Synthese und Evaluation neuer Inhibitoren und Modulatoren von Proteasen und Kinasen in Modellen der Alzheimer-Demenz und akuter myeloischer Leukämie

Infolge des demographischen Wandels und einer immer älter werdenden Gesellschaft ist die Alzheimer-Demenz eine der verheerendsten Krankheiten in der heutigen Zeit. Trotz des immensen Forschungsaufwandes auch von Seiten verschiedener Pharmaunternehmen und klinischen Studien bleibt die Alzheimer-Demenz bislang unheilbar. Es werden diverse Therapieansätze diskutiert, da die Ursache der Alzheimer-Demenz bislang nicht eindeutig belegt ist. Nach der Amyloid-Hypothese ist die Alzheimer-Demenz die Folge der Akkumulation und Aggregation amyloider extrazellulärer Plaques im Gehirn. Die amyloiden Plaques bestehen aus verschiedenen Abeta-Peptiden, die aus dem amyoiden Vorläuferprotein APP durch den proteolytischen Abbau verschiedener Proteasen generiert werden. Zu diesen Proteasen gehören unter anderem die beta- und gamma-Sekretase sowie die Metalloprotease Meprin beta. Die Modulation bzw. Inhibition dieser Enzyme sind interessante therapeutische Ansätze zur Behandlung der Alzheimer-Demenz. Im Rahmen dieser Arbeit wurden verschiedene gamma-Sekretase-Modulatoren basierend auf unterschiedlichen Strukturmotiven synthetisiert, die in zellulären Assay-Systemen evaluiert wurden. Weiterhin wurden Meprin beta- Inhibitoren synthetisiert, deren Strukturmotiv ausgehend von einem virtuellen screening gefunden wurde. Die Inhibition von FLT3 – einer Tyrosinkinase – ist ein möglicher Therapieansatz zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie. Das strukturbasierte Design und die Synthese von FLT3-Inhibitoren war ein weiterer Teil dieser Arbeit

Sehen, was Alzheimer nicht sah! : Demenz mit modernen bildgebenden und elektrophysiologischen Verfahren erforschen

Mit meisterhafter Präzision und einem zuverlässigen Gespür für das Außergewöhnliche seines Falles beschrieb Alois Alzheimer vor über 100 Jahren erstmals die feingeweblichen (histologischen) Veränderungen derjenigen Krankheit, die später seinen Namen tragen sollte. Gleichwohl konnte Alzheimer mithilfe des Mikroskops und der damals modernsten Färbetechniken nur wenig über den Zusammenhang zwischen den zu Lebzeiten des Patienten beobachteten Krankheitssymptomen und spezifischen Gehirnveränderungen aussagen. Heute ist zwar der histologische Befund noch immer für die zuverlässige Sicherung der Diagnose Morbus Alzheimer notwendig, aber moderne Schnittbild- sowie elektrophysiologische Verfahren erlauben es erstmals, neuroanatomische und neurofunktionelle Veränderungen zu Lebzeiten der Patienten zu erfassen. Neben ihrem unverzichtbaren Einsatz in der Ausschlussdiagnostik anderer schwerwiegender Gehirnerkrankungen wie Blutungen, Schlaganfälle und Tumore eröffnen diese Verfahren der klinischen Psychiatrie aufregende neue Forschungsperspektiven

Neuropsychologische Frühzeichen der häufigsten Demenzformen

Die häufigsten Demenzformen zeichnen sich durch charakteristische neuropsychologische Störungsmuster in der präklinischen und frühen klinischen Phase aus. Eine die wichtigsten kognitiven Bereiche mit sorgfältig normierten Tests prüfende neuropsychologische Untersuchung kann zur frühen Differentialdiagnose und zur Identifikation von Vorläufersyndromen beitragen

Zur diagnostischen Unterscheidung von beginnender Alzheimer-Demenz und Major-Depression im hohen Alter

Die vorliegende quasiexperimentelle Studie geht der Frage nach, welche kognitiven Merkmale sich im hohen Alter als trennscharf für die Abgrenzung einer beginnenden Alzheimer-Demenz von einer Major-Depression erweisen. 186 hochaltrige Patienten, die von April 2001 bis April 2007 in einer geriatrischen Abteilung eines Akutkrankenhauses stationär aufgenommen waren, wurden nach einem bewährten Prozedere fünf Untersuchungsgruppen (Kontrollgruppe, Gruppe der Major-Depression, Gruppe der leichten kognitiven Beeinträchtigung, Gruppe der Alzheimer-Demenz und Gruppe der Alzheimer-Demenz mit einer gleichzeitig bestehenden Major-Depression) zugewiesen. Eine sich anschließende neuropsychologische Untersuchung erfasste kognitive Leistungen wie die verzögerte Reproduktion von verbalem Material, Intrusionsfehler, visuell-räumliche Leistungen, formallexikalische und semantische Wortflüssigkeitsleistungen sowie Benennleistungen. Es zeigte sich, dass kognitive Merkmale wie das mittelfristige verbale Neugedächtnis, geprüft über die verzögerte Reproduktionsrate, die semantische Wortflüssigkeit sowie visuelle Benennleistungen wirksam zwischen einer beginnenden Alzheimer-Demenz und einer Major-Depression unterscheiden. Wenig aussagefähig sind dagegen eine quantitative Analyse von Intrusionsfehlern und eine Prüfung visuell-räumlicher Leistungen mit oder ohne expliziten Sprachbezug. Das in der Literatur vielfach beschriebene spezifische kognitive Profil der Depression der deutlich verminderten exekutiven Leistungen konnte in der hier zugrunde liegenden Studie nicht nachgewiesen werden. Kognitive Plastizitätskennwerte wie Retest- oder Trainingseffekte haben sich im Funktionsbereich des Benennens als differenzialdiagnostisch nicht bedeutsam erwiesen. Auch weisen Trainingseffekte keine größere prognostische Validität auf als Retesteffekte. Interessanterweise konnten bei Alzheimer-Patienten im Funktionsbereich des Benennens erwartungskonträre Retest- und Trainingseffekte nicht unerheblichen Ausmaßes gefunden werden. Diese sind auf weitgehend erhaltene perzeptive Priming-Effekte zurückzuführen und weisen bei Alzheimer-Patienten auf Lernressourcen hin, die rehabilitativ genutzt werden sollten. Verminderte konzeptuelle Priming-Effekte deuten auf eine beginnende Alzheimer-Erkrankung hin, was der Differenzialdiagnostik eine neue Perspektive eröffnet. Da ein zufälliges, gemeinsames Auftreten der beiden Krankheitsbilder Major-Depression und beginnende Alzheimer-Demenz nicht auszuschließen ist, bleibt trotz einer sorgfältigen evidenzbasierten Diagnostik insbesondere bei älteren oder hochbetagten Patienten die Abgrenzung von einer beginnenden Alzheimer-Demenz und einer Major-Depression schwierig

Verhaltenstherapeutische Behandlung eines Patienten mit beginnender Alzheimer-Demenz

The following case report shows a behavioral treatment of a 53-year-old Patient with Alzheimer's Disease (AD), The treatment includes procedures described in the Behavioral Competency Training (VKT) for patients with early-stage AD developed by Ehrhardt and associates. The program consists of about 20 weekly treatment sessions in which the patient's resources are activated and patient's coping is supported. The therapy and the intervention are debated in the light of the ongoing discussion about a state-of-the-art therapy for AD

Pathologische Veränderungen im Thalamus in einem Tiermodell für die Alzheimer-Krankheit

Die Akkumulation von β-Amyloid-Plaques und neurofibrillären Tangles, die aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein bestehen, sind typische pathologische Veränderungen, welche bei der Alzheimer-Erkrankung (AD) vorkommen. Die dafür verantwortlichen mutierten humanen Gene werden zur Erforschung in transgenen Mäusen exprimiert, mit der Folge, dass die AD-typischen Pathologien in den Mausgehirnen auftreten. Der Neuronenuntergang, der typisch für die AD ist, tritt auch bei transgenen Mäusen auf und ist von groβer Bedeutung, da in ihm die Ursache für die AD-typischen Symptome, wie z.B. Gedächtnisstörungen, zu sehen ist. Dabei spielt das Aβ eine entscheidende Rolle, wobei noch unklar ist, auf welche Art und Weise das Aβ mit dem Neuronenuntergang zusammenhängt. Diese Arbeit ist Teil einer Untersuchung, welche den Einfluss von extrazellulären β-Amyloid-Plaques im Vergleich zu intraneuronalen Aβ untersucht. Dazu wurde der Thalamus von APP/PS1KI-Mäusen stereologisch untersucht, in dem Plaques vorkommen, aber kein intraneuronales Aβ. Zum Vergleich wurde in einer parallel erstellten Promotionsarbeit (verfasst von Sophie Kraus) der Kortex derselben Mäuse untersucht, in dem neben Plaques auch intraneuronales Aβ vorkommt. So wurde im Alter von 6 Monaten ein Neuronenuntergang festgestellt und gleichzeitig eine verminderte intraneuronale Aβ- Immunreaktivität gemessen. Bemerkenswerterweise wurde im Thalamus kein Neuronenuntergang festgestellt, obwohl es zu einer Plaquebildung kam, die ähnlich stark ausgeprägt war wie im Kortex. Folglich weisen die Ergebnisse beider Promotionsarbeiten darauf hin, dass die extrazellulären β-Amyloid-Plaques keinen Einfluss auf den Untergang der Neurone haben. Eher scheint das vorübergehend vorkommende intrazelluläre Aβ von Bedeutung zu sein, welches als früh eintretendes pathologisches Zeichen ausschlaggebend für den Neuronenverlust sein könnte

Reduzierter CO2-induzierte Vasomotorenreaktivität in der Alzheimer Demenz und der vaskulären Demenz

Bekannt ist, dass strukturelle Veränderungen der Gefäße wie die Amyloidangiopathie und eine eingeschränkte hämodynamische Antwort auf funktionelle Stimulation ein frühes Charakteristikum der Alzheimer Demenz sind. Gleichzeitig kommt es zur Zerstörung perivaskulärer cholinerger Bahnen. Eine reduzierte zerebrale Vasomotorenreaktivität könnte die Folge sein. Zur Beurteilung der zerebralen Vasomotorenreaktivität in der Alzheimer Demenz wurden 17 Patienten mit Alzheimer Demenz (Alter 66.9 ± 11.9 Jahre) und 17 Patienten mit vaskulärer Demenz (Alter 69.4 ± 8.0 Jahre) mittels dopplersonographischem CO2-Test untersucht. Zum Vergleich erhoben wir Untersuchungsdaten einer alters- und geschlechtsangepasste Kontrollgruppe (Alter 64.7 ± 10.0 Jahre). Unsere gewonnenen Ergebnisse zeigen, dass es sowohl in der Alzheimer Erkrankung, als auch in der vaskulären Demenz zu einer Einschränkung der zerebralen Gefäßreaktivität auf Hyperkapnie kommt. Ein zweiter Teil unserer Arbeit betrachtete den Einfluss von Acetylcholinesterase-Inhibitoren auf die zerebrale Vasomotorenreaktivität. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Einnahme des Acetylcholinesterase-Inhibitors Galantamin in beiden Patientengruppen einen positiven Einfluss auf die Vasomotorenreaktiviät besitzt. Dieses Resultat unterstützt Überlegungen, dass es, ähnlich der Alzheimer Demenz, auch in der vaskulären Demenz zu einer Funktionsstörung im cholinergen Transmittersystem kommt

Wirksamkeit von kognitiver Stimulationstheorie auf die Kognition bei Menschen mit Demenz: systematische Literaturübersicht

Die demographische Entwicklung zeigt einen deutlichen Anstieg des Anteils älterer Menschen. Mit steigendem Alter treten vermehrt Krankheiten auf. Die Prävalenz von Demenz beläuft sich weltweit auf 35,6 Millionen. Diese Zahl wird sich bis zum Jahr 2030 verdoppeln und im Jahr 2050 mehr als verdreifachen. Als erste Krankheitszeichen der Demenz lassen sich folgende beschreiben: Beeinträchtigung der Kognition, Aufmerksamkeitsstörungen, Unsicherheit, sozialer Rückzug oder depressive Verstimmtheit. Um den Betroffenen zu unterstützen, ist eine medikamentöse Therapie mit Antidementiva unerlässlich. Allerdings ist es schwer, das Medikament zu finden, welches zu der individuellen Demenzerkrankung passt. Dies gelingt nur in 10 - 20% aller Fälle. Komplementäre Therapien nehmen an Bedeutung zu. Diese können kosteneffizienter sein als medikamentöse Therapieansätze und signifikant zur Erhaltung der Kognition beitragen. Kognitive Stimulationstherapie (CST) stellt eine klinische und evidenzbasierte Intervention dar, welche in der Pflegepraxis praktiziert wird. Bis anhin existiert keine deutsche systematische Übersichtsarbeit zu der vorliegenden Thematik

Mitochondriale Dysfunktion bei Alzheimer-Demenz : das Zusammenspiel von Hirnalterung und genetischen Risikofaktoren

Typische neuropathologische Befunde bei der Alzheimer-Demenz (AD) sind die Bildung von Beta-Amyloid-Plaques, die Akkumulation von intrazellulären neurofibrillären Bündeln (Tangles) und ein ausgeprägter Verlust der Nervenzellen im Gehirn (siehe Estifanos Ghebremedhin und Thomas Deller »Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit. Was verraten uns die Gene?«, Seite 90). Insbesondere die Anhäufung von Beta-Amyloid-Peptid (Aß) scheint eine zentrale Rolle in der in der in der Pathogenese zu spielen und kausal für den Zelluntergang verantwortlich zu sein. Befunde unserer Arbeitsgruppe deuten darauf hin, das Aß zu mitochondrialer Dysfunktion in den Nervenzellen führt. Wir untersuchen die Kaskade der Mechanismen, die von der Bildung von Aß über mitochondriale Dysfunktion letztlich zu Synapsenverlust und Zelltod führen, mithilfe von Zelllinien und Mäusestämmen mit Alzheimer-typischen Merkmalen. Ziel ist, einen Angriffspunkt für die medikamentöse Behandlung der Alzheimer-Demenz zu finden. Als vielversprechend hat sich die Wirkung von Statinen erwiesen, die als Cholesterinhemmer eingesetzt werden. ..