Mobile robot transportation in laboratory automation

In this dissertation a new mobile robot transportation system is developed for the modern laboratory automation to connect the distributed automated systems and workbenches. In the system, a series of scientific and technical robot indoor issues are presented and solved, including the multiple robot control strategy, the indoor transportation path planning, the hybrid robot indoor localization, the recharging optimization, the robot-automated door interface, the robot blind arm grasping & placing, etc. The experiments show the proposed system and methods are effective and efficient

Clinical metagenomics.

Clinical metagenomic next-generation sequencing (mNGS), the comprehensive analysis of microbial and host genetic material (DNA and RNA) in samples from patients, is rapidly moving from research to clinical laboratories. This emerging approach is changing how physicians diagnose and treat infectious disease, with applications spanning a wide range of areas, including antimicrobial resistance, the microbiome, human host gene expression (transcriptomics) and oncology. Here, we focus on the challenges of implementing mNGS in the clinical laboratory and address potential solutions for maximizing its impact on patient care and public health

Intelligent strategies for mobile robotics in laboratory automation

In this thesis a new intelligent framework is presented for the mobile robots in laboratory automation, which includes: a new multi-floor indoor navigation method is presented and an intelligent multi-floor path planning is proposed; a new signal filtering method is presented for the robots to forecast their indoor coordinates; a new human feature based strategy is proposed for the robot-human smart collision avoidance; a new robot power forecasting method is proposed to decide a distributed transportation task; a new blind approach is presented for the arm manipulations for the robots

Membrane chromatography - high throughput screening and simulative process develoopment

Die in dieser Dissertation durchgeführten Untersuchungen liefern einen Beitrag im Bereich der biopharmazeutischen Prozessentwicklung und Produktion, im Speziellen für die chromatographische Aufreinigung. Bedingt durch die weltweite SARS-CoV-2 Pandemie stand die biopharmazeutische Industrie im Mittelpunkt des Medieninteresses. Dies führte zu einer öffentlichen Diskussion der Entwicklung und Herstellung von biopharmazeutischen Produkten. Aufgrund des dringlich benötigten Impfstoffes sind auch die benötigten Prozessentwicklungszeiten dieses erörtert worden. Die schnelle Bereitstellung eines wirksamen Arzneimittels bzw. Impfstoffes unter Einhaltung der behördlichen Anforderungen erfordert eine modernisierte und effizientere Entwicklung. Hierbei birgt eine einseitige Fokussierung auf die reine Reduktion der Entwicklungszeit eines Prozesses jedoch Nachteile und Risiken. Die Effizienzsteigerungspotentiale ergeben sich vor allem aus Wissensmanagement bei der Übertragung von bekannten Prozessentwicklungen wodurch Neuentwicklungen durch vorhandenes Wissen beschleunigt werden können. Des Weiteren besteht das Risiko bei eine reinen Zeitfokussierung, dass neuer/alternativer Herstellungsverfahren vernachlässigt werden und die langfristige Wettbewerbsfähigkeit nicht gegeben ist. Im Allgemeinen ist der pharmazeutische Aufreinigungsprozess in den vorgelagerten Upstream- (USP) und den daran angeschlossenen Downstream Prozess (DSP) unterteilt. Der USP verfolgt den optimalen Zellklon bzw. die optimalen Zellproduktionsbedingungen, wodurch eine stabile und hohe Produktivität erreicht wird. Im Gegensatz konzentriert sich das DSP auf die Produkt- und die Verunreinigungsprofile mit dem Ziel, eine hohe Reinheit und Ausbeute des Produktes zu erhalten. Aufgrund des hohen Standardisierungsgrades und der verfügbaren Informationen eignet sich die Herstellung von monoklonalen Antikörpern als Beispiel für einen Plattformprozess. Dieser Prozess umfasst im UPS die Vorbereitung von Kulturen und Zellen sowie die Herstellung des Wirkstoffes in einem Fermenter. Anschließend erfolgt die Aufreinigung des Produktes im DSP durch die Zellabtrennung, zwei bis drei Chromatographieschritte, Virusinaktivierung und einen eventuellen Pufferaustausch. Dem angeschlossen folgt die Virus- und Sterilfiltration in Vorbereitung auf die Abfüllung. Das derzeitige Verfahren in der chromatographischen Prozessentwicklung ermöglicht den Maßstabstransfer vom Labor zur Produktion durch verschiedene Ansätze. Diese Ansätze beruhen auf experimentellen Informationen, Expertenwissen sowie mechanistischer und/oder statistischer Modellierung. Die Prozessentwicklung gliedert sich in eine erste statische Untersuchung, eine detailliertere dynamische Leistungsuntersuchung und Experimente. Das grundsätzliche Ziel ist eine erfolgreiche Ergebnisübertragung in den Produktionsmaßstab. In frühen Entwicklungsstadien stehen der Prozessentwicklung meist nur sehr geringe Mengen des potenziellen Wirkstoffes zur Verfügung. Dementsprechend werden die statischen Untersuchungen entweder manuell oder durch robotergestützte Pipettierschritte im Kleinstmaßstab durchgeführt. Dem angeschlossen werden in Performance-Untersuchungen die ersten dynamischen Effekte ermittelt, typischerweise in automatisierten Robotersäulen im Mikrolitermaßstab. Bei ausreichender Verfügbarkeit werden detaillierte Experimente im Milliliter-Maßstab mit Flüssigchromatographie-Systemen im Labormaßstab durchgeführt. Die Laborsysteme weisen bereits einen mit der Produktion vergleichbaren Automatisierungsgrad auf. Dementsprechend bieten die detaillierten Experimente in der Regel die Grundlage für den Transfer in den Pilot- oder Produktionsmaßstab. In aktuellen Studien wird der Entwicklungsprozess häufig durch mechanistische Modellierung (MM) unterstützt. Das Ziel dieser Arbeiten ist eine theoretische Repräsentation des betrachteten Schrittes unter Bildung eines digitalen Zwillings. MM bietet die Möglichkeit, zusätzliche Informationen über Eingangsstoffe, stationäre Phasen, Geräte und Prozessführungen zu generieren. Auf diese Weise könnte MM die heute bekannten Prozessentwicklungsansätze miteinander verbinden, zusammenfassen und eine lebende Prozessbibliothek schaffen. Eine solche Bibliothek könnte das Wissen aus verschiedenen Prozessen bündeln und auf neue Fragestellung übertragen. Durch eine solche Transferleistung würden sich Zeit- und Kostenaufwand reduzieren. Die Entwicklung einer lebendigen Prozessbibliothek erfordert gleiche Untersuchungsansätze für alle stationären Phasen. Aufgrund der historischen Entwicklung besteht ein Ungleichgewicht zwischen partikulären/harzbasierter basiert Chromatographie und anderen stationären Phasen. Diese zumeist relativ neuen stationären Phasen werden nur selten für neue experimentelle Aufbauten, Prozessführungen und mechanistischen Modellierungsansätzen diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wird ein monoklonaler Antikörper-Aufreinigungsprozess zur Aggregatabtrennung untersucht. Hierbei wird zunächst die Angleichung der Prozessentwicklungsmethoden zwischen diffusiven harzbasierten- und konvektiven Membranadsorbern (MA) als stationäre Phasen angestrebt. Dafür wird zunächst ein Aufbau für ein Hochdurchsatz-Screening entwickelt und mittels mechanistischer Modellierung die Ausarbeitung eines digitalen Zwillings angestrebt. In vier maßgeblichen Fallstudien werden die unterschiedlichen Prozessentwicklungsansätze für konvektive stationäre Phasen an jene der partikulären Chromatographie angeglichen. Hierbei werden folgende Bereiche untersucht: Bestimmung des Prozessparameterbereichs, Einbeziehung neuer Prozessführungen, Vergleichbarkeit unterschiedlicher stationärer Phasen und Skalierbarkeit. Für die Untersuchung konvektiver stationärer Phasen wie MA, welche typischerweise einen hohen Stofftransport und geringen Druckverlust im Modul aufweisen, wurde ein HTS Modul im Kleinstmaßstab für eine skalierbare Prozessentwicklung entwickelt. Die Untersuchung fokussierte sich auf die Entfernung von Aggregaten aus einer fermentierten monoklonalen Antikörperlösung. Die erste Fallstudie untersucht die experimentelle Anwendung des entwickelten HTS-Aufbaus und -Moduls. Hierbei werden der klassische Bindungs- und Elutionsmodus unter Variation des pH-Wertes und der Salzkonzentration angewendet. Dadurch lassen sich die Prozessfenster für die untersuchten Ionenaustausch-MA Sartobind® S und Q ermitteln. Des Weiteren wird mit Hilfe mechanistischer Modellbildung ein digitaler Zwilling erarbeitet. Die erhaltenen Ergebnisse bestätigen den erfolgreichen HTS-Aufbau und den entwickelten digitalen Zwilling. Im Ergebnisvergleich mit einer flüssigchromatographiebasierten Systemauftrennung zeigte der digitale Zwilling eine Signalübereinstimmung von über 80%. Des Weiteren wird für eine Maßstabsübertragung eines 0.42 mL Moduls auf ein 800 mL Modul eine Vorhersagegenauigkeit der dynamischen Durchbruchskonzentration von 90 % erzielt. Im Rahmen der Angleichung von konvektiven zu harzbasierten stationären Phasen ist in der zweiten Fallstudie die Abbildbarkeit von neuen Prozessführungen untersucht worden. Unterstützt durch mechanistische Modellierung wurden zwei verschiedene Trennungen auf kompetitive Adsorption untersucht. Darauf aufbauend wurde ein neuartiges HTS-Screeningmethode entwickelt. Dieses Verfahren ermöglicht die Bestimmung von Verdrängungseffekten durch kompetitive Adsorption und liefert Schlüsselgrößen zur Identifizierung dieser. Die Untersuchungsmethode wird Überladungs- und Elutionsverfahren (overload and elute mode, OBE) genannt und ebenfalls in der Aggregatabtrennung mit Sartobind® S untersucht. Basierend auf der im HTS angewandten OBE-Methode lassen sich sowohl klassische als auch dynamische Effekte bestimmen. Die Einführung des Verdrängungsidentifikators (displacement identifier, DI) ermöglicht eine Visualisierung von Verdrängungseffekten in einer Prozessparameterkarte. Auf Grundlage dieser Ergebnisse werden die Verdrängungseffekte in einem Recyclingexperiment angewendet. Dieses Recyclingexperiment weist durch die Ausnutzung der Verdrängungseffekte eine 45 % Reduktion der IgG- und 88 % höher Aggregatbindungskapazität im Vergleich mit einem einfachen FT-Prozess auf. Die zuvor angeführten Arbeiten haben die Unterschiede zwischen harzbasierten und konvektiven stationären Phasen reduziert. Dementsprechend erfolgten in der dritten Fallstudie die Untersuchung und der Vergleich von unterschiedlichen stationären Phasen. Hierbei wird eine Strategie zur Bewertung verschiedener Kombinationen von stationären Phasen, deren Grundgerüsten und Liganden, vorgestellt. Diese Strategie gewährleistet für die Erstellung einer Lebenden Prozessentwicklungsbibliothek die Untersuchung und Auswahl von passenden stationären Phasen. In dieser Fallstudie werden entwickelte Strategien an neuartigen MA behandelt, welche verschiedene chromatographische Effekte kombinieren (Mixed Mode, MiMo). Die Strategie beinhaltet theoretische Überlegungen sowie Untersuchungen der optimalen stationären Phasen hinsichtlich ihrer Selektivität und Bindungskapazität. Anhand der theoretischen Überlegungen lässt sich der experimentelle Raum, die möglichen Kombinationen aus stationären Phasen, deren Grundgerüst und Liganden reduzieren. Dafür wird jeder potenzielle MiMo MA Kandidat auf sein Potential zur Reduktion von Aggregaten in einer mAb Lösung untersucht und mit der Leistung der harzbasierten stationären Phase Capto™ Adhere verglichen. Die vorgestellte Strategie reduziert in einem frühem Untersuchungszeitpunkt die Reduktion von drei auf zwei mögliche stationäre Phasen reduzieren. Unter Berücksichtigung des untersuchten Einflusses der Ionenkapazität lässt sich ein finaler Kandidat ermitteln. Hierbei zeigt der Kandidat eine um 2 bis 3 Membranvolumen höhere Bindungskapazität als die Referenz Capto™ Adhere. Unter Verwendung der vorgestellten Strategie und Einbindung in eine Lebende Prozessbibliothek lassen sich zeiteffizient optimale stationäre Phasen identifizieren. Komplettiert wird die Arbeit in der letzten Fallstudie durch eine anwenderorientierte Maßstabsübertragung mittels mechanistischer Modellierung. Diese Arbeit beschreibt die typischen Modellierungsschritte mit Fokus auf der Maßstabsübertragung. Hierbei wird in der fluiddynamischen Beschreibung im Speziellen auf die Untersuchung und Optimierung von verschiedenen Modulen und deren Maßstabsübertragung eingegangen. Abweichend von der klassischen Isothermen-Parameterbestimmung werden historische HTS Daten verwendet, um die Isothermen-Parameter abzuschätzen. Dieses Vorgehen ermöglich in einem Lebenden Bibliotheksansatz die Inklusion von historischen Daten. Abgeschlossen wird die Fallstudie durch die Maßstabsübertrag eines axial durchströmten 0,46 mL HTS-Moduls zu einem 150 mL radial durchströmten Modul im Pilotmaßstab. Abschließend liefert diese Arbeit ein Verfahren zur Optimierung der Prozessentwicklung. Die verschiedenen Ansätze der Prozessentwicklung können in einem Lebenden Bibliothekansatz zusammengeführt werden. Dieser Bibliothekansatz umfasst Expertenwissen, Experimente sowie statistische und mechanistische Modellierung. In diesem Bestreben wurden zwischen harzbasierten und konvektiven stationären Phasen gleiche Wettbewerbsbedingungen geschaffen. Diese Vergleichbarkeit ermöglicht eine direkte Auswahl der stationären Phasen für eine bestimmte Trennaufgabe. Die anwenderorientierte Maßstabsübertragung bietet einen Leitfaden, wie durch mechanistische Modellierung die unterschiedlichen Prozessentwicklungsansätze zusammengeführt werden können. In dieser Arbeit zeigt die mechanistische Modellierung, wie der Prozessentwicklungsprozess abgebildet, transferiert, konserviert und standardisiert werden kann. Dadurch entsteht ein kohärentes und übertragbares Verfahren zur Verfügung, wodurch die anstehenden Herausforderungen in der Prozessentwicklung überwunden werden können

Modern meat: the next generation of meat from cells

Modern Meat is the first textbook on cultivated meat, with contributions from over 100 experts within the cultivated meat community. The Sections of Modern Meat comprise 5 broad categories of cultivated meat: Context, Impact, Science, Society, and World. The 19 chapters of Modern Meat, spread across these 5 sections, provide detailed entries on cultivated meat. They extensively tour a range of topics including the impact of cultivated meat on humans and animals, the bioprocess of cultivated meat production, how cultivated meat may become a food option in Space and on Mars, and how cultivated meat may impact the economy, culture, and tradition of Asia