Context-aware visual exploration of molecular databases

Facilitating the visual exploration of scientific data has received increasing attention in the past decade or so. Especially in life science related application areas the amount of available data has grown at a breath taking pace. In this paper we describe an approach that allows for visual inspection of large collections of molecular compounds. In contrast to classical visualizations of such spaces we incorporate a specific focus of analysis, for example the outcome of a biological experiment such as high throughout screening results. The presented method uses this experimental data to select molecular fragments of the underlying molecules that have interesting properties and uses the resulting space to generate a two dimensional map based on a singular value decomposition algorithm and a self organizing map. Experiments on real datasets show that the resulting visual landscape groups molecules of similar chemical properties in densely connected regions

Combined in silico/in vitro screening tools for identification of new insulin receptor ligands

Die Interaktion von Insulin mit dem extrazellulären Teil des Insulinrezeptors ist ein entscheidender Schritt des Insulin-Signalweges. Der Insulinrezeptor wird daraufhin autophosphoryliert und die intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne wird aktiviert. Im Jahr 1999 publizierten Zhang et al. einen Wirkstoff der in einem Pilzextrakt gefunden wurde und den humanen Insulinrezeptor aktivieren kann, indem er direkt mit der intrazellulären Domäne der beta-Subeinheit interagiert. Diese Substanz (Demethylasterriquinone B-1, DMAQ-B1) ist in der Lage den Blutzuckerspiegel in Mausmodellen für Typ-2 Diabetes zu senken. In den letzten Jahren wurden Strukturen und Aktivitätswerte zu ca. 100 Derivaten dieser Substanz publiziert. Die meisten dieser Verbindungen enthalten eine Quinon-Substruktur, die zu toxischen Nebenwirkungen führen könnte. Da die Behandlung von Typ-2 Diabetes die Langzeittherapie mit Antidiabetes-Medikamenten beinhaltet, wäre es vorteilhaft, Insulinrezeptor aktivierende Wirkstoffe aus einer anderen Strukturklasse zu finden. Das Ziel dieser Dissertation war die Entwicklung von Computermodellen, die zur Identifizierung von neuen, Insulin- imitierenden Wirkstoffen führen können, sowie die anschließende Validierung der Modelle in biologischen (zellbasierten) Experimenten. Drei unterschiedliche ligandenbasierte Methoden, nämlich Self-organizing Maps, Fingerprint- sowie Shape-ähnlichkeit, wurden verwendet um in einer großen kommerziellen Datenbank nach potenziellen Insulinrezeptor aktivierenden Wirkstoffen zu suchen. Durch die Testung von 13 repräsentativen Verbindungen der identifizierten Substanzklassen konnten wir drei Strukturen identifizieren, die Akt, eine downstream Kinase des aktivierten Insulinrezeptors aktivierten. Eine dieser Substanzen war in der Lage die Glukoseaufnahme in Muskelzellen zu verstärken. Derivate dieser Struktur wurden untersucht, um weiterführende Informationen über Struktur-Aktivitätsbeziehungen zu erhalten. Zusätzlich wurde die Zytotoxizität der Substanzen getestet, um zu zeigen, dass die Insulin imitierende Aktivität der identifizierten Moleküle nicht mit toxischen Effekten korreliert.The binding of insulin to the extracellular part of the insulin receptor is a key step in the insulin signalling pathway. Upon binding, the receptor is autophosphorylated and the intracellular tyrosine kinase is activated. In 1999, Zhang et al. published a small molecule identified from a fungal extract, which activates the human insulin receptor by binding directly to the intracellular domain of its beta-subunit. This compound (demethylasterriquinone B-1, DMAQ-B1) was shown to lower blood glucose levels in mouse models of type 2 diabetes mellitus. During the last years, structures and activities of approximately 100 derivatives of this compound have been published. Most of these structures contained a quinone substructure, which might cause toxic side effects. Since treatment of type 2 diabetes includes long-term administration of anti-diabetic compounds, it would be beneficial to find compounds with a different type of structure which activate the insulin receptor. The aim of this dissertation was to build computational models which can be used to screen for new insulin-mimetic compounds and subsequent validation of the models by testing some of the obtained hits in relevant biological (i.e. cell-based) experiments. Three different ligand based computational methods, namely self-organizing maps, fingerprint similarity and shape similarity, have been used to screen a large vendor database for potential insulin receptor activating compounds. By testing 13 representative compounds from the identified scaffolds we found three compounds which are able to activate Akt kinase, an important downstream target of the activated insulin receptor. One of the compounds increased glucose uptake in muscle cells. Derivatives of these compounds were further investigated to gain information on structure activity relationships. Additionally, the toxicity of the compounds in cells was assessed to show that the insulin-mimetic activity of our identified molecules is not correlated with toxic effects

Modeling the reserve osmosis processes performance using artificial neural networks

Una de las aplicaciones más importante de los procesos de filtración por membrana es en el área de tratamiento de agua por ultrafiltración, nanofiltración u ósmosis inversa. Entre los problemas más serios encontrados en estos procesos destaca la aparición de los fenómenos de ensuciamiento y envejecimiento de las membranas que limitan la eficacia de la operación tanto en la separación de los solutos, como en el flujo de permeado, afectando también el ciclo de vida de las membranas.Para reducir el coste de la producción y mejorar la robustez y eficacia de estos procesos es imprescindible disponer de modelos capaces de representar y predecir la eficiencia y el comportamiento de las membranas durante la operación. Una alternativa viable a los modelos teóricos, que presentan varias particularidades que dificultan su postulado, la constituyen los modelos basados en el análisis de los datos experimentales, entre cuales destaca el uso de las redes neuronales. Dos metodologías han sido evaluadas e investigadas, una constando en la caracterización de las interacciones entre las membranas y los compuestos orgánicos presentes en el agua de alimentación, y la segunda basada en el modelado de la dinámica de operación de las plantas de desalinización por ósmosis inversa.Relaciones cuantitativas estructura‐propiedad se han derivado usando redes neuronales de tipo back‐propagation, para establecer correlaciones entre los descriptores moleculares de 50 compuestos orgánicos de preocupación para la salud pública y su comportamiento frente a 5 membranas comerciales de ósmosis inversa, en términos de permeación, absorción y rechazo. Para reducir la dimensión del espacio de entrada, y para evitar el uso de la información redundante en el entrenamiento de los modelos, se han usado tres métodos para seleccionar el menor número de los descriptores moleculares relevantes entre un total de 45 que caracterizan cada molécula. Los modelos obtenidos se han validado utilizando un método basado en el balance de materia, aplicado no solo a los 50 compuestos utilizados para el desarrollo de los modelos, sino que también a un conjunto de 143 compuestos orgánicos nuevos. La calidad de los modelos obtenidos es prometedora para la extensión de la presente metodología para disponer de una herramienta comprensiva para entender, determinar y evaluar el comportamiento de los solutos orgánicos en el proceso de ósmosis inversa. Esto serviría también para el diseño de nuevas y más eficaces membranas que se usan en este tipo de procesos.En la segunda parte, se ha desarrollado una metodología para modelar la dinámica de los procesos de ósmosis inversa, usando redes neuronales de tipo backpropagation y Fuzzy ARTMAP y datos experimentales que proceden de una planta de desalinización de agua salobre Los modelos desarrollados son capaces de evaluar los efectos de los parámetros de proceso, la calidad del agua de alimentación y la aparición de los fenómenos de ensuciamiento sobre la dinámica de operación de las plantas de desalinización por osmosis inversa. Se ha demostrado que estos modelos se pueden usar para predecir el funcionamiento del proceso a corto tiempo, permitiendo de esta manera la identificación de posibles problemas de operación debidas a los fenómenos de ensuciamiento y envejecimiento de las membranas. Los resultados obtenidos son prometedores para el desarrollo de estrategias de optimización, monitorización y control de plantas de desalinización de agua salobre. Asimismo, pueden constituir la base del diseño de sistemas de supervisón capaces de predecir y advertir etapas de operación incorrecta del proceso por fallos en el mismo, y actuar en consecuencia para evitar estos inconvenientes.One of the more serious problems encountered in reverse osmosis (RO) water treatment processes is the occurrence of membrane fouling, which limits both operation efficiency (separation performances, water permeate flux, salt rejection) and membrane life‐time. The development of general deterministic models for studying and predicting the development of fouling in full‐scale reverse osmosis plants is burden due to the complexity and temporal variability of feed composition, diurnal variations, inability to realistically quantify the real‐time variability of feed fouling propensity, lack of understanding of both membrane‐foulants interactions and of the interplay of various fouling mechanisms. A viable alternative to the theoretical approaches is constituted by models developed based on direct analysis of experimental data for predicting process operation performance. In this regard, the use of artificial neural networks (ANN) seems to be a reliable option. Two approaches were considered; one based on characterizing the organic compounds passage through RO membranes, and a second one based on modeling the dynamics of permeate flow and separation performances for a full‐scale RO desalination plant.Organic solute sorption, permeation and rejection by RO membranes from aqueous solutions were studied via artificial neural network based quantitative structure‐property relationships (QSPR) for a set of 50 organic compounds for polyamide and cellulose acetate membranes. The separation performance for the organic molecules was modeled based on available experimental data achieved by radioactivity measurements to determine the solute quantity in feed, permeate and sorbed by the membrane. Solute rejection was determined from a mass balance on the permeated solution volume. ANN based QSPR models were developed for the measured organic sorbed (M) and permeated (P) fractions with the most appropriate set of molecular descriptors and membrane properties selected using three different feature selection methods. Principal component analysis and self‐organizing maps pre‐screening of all 50 organic compounds defined by 45 considered chemical descriptors were used to identify the models applicability domain and chemical similarities between the organic molecules. The ANN‐based QSPRs were validated by means of a mass balance test applied not only to the 50 organic compounds used to develop the models, but also to a set of 143 new compounds. The quality of the QSPR/NN models developed suggests that there is merit in extending the present compound database and extending the present approach to develop a comprehensive tool for assessing organic solute behavior in RO water treatment processes. This would allow also the design and manufacture of new and more performing membranes used in such processes.The dynamics of permeate flow rate and salt passage for a RO brackish water desalination pilot plant were captured by ANN based models. The effects of operating parameters, feed water quality and fouling occurrence over the time evolution of the process performance were successfully modeled by a back‐propagation neural network. In an alternative approach, the prediction of process performance parameters based on previous values was achieved using a Fuzzy ARTMAP analysis. The neural network models built are able to capture changes in RO process performance and can successfully be used for interpolation, as well as for extrapolation prediction, fact that can allow reasonable short time forecasting of the process time evolution. It was shown that using real‐time measurements for various process and feed water quality variables, it is possible to build neural network models that allow better understanding of the onset of fouling. This is very encouraging for further development of optimization and control strategies. The present methodology can be the basis of development of soft sensors able to anticipate process upsets

Environmental risk assessment in the mediterranean region using artificial neural networks

Los mapas auto-organizados han demostrado ser una herramienta apropiada para la clasificación y visualización de grupos de datos complejos. Redes neuronales, como los mapas auto-organizados (SOM) o las redes difusas ARTMAP (FAM), se utilizan en este estudio para evaluar el impacto medioambiental acumulativo en diferentes medios (aguas subterráneas, aire y salud humana). Los SOMs también se utilizan para generar mapas de concentraciones de contaminantes en aguas subterráneas simulando las técnicas geostadísticas de interpolación como kriging y cokriging. Para evaluar la confiabilidad de las metodologías desarrolladas en esta tesis, se utilizan procedimientos de referencia como puntos de comparación: la metodología DRASTIC para el estudio de vulnerabilidad en aguas subterráneas y el método de interpolación espacio-temporal conocido como Bayesian Maximum Entropy (BME) para el análisis de calidad del aire. Esta tesis contribuye a demostrar las capacidades de las redes neuronales en el desarrollo de nuevas metodologías y modelos que explícitamente permiten evaluar las dimensiones temporales y espaciales de riesgos acumulativos