Obstruktivem Schlafapnoesyndrom im Vergleich mit gesunden Kontrollen

Das Obstruktive Schlafapnoesyndrom (OSAS) ist ein in der Gesamtbevölkerung weit verbreitetes Krankheitsbild, welches in der Regel mit exzessiver Tagesschläfrigkeit und hoher Beeinträchtigung von Lebensqualität und Leistungsfähigkeit der betroffenen Patienten einhergeht. Um das Krankheitsbild OSAS zweifelsfrei diagnostizieren zu können, ist eine stationäre Diagnostik mittels Polysomnographie vonnöten, welche zeit-, arbeits- und kostenintensiv ist. Die nicht-invasive Analyse flüchtiger organischer Substanzen (engl.: Volatile Organic Compounds = VOCs) stellt eine innovative Alternative in der Diagnostik des Obstruktiven Schlafapnoesyndroms dar. Im Rahmen einer am Universitätsklinikum Marburg durchgeführten klinischen Studie wurden in der vorliegenden Arbeit in einem Studienkollektiv von 15 Patienten mit Obstruktivem Schlafapnoesyndrom und 15 gesunden Kontrollprobanden flüchtige organische Substanzen von vier verschiedenen biologischen Materialien (Atemwegsexhalat (EB), Atemwegskondensat (EBC), Rachenspülwasser (PW) und Serum) mittels Ionenmobilitätsspektrometrie in Kopplung an eine Multikapillarsäule (MCC-IMS) und mittels chemischer Mustererkennung durch die elektronische Nase Cyranose 320 untersucht und analysiert. Die statistische Auswertung der bei der VOC-Analyse aufgezeichneten Daten erfolgte mittels Leave-One-Out-Kreuzvalidierung (LOO-CV). Ferner wurde im vorliegenden Studienkollektiv eine laborchemische Analyse der Serumparameter CRP, IL-6, IL-8 und TNF-α durchgeführt. Anhand der VOC-Analyse von Atemwegsexhalat mittels Cyranose 320 und MCC-IMS konnte gezeigt werden, dass sich die Atemwegsprofile von OSAS-Patienten und Kontrollprobanden im vorliegenden Studienkollektiv signifikant unterscheiden. Darüber hinaus ist es gelungen, sowohl mittels Cyranose 320 als auch via MCC-IMS einen signifikanten Gruppenunterschied in den Headspace-VOC-Profilen von Atemwegskondensat, Rachenspülwasser und Serum zu demonstrieren. In Bezug auf die mittels MCC-IMS erhobenen Daten war es weiterhin möglich, den im Gruppenvergleich relevant unterschiedlichen Analyten mit Hilfe von Referenzdatenbanken flüchtige organische Substanzen zuzuordnen. Hierbei kann die höchste diagnostische Genauigkeit und Trennschärfe der Substanz 2-Methylfuran in den Messreihen Serum und Atemwegsexhalat zugeordnet werden, bei der Analyse von Atemwegskondensat den Substanzen 2-Undecanon und n-Decan sowie bei der Analyse von Rachenspülwasser der Substanz Toluol. Ferner konnte eine Substanzzuordnung für diejenigen Analyten erfolgen, anhand derer ein relevanter Gruppenunterschied in mehreren biologischen Materialen festgestellt werden konnte: 2-Methylfuran in den Materialien Atemwegsexhalat, Serum und Rachenspülwasser, Toluol in Rachenspülwasser und Serum, Hexanal und 3-Methylbutanal bzw. 3-Methylbutyraldehyd in Atemwegsexhalat und Rachenspülwasser sowie Aceton in Atemwegsexhalat und Atemwegskondensat. Bezüglich der laborchemischen Analyse der Serumparameter CRP, IL-6, IL-8 und TNF-α war im vorliegenden Studienkollektiv für keinen der Parameter ein signifikanter Unterschied zwischen Patienten mit OSAS und gesunden Kontrollprobanden festgestellt worden. Die Ergebnisse der durchgeführten Labordiagnostik können somit keinen krankheitsrelevanten Unterschied im Rahmen des OSAS demonstrieren. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit, dass es mittels Cyranose 320 und MCC-Ionenmobilitätsspektrometrie möglich ist, signifikante Unterschiede im Vergleich der VOC-Profile von Patienten mit OSAS und gesunden Kontrollen anhand der Analyse der biologischen Materialien Atemwegsexhalat, Atemwegskondensat, Rachenspülwasser und Serum zu detektieren. Diesbezüglich deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Zusammensetzung flüchtiger organischer Substanzen der alveolären Exspirationsluft, des Atemwegsepithels, des oberen Respirationstrakts sowie systemisch zirkulierender VOCs im Rahmen eines OSAS verändert sein könnte. Die vorliegende Arbeit kann durch die Ergebnisse der durchgeführten VOC-Analyse einen relevanten Beitrag zum Thema der nicht-invasiven VOC-Diagnostik des OSAS liefern

Computational methods for breath metabolomics in clinical diagnostics

For a long time, human odors and vapors have been known for their diagnostic power. Therefore, the analysis of the metabolic composition of human breath and odors creates the opportunity for a non-invasive tool for clinical diagnostics. Innovative analytical technologies to capture the metabolic profile of a patient’s breath are available, such as, for instance, the ion mobility spectrometry coupled to a multicapilary collumn. However, we are lacking automated systems to process, analyse and evaluate large clinical studies of the human exhaled air. To fill this gap, a number of computational challenges need to be addressed. For instance, breath studies generate large amounts of heterogeneous data that requires automated preprocessing, peak-detection and identification as a basis for a sophisticated follow up analysis. In addition, generalizable statistical evaluation frameworks for the detection of breath biomarker profiles that are robust enough to be employed in routine clinical practice are necessary. In particular since breath metabolomics is susceptible to specific confounding factors and background noise, similar to other clinical diagnostics technologies. Moreover, spesific manifestations of disease stages and progression, may largely influence the breathomics profiles. To this end, this thesis will address these challenges to move towards more automatization and generalization in clinical breath research. In particular I present methods to support the search for biomarker profiles that enable a non-invasive detection of diseases, treatment optimization and prognosis to provide a new powerful tool for precision medicine.Seit jeher ist bekannt, dass Körpergeruch und der Atem Hinweise zu deren Gesundheitszustand liefern können. Eine Analyse der Atemluft auf molekularer Ebene verspricht daher neue Ansätze zur Diagnose spezifischer Krankheiten. Innovative Technologien wie die Ionen Mobilitäts Spectrometrie in Kombination mit einer Multikapilarsäule, erlauben erstmals hochauflösende metabolische Profile der Atemluft innerhalb kürzester Zeit zu erzeugen. Zur Zeit fehlen jedoch die notwendigen computergestützten Applikationen zur automatischen Organisation und Auswertung der generierten Daten. Eine besondere Herausforderung stellen dabei die großen Mengen heterogenener klinischer und analytischer Daten und deren Verarbeitung. Ähnlich wie andere Hochdurchsatzverfahren unterliegt die Atemluft dem Einfluss von Hintergrundsignalen wie der Umgebungsluft oder Anderen die Ergebnisse verzerrenden Faktoren, wie zum Beispiel Ernährung, Lebensgewohnheiten oder Medikation. Dies erfordert den Einsatz von modernen Methoden der Statistik und des maschinellen Lernens, um robuste und generalisierbare Krankheitsmarker zu identifizieren. Ein besonderer Augenmerk gilt hierbei auch Krankheiten deren metabolischer Fingerabdruck sich im Krankheitsverlauf drastisch verändern können. Das Ziel meiner Arbeit ist es Lösungen für die beschriebenen Probleme zu finden und damit die Suche nach praxistauglichen Krankheitsmarkern mit bioinformatischen Methoden zu unterstützen. Im Rahmen mehrerer Studien und Softwareprojekten wurden grundlegende Methodiken vorgestellt, evaluiert und etabliert, insbesondere im Hinblick auf die Entwicklung computergestützter Systeme zur automatischen Analyse von Atemluftdaten. Die vorgestellten Verfahren legen den Grundstein für die nicht invasive Detektion von Krankheiten, Optimierung und Prognose von Behandlungen und darüber hinaus für ein weiteres Werkzeug der personalisierten Medizin