Biclustering fMRI time series

Tese de mestrado, Ciência de Dados, Universidade de Lisboa, Faculdade de Ciências, 2020Biclustering é um método de análise que procura gerar clusters tendo em conta simultaneamente as linhas e as colunas de uma matriz de dados. Este método tem sido vastamente explorado em análise de dados genéticos. Apesar de diversos estudos reconhecerem as capacidades deste método de análise em outras áreas de investigação, as últimas duas décadas tem sido marcadas por um número elevado de estudos aplicados em dados genéticos e pela ausência de uma linha de investigação que explore as capacidades de biclustering fora desta área tradicional Esta tese segue pistas que sugerem potencial no uso de biclustering em dados de natureza espaço-temporal. Considerando o contexto particular das neurociências, esta tese explora as capacidades dos algoritmos de biclustering em extrair conhecimento das séries temporais geradas por técnicas de imagem por ressonância magnética funcional (fMRI). Eta tese propõe uma metodologia para avaliar a capacidade de algoritmos de biclustering em estudar dados fMRI, considerando tanto dados sintéticos como dados reais. Para avaliar estes algoritmos, usamos métricas de avaliação interna. Os nossos resultados discutem o uso de diversas estratégias de busca, revelando a superioridade de estratégias exaustivos para obter os biclusters mais homogéneos. No entanto, o elevado custo computacional de estratégias exaustivas ainda são um desafio e é necessário pesquisa adicional para a busca eficiente de biclusters no contexto de análise de dados fMRI. Propomos adicionalmente uma nova metodologia de análise de biclusters baseada em algoritmos de descoberta de padrões para determinar os padrões mais frequentes presentes nas soluções de biclustering geradas. Um bicluster não é mais que um hipervértice num hipergrafo . Extrair padrões frequentes numa solução de biclustering implica extrair os hipervértices mais significativos. Numa primeira abordagem, isto permite entender relações entre regiões do cérebro e traçar perfis temporais que métodos tradicionais de estudos de correlação não são capazes de detetar. Adicionalmente, o processo de gerar os biclusters permite filtrar ligações pouco interessantes, permitindo potencialmente gerar hipergrafos de forma eficiente. A questão final é o que podemos fazer com este conhecimento. Conhecer a relação entre regiões do cérebro é o objetivo central das neurociências. Entender as ligações entre regiões do cérebro para vários sujeitos permitem traçar perfis. Nesse caso, propomos uma metodologia para extrapolar biclusters para dados tridimensionais e efetuar triclustering. Adicionalmente, entender a ligação entre zonas cerebrais permite identificar doenças como a esquizofrenia, demência ou o Alzheimer. Este trabalho aponta caminhos para o uso de biclustering na análise de dados espaço-temporais, em particular em neurociências. A metodologia de avaliação proposta mostra evidências da eficácia do biclustering para encontrar padrões locais em dados de fMRI, embora mais trabalhos sejam necessários em relação à escalabilidade para promover a aplicação em cenários reais.The effectiveness of biclustering, simultaneous clustering of both rows and columns in a data matrix, has been primarily shown in gene expression data analysis. Furthermore, several researchers recognize its potentialities in other research areas. Nevertheless, the last two decades witnessed many biclustering algorithms targeting gene expression data analysis and a lack of consistent studies exploring the capacities of biclustering outside this traditional application domain. Following hints that suggest potentialities for biclustering on Spatiotemporal data, particularly in neurosciences, this thesis explores biclustering’s capacity to extract knowledge from fMRI time series. This thesis proposes a methodology to evaluate biclustering algorithms’ feasibility to study the fMRI signal, considering both synthetic and realworld fMRI datasets. In the absence of ground truth to compare bicluster solutions with a reference one, we used internal valuation metrics. Results discussing the use of different search strategies showed the superiority of exhaustive approaches, obtaining the most homogeneous biclusters. However, their high computational cost is still a challenge, and further work is needed for the efficient use of biclustering in fMRI data analysis. We propose a new methodology for analyzing biclusters based on performing pattern mining algorithms to determine the most frequent patterns present in the generated biclustering solutions. A bicluster is nothing more than a hyperlink in a hypergraph. Extracting frequent patterns in a biclustering solution implies extracting the most significant hyperlinks. In a first approach, this allows to understand relationships between regions of the brain and draw temporal profiles that traditional methods of correlation studies cannot detect. Additionally, the process of generating biclusters allows filtering uninteresting links, potentially allowing to generate hypergraphs efficiently. The final question is, what can we do with this knowledge. Knowing the relationship between brain regions is the central objective of neurosciences. Understanding the connections between regions of the brain for various subjects allows one to draw profiles. In this case, we propose a methodology to extrapolate biclusters to threedimensional data and perform triclustering. Additionally, understanding the link between brain zones allows identifying diseases like schizophrenia, dementia, or Alzheimer’s. This work pinpoints avenues for the use of biclustering in Spatiotemporal data analysis, in particular neurosciences applications. The proposed evaluation methodology showed evidence of biclustering’s effectiveness in finding local fMRI data patterns, although further work is needed regarding scalability to promote the application in real scenarios

Pattern Recognition

Pattern recognition is a very wide research field. It involves factors as diverse as sensors, feature extraction, pattern classification, decision fusion, applications and others. The signals processed are commonly one, two or three dimensional, the processing is done in real- time or takes hours and days, some systems look for one narrow object class, others search huge databases for entries with at least a small amount of similarity. No single person can claim expertise across the whole field, which develops rapidly, updates its paradigms and comprehends several philosophical approaches. This book reflects this diversity by presenting a selection of recent developments within the area of pattern recognition and related fields. It covers theoretical advances in classification and feature extraction as well as application-oriented works. Authors of these 25 works present and advocate recent achievements of their research related to the field of pattern recognition

The transcriptomic profile and synaptic excitability of vasoactive intestinal peptide-expressing interneurons in the mouse hippocampus

Les neurones sont les éléments constitutifs du système nerveux. Dans le cortex, les neurones peuvent être divisés en cellules principales qui effectuent des calculs excitateurs via des connexions synaptiques locales et à longue distance et des interneurones qui contrôlent tous les domaines subcellulaires des cellules principales. Les interneurones inhibent les cellules principales en hyperpolarisant la membrane postsynaptique via les récepteurs GABA. En plus de contrôler le niveau d’excitabilité de cellules isolées via une inhibition transitoire ou à long terme, elles coordonnent le déclenchement des ensembles cellulaires principaux pour générer des oscillations de réseau qui traversent les zones du cerveau. Le dysfonctionnement des interneurones entraîne des troubles cérébraux comme la schizophrénie, l'autisme et l'épilepsie. Contrairement aux cellules principales, les interneurones présentent un haut niveau de diversité, cohérent avec leurs différents rôles fonctionnels dans les circuits cérébraux. Pour comprendre leurs fonctions de réseau, les neuroscientifiques ont développé plusieurs critères pour classer les interneurones, notamment la cytomorphologie, la connectivité, les propriétés électrophysiologiques et les marqueurs moléculaires. En général, trois types d’interneurones représentent la majorité des interneurones corticaux: les cellules somatostatine (SOM)+ ciblant la dendrite, les cellules parvalbumine (PV)+ ciblant le soma, et les cellules l'interneurone specifique peptide vasoactif intestinal (VIP)+. Dans l'hippocampe, les cellules VIP+ (hormis les cellules VIP+) jouent un rôle unique dans le réseau, car elles innervent de préférence les interneurones mais évitent les cellules principales. Cependant, leur taxonomie et leurs propriétés physiologiques sont moins claires que celles des autres types d’interneurones. Mon projet de thèse a porté sur deux sous-types de cellules VIP: la cellule VIP+ à cellule longue et la cellule à interneurone de type 3 (IS3). Une nouvelle cellule VIP+ à longue projection (VIP-LRP) a été identifiée dans l'hippocampe CA1 Oriens/Alveus (Francavilla et al., 2018). Ces cellules ciblent de manière sélective les interneurones dans la zone hippocampique CA1, mais se projettent également dans le subiculum de la zone voisine. En outre, ils sont plus actifs pendant la période stationnaire d'éveil et silencieux pendant les oscillations thêta ou d'ondulation. Cependant, les marqueurs moléculaires qu'ils expriment n'étaient pas clairs. Pour examiner leurs marqueurs moléculaires et développer des lignées de souris spécifiques de type cellulaire en utilisant une approche génétique combinatoire, j'ai d'abord procédé à une immunohistochimie pour déterminer les marqueurs couramment exprimés, notamment le récepteur muscarinique 2, la cholécystokinine, la calbidine nNOS), calrétinine (CR) et SOM dans les cellules VIP dans les striatum oriens (SO) de CA1. Nous avons constaté que les cellules VIP-LRP étaient négatives pour SOM et nNOS, mais que la moitié d'entre elles exprimaient M2R. De plus, une petite fraction des cellules GFP expriment CCK, CB et CR. La proportion de cellules M2R + VIP-LRP était différente entre différentes souches de souris. Ensuite, nous avons effectué le profilage transcriptomique de VIP-LRP identifiés anatomiquement en utilisant le séquençage d'ARN à cellule unique. J'ai identifié plusieurs marqueurs moléculaires, tels que la proenképhaline, le neuropeptide Y et la nétrine G1, ainsi que de nombreux autres gènes appartenant à plusieurs familles de gènes importantes: canaux ioniques, récepteurs de neurotransmetteurs, neuromodulateurs, molécules d'adhésion cellulaire et de myélinisation. De plus, les LRP VIP partagent des gènes communs lors de la comparaison avec les types de cellules VIP, CR et VIP, CCK dans le néocortex. Ensemble, ces données suggèrent que même si les LRP-VIP représentent un groupe intermédiaire dans le sous-type VIP, ils peuvent exprimer des gènes liés à des caractéristiques spécifiques permettant une coordination à longue distance des activités neuronales dans le CA1 et le subiculum. Après cela, j'ai examiné les propriétés synaptiques excitatrices d'un autre sous-type VIP +, la cellule IS3. Des études antérieures ont montré qu’ils fabriquaient des synapses sur les interneurones dans le SO, qui contrôlent à leur tour l’intégration des apports excitateurs reçus par les dendrites proximales et distales des cellules pyramidales. Cependant, les propriétés des entrées excitatrices véhiculant les cellules IS3 restent inconnues. En utilisant l'enregistrement par patch clamp et le recalage du glutamate à deux photons, nous avons évalué les propriétés synaptiques de deux entrées excitatrices formées sur les cellules IS3 par les collatérales de Schaffer (CA) et la voie temporoammonique (TA) du cortex entorhinal. Les résultats ont montré que les courants postsynaptiques excitateurs (EPSC) évoqués dans les cellules IS3 par stimulation électrique de la voie TA avaient une amplitude, une élévation et un temps de décroissance inférieurs à ceux des synapses SC. De plus, la transmission synaptique TA-S3 était médiée par les récepteurs AMPA et NMDA. En outre, les deux AT et SC-EPSC ont montré une facilitation synaptique à court terme en réponse à une stimulation répétitive. Enfin, les voies TA et SC ont montré un degré similaire d'intégration spatiale. Lorsque ces propriétés synaptiques ont été incorporées dans le modèle de calcul IS3 in vivo (Guet-McCreight et al., 2016), l'activation des cellules IS3 peut être provoquée par ces entrées excitatrices au cours des oscillations du thêta et de l'ondulation hippocampique. L'imagerie in vivo à deux photons chez des souris éveillées a montré que le déclenchement des cellules IS3 augmentait pendant le rythme thêta, alors que leurs activités n'étaient pas associées.Les neurones sont les éléments constitutifs du système nerveux. Dans le cortex, les neurones peuvent être divisés en cellules principales qui effectuent des calculs excitateurs via des connexions synaptiques locales et à longue distance et des interneurones qui contrôlent tous les domaines subcellulaires des cellules principales. Les interneurones inhibent les cellules principales en hyperpolarisant la membrane postsynaptique via les récepteurs GABA. En plus de contrôler le niveau d’excitabilité de cellules isolées via une inhibition transitoire ou à long terme, elles coordonnent le déclenchement des ensembles cellulaires principaux pour générer des oscillations de réseau qui traversent les zones du cerveau. Le dysfonctionnement des interneurones entraîne des troubles cérébraux comme la schizophrénie, l'autisme et l'épilepsie. Contrairement aux cellules principales, les interneurones présentent un haut niveau de diversité, cohérent avec leurs différents rôles fonctionnels dans les circuits cérébraux. Pour comprendre leurs fonctions de réseau, les neuroscientifiques ont développé plusieurs critères pour classer les interneurones, notamment la cytomorphologie, la connectivité, les propriétés électrophysiologiques et les marqueurs moléculaires. En général, trois types d’interneurones représentent la majorité des interneurones corticaux: les cellules somatostatine (SOM)+ ciblant la dendrite, les cellules parvalbumine (PV)+ ciblant le soma, et les cellules l'interneurone specifique peptide vasoactif intestinal (VIP)+. Dans l'hippocampe, les cellules VIP+ (hormis les cellules VIP+) jouent un rôle unique dans le réseau, car elles innervent de préférence les interneurones mais évitent les cellules principales. Cependant, leur taxonomie et leurs propriétés physiologiques sont moins claires que celles des autres types d’interneurones. Mon projet de thèse a porté sur deux sous-types de cellules VIP: la cellule VIP+ à cellule longue et la cellule à interneurone de type 3 (IS3). Une nouvelle cellule VIP+ à longue projection(VIP-LRP) a été identifiée dans l'hippocampe CA1 Oriens/Alveus (Francavilla et al., 2018). Ces cellules ciblent de manière sélective les interneurones dans la zone hippocampique CA1, mais se projettent également dans le subiculum de la zone voisine. En outre, ils sont plus actifs pendant la période stationnaire d'éveil et silencieux pendant lesoscillations thêta ou d'ondulation. Cependant, les marqueurs moléculaires qu'ils expriment n'étaient pas clairs. Pour examiner leurs marqueurs moléculaires et développer des lignées de souris spécifiques de type cellulaire en utilisant une approche génétique combinatoire, j'ai d'abord procédé à une immunohistochimie pour déterminer les marqueurs couramment exprimés, notamment le récepteur muscarinique 2, la cholécystokinine, la calbidine nNOS), calrétinine (CR) et SOM dans les cellules VIP dans les striatum oriens (SO) de CA1. Nous avons constaté que les cellules VIP-LRP étaient négatives pour SOM et nNOS, mais que la moitié d'entre elles exprimaient M2R. De plus, une petite fraction des cellules GFP expriment CCK, CB et CR. La proportion de cellules M2R + VIP-LRP était différente entre différentes souches de souris. Ensuite, nous avons effectué le profilage transcriptomique de VIP-LRP identifiés anatomiquement en utilisant le séquençage d'ARN à cellule unique. J'ai identifié plusieurs marqueurs moléculaires, tels que la proenképhaline, le neuropeptide Y et la nétrine G1, ainsi que de nombreux autres gènes appartenant à plusieurs familles de gènes importantes: canaux ioniques, récepteurs de neurotransmetteurs, neuromodulateurs, molécules d'adhésion cellulaire et de myélinisation. De plus, les LRP VIP partagent des gènes communs lors de la comparaison avec les types de cellules VIP, CR et VIP, CCK dans le néocortex. Ensemble, ces données suggèrent que même si les LRP-VIP représentent un groupe intermédiaire dans le sous-type VIP, ils peuvent exprimer des gènes liés à des caractéristiques spécifiques permettant une coordination à longue distance des activités neuronales dans le CA1 et le subiculum. Après cela, j'ai examiné les propriétés synaptiques excitatrices d'un autre sous-type VIP +, la cellule IS3. Des études antérieures ont montré qu’ils fabriquaient des synapses sur les interneurones dans le SO, qui contrôlent à leur tour l’intégration des apports excitateurs reçus par les dendrites proximales et distales des cellules pyramidales. Cependant, les propriétés des entrées excitatrices véhiculant les cellules IS3 restent inconnues. En utilisant l'enregistrement par patch clamp et le recalage du glutamate à deux photons, nous avons évalué les propriétés synaptiques de deux entrées excitatrices formées sur les cellules IS3 par les collatérales de Schaffer (CA) et la voie temporoammonique (TA) du cortex entorhinal. Les résultats ont montré que les courants postsynaptiques excitateurs (EPSC) évoqués dans les cellules IS3 par stimulation électrique de la voie TA avaient une amplitude, une élévation et un temps de décroissance inférieurs à ceux des synapses SC. De plus, la transmission synaptique TA-IS3 était médiée par les récepteurs AMPA et NMDA. En outre, les deux AT et SC-EPSC ont montré une facilitation synaptique à court terme en réponse à une stimulation répétitive. Enfin, les voies TA et SC ont montré un degré similaire d'intégration spatiale. Lorsque ces propriétés synaptiques ont été incorporées dans le modèle de calcul IS3 in vivo (Guet-McCreight et al., 2016), l'activation des cellules IS3 peut être provoquée par ces entrées excitatrices au cours des oscillations du thêta et de l'ondulation hippocampique. L'imagerie in vivo à deux photons chez des souris éveillées a montré que le déclenchement des cellules IS3 augmentait pendant le rythme thêta, alors que leurs activités n'étaient pas associées.Neurons are the building blocks of nervous system. In the cortex, neurons can be divided into principal cells that perform excitatory computations through local and long-range synaptic connections and interneurons that controls all subcellular domains of principal cells. Interneurons inhibit principal cells by hyperpolarizing the postsynaptic membrane via GABA receptors. In addition to controlling the level of excitability of single cells via transient or long-lasting inhibition, they coordinate the firing of principal cell ensembles to generate network oscillations that travel across brain areas. The malfunction of interneurons leads to severe brain disorders such as schizophrenia, autism and epilepsy. In contrast to principal cells, interneurons display high level of diversity, consistant with their various functional roles in the brain circuitry. To understand their network functions, neuroscientists have developed several criteria to classify interneurons, including cytomorphology, connectivity, electrophysiological properties, andmolecular markers. In general, three interneuron types account for the majority of cortical interneurons: dendrite-targeting somatostatin (SOM)+ cells, soma-targeting parvalbumin (PV)+ cells, and interneuron-specific vasoactive intestinal peptide (VIP)+ cells. In the hippocampus, VIP+ cells (excluding VIP+ basket cell) play a unique role in the network, since they preferentially innervate interneurons but avoid principal cells. However, their taxonomy and physiological properties are less clearcompared to other interneuron types. My PhD project focused on two subtype of VIP cells: VIP+ long- projecting cell and type 3 interneuron-specific (IS3) cell. A novel long-projecting VIP+cell (VIP-LRP) has been identified in the hippocampal CA1 Oriens/Alveus (Francavilla et al., 2018). These cells selectively target interneurons in the hippocampal CA1 area, but also project to the neighbouring area subiculum. In addition, they are more active during the stationary period of wakefulness, and silent during theta or ripple oscillations. However, the molecular markers they express were unclear. To examine their molecular markers and develop cell-type specific mouselines using combinatorial genetic approach, I first performed immunohistochemistry to profile commonly expressed markers including muscarinic receptor 2 (M2R), cholecystokinin (CCK), calbidin (CB), neuronal nitric oxide synthase (nNOS), calretinin (CR), andSOM in VIP cells in the striatum oriens(SO) of CA1. We found that VIP-LRP cells were negative or SOM and nNOS but half of them expressed M2R. Moreover, a small fraction of GFP cells express CCK, CB, and CR. The proportion of M2R+ VIP-LRP cells was different between different mouse strains. Next, we performed transcriptomic profiling of anatomically identified VIP-LRPs using single-cell RNA sequencing. I identified several molecular markers, such as proenkephalin, neuropeptide Y and netrin G1, as well as many other genes that belong to several important gene families including ion channels, neurotransmitter receptors, neuromodulators, cell adhesion and myelination molecules. In addition, VIP-LRPs share common genes when comparing with VIP; CR and VIP; CCK cell types in the neocortex. Together, these data suggest that although VIP-LRPs represent an intermediate group within the VIP subtype, they may express genes related to specific features that allow for long-distance coordination of neuronal activities in the CA1 and the subiculum. After that, I examined the excitatory synaptic properties of another VIP+ subtype-the IS3 cell. Previous studies showed that they make synapses on interneurons in SO, which in turn control the integration of excitatory inputs received by the proximal and distal dendrites of pyramidal cells. However, the properties of excitatory inputs conveying on IS3 cells remain unknown. Using patch clamp recording and two-photon glutamate uncaging, we evaluated the synaptic properties of two excitatory inputs formed on the IS3 cells by the Schaffer collaterals (SC) from CA3 and the Temporoammonic (TA) pathway from entorhinal cortex. The results showed that the excitatory postsynaptic currents(EPSCs) evoked in IS3 cells by electrical stimulation of the TA pathway had a smaller amplitude, slower rise and decay time compared to that of the SC synapses. In addition, TA-IS3 synaptic transmission was mediated by AMPA and NMDA receptors. Furthermore, both TA and SC-EPSCs showed short-term synaptic facilitation in response to repetitive stimulation. Finally, TA and SC pathways displayed similar degree of spatial integration. When these synaptic properties were incorporated into the in vivo-like IS3 computational model (Guet-McCreight et al., 2016), The activation of IS3 cells can be driven by these excitatory inputs during hippocampal theta and ripple oscillations. In vivo two-photon imaging in awake mice showed that the firing of IS3 cells increased during theta rhythm, whereas their activites were not associated with ripples. Together, these data shows that while excitatory inputs are able to drive the firing of IS3 cells during theta, additional mechanisms, such as local inhibition and subcortical modulation may account for the silence of IS3 cells during ripples

Finding the pathology of major depression through effects on gene interaction networks

The disease signature of major depressive disorder is distributed across multiple physical scales and investigative specialties, including genes, cells and brain regions. No single mechanism or pathway currently implicated in depression can reproduce its diverse clinical presentation, which compounds the difficulty in finding consistently disrupted molecular functions. We confront these key roadblocks to depression research - multi-scale and multi-factor pathology - by conducting parallel investigations at the levels of genes, neurons and brain regions, using transcriptome networks to identify collective patterns of dysfunction. Our findings highlight how the collusion of multi-system deficits can form a broad-based, yet variable pathology behind the depressed phenotype. For instance, in a variant of the classic lethality-centrality relationship, we show that in neuropsychiatric disorders including major depression, differentially expressed genes are pushed out to the periphery of gene networks. At the level of cellular function, we develop a molecular signature of depression based on cross-species analysis of human and mouse microarrays from depression-affected areas, and show that these genes form a tight module related to oligodendrocyte function and neuronal growth/structure. At the level of brain-region communication, we find a set of genes and hormones associated with the loss of feedback between the amygdala and anterior cingulate cortex, based on a novel assay of interregional expression synchronization termed "gene coordination". These results indicate that in the absence of a single pathology, depression may be created by dysynergistic effects among genes, cell-types and brain regions, in what we term the "floodgate" model of depression. Beyond our specific biological findings, these studies indicate that gene interaction networks are a coherent framework in which to understand the faint expression changes found in depression and complex neuropsychiatric disorders

Using MapReduce Streaming for Distributed Life Simulation on the Cloud

Distributed software simulations are indispensable in the study of large-scale life models but often require the use of technically complex lower-level distributed computing frameworks, such as MPI. We propose to overcome the complexity challenge by applying the emerging MapReduce (MR) model to distributed life simulations and by running such simulations on the cloud. Technically, we design optimized MR streaming algorithms for discrete and continuous versions of Conway’s life according to a general MR streaming pattern. We chose life because it is simple enough as a testbed for MR’s applicability to a-life simulations and general enough to make our results applicable to various lattice-based a-life models. We implement and empirically evaluate our algorithms’ performance on Amazon’s Elastic MR cloud. Our experiments demonstrate that a single MR optimization technique called strip partitioning can reduce the execution time of continuous life simulations by 64%. To the best of our knowledge, we are the first to propose and evaluate MR streaming algorithms for lattice-based simulations. Our algorithms can serve as prototypes in the development of novel MR simulation algorithms for large-scale lattice-based a-life models.https://digitalcommons.chapman.edu/scs_books/1014/thumbnail.jp