Inference of Many-Taxon Phylogenies

Phylogenetic trees are tree topologies that represent the evolutionary history of a set of organisms. In this thesis, we address computational challenges related to the analysis of large-scale datasets with Maximum Likelihood based phylogenetic inference. We have approached this using different strategies: reduction of memory requirements, reduction of running time, and reduction of man-hours

Lagrange-NG: The next generation of Lagrange

Computing ancestral ranges via the Dispersion Extinction and Cladogensis (DEC) model of biogeography is characterized by an exponential number of states relative to the number of regions considered. This is because the DEC model requires computing a large matrix exponential, which typically accounts for up to 80% of overall runtime. Therefore, the kinds of biogeographical analyses that can be conducted under the DEC model are limited by the number of regions under consideration. In this work, we present a completely redesigned efficient version of the popular tool Lagrange which is up to 49 times faster with multithreading enabled, and is also 26 times faster when using only one thread. We call this new version Lagrange-NG (Lagrange-Next Generation). The increased computational efficiency allows Lagrange-NG to analyze datasets with a large number of regions in a reasonable amount of time, up to 12 regions in approximately 18 min. We achieve these speedups using a relatively new method of computing the matrix exponential based on Krylov subspaces. In order to validate the correctness of Lagrange-NG, we also introduce a novel metric on range distributions for trees so that researchers can assess the difference between any two range inferences. Finally, Lagrange-NG exhibits substantially higher adherence to coding quality standards. It improves a respective software quality indicator as implemented in the SoftWipe tool from average (5.5; Lagrange) to high (7.8; Lagrange-NG). Lagrange-NG is freely available under GPL2. [Biogeography; Phylogenetics; DEC Model.

EDRA:A Hardware-assisted Decoupled Access/Execute Framework on the Digital Market

EDRA was an Horizon 2020 FET Launchpad project that focused on the commercialization of the Decoupled Access Execution Reconfigurable (DAER) framework - developed within the FET-HPC EXTRA project - on Amazon's Elastic Cloud (EC2) Compute FPGA-based infrastructure. The delivered framework encapsulates DAER into a EC2 virtual machine (VM), and uses a simple, directive-based, high-level application programming interface (API) to facilitate application mapping to the underlying hardware architecture. EDRA's Minimum Viable Product (MVP) is an accelerator for the Phylogenetic Likelihood Function (PLF), one of the cornerstone functions in most phylogenetic inference tools, achieving up to 8x performance improvement compared to optimized software implementations. Towards entering the market, research revealed that Europe is an extremely promising geographic region for focusing the project efforts on dissemination, MVP promotion and advertisement

Models, Optimizations, and Tools for Large-Scale Phylogenetic Inference, Handling Sequence Uncertainty, and Taxonomic Validation

Das Konzept der Evolution ist in der modernen Biologie von zentraler Bedeutung. Deswegen liefert die Phylogenetik, die Lehre über die Verwandschaften und Abstam- mung von Organismen bzw. Spezies, entscheidende Hinweise zur Entschlüsselung einer Vielzahl biologischer Prozesse. Phylogenetische Stammbäume sind einerseits für die Grundlagenforschung wichtig, da sie in Studien über die Diversifizierung und Umweltanpassung einzelner Organismengruppen (z.B. Insekten oder Vögel) bis hin zu der großen Herausforderung, die Entstehung und Entwicklung aller Lebensfor- men in einem umfassenden evolutionären Baum darzustellen (der sog. Tree of Life) Anwendung finden. Andererseits werden phylogenetische Methoden auch in prax- isnahen Anwendungen eingesetzt, um beispielsweise die Verbreitungsdynamik von HIV-Infektionen oder, die Heterogenität der Krebszellen eines Tumors, zu verstehen. Den aktuellen Stand der Technik in der Stammbaumrekonstruktion stellen Meth- oden Maximum Likelihood (ML) und Bayes’sche Inferenz (BI) dar, welche auf der Analyse molekularer Sequenzendaten (DNA und Proteine) anhand probabilistis- cher Evolutionsmodelle basieren. Diese Methoden weisen eine hohe Laufzeitkom- plexität auf (N P -schwer), welche die Entwicklung effizienter Heuristiken unabding- bar macht. Hinzu kommt, dass die Berechnung der Zielfunktion (sog. Phylogenetic Likelihood Function, PLF) neben einem hohen Speicherverbrauch auch eine Vielzahl an Gleitkommaarithmetik-Operationen erfordert und somit extrem rechenaufwendig ist. Die neuesten Entwicklungen im Bereich der DNA-Sequenzierung (Next Gener- ation Sequencing, NGS) steigern kontinuierlich den Durchsatz und senken zugleich die Sequenzierungskosten um ein Vielfaches. Für die Phylogenetik hat dies zur Folge, dass die Dimensionen der zu analysierenden Datensätze alle 2–3 Jahre, um eine Grössenordnung zunhemen. War es bisher üblich, einige Dutzend bis Hun- derte Spezies anhand einzelner bzw. weniger Gene zu analysieren (Sequenzlänge: 1–10 Kilobasen), stellen derzeit Studien mit Tausenden Sequenzen oder Genen keine Seltenheit mehr dar. In den nächsten 1–2 Jahren ist zu erwarten, dass die Anal- ysen Tausender bis Zehntausender vollständiger Genome bzw. Transkriptome (Se- quenzlänge: 1–100 Megabasen und mehr) anstehen. Um diesen Aufgaben gewachsen zu sein, müssen die bestehenden Methoden weiterentwickelt und optimiert werden, um vor allem Höchstleistungsrechner sowie neue Hardware-Architekturen optimal nutzen zu können. Außerdem führt die sich beschleunigende Speicherung von Sequenzen in öffentli- chen Datenbanken wie NCBI GenBank (und ihren Derivaten) dazu, dass eine hohe Qualität der Sequenzannotierungen (z. B. Organismus- bzw. Speziesname, tax- onomische Klassifikation, Name eines Gens usw.) nicht zwangsläufig gewährleistet ist. Das hängt unter anderem auch damit zusammen, dass eine zeitnahe Korrektur durch entsprechende Experten nicht mehr möglich ist, solange ihnen keine adäquaten Software-Tools zur Verfügung stehen. In dieser Doktroarbeit leisten wir mehrere Beiträge zur Bewältigung der oben genannten Herausforderungen. Erstens haben wir ExaML, eine dedizierte Software zur ML-basierten Stamm- baumrekonstruktion für Höchstleistungsrechner, auf den Intel Xeon Phi Hardware- beschleuniger portiert. Der Xeon Phi bietet im Vergleich zu klassischen x86 CPUs eine höhere Rechenleistung, die allerdings nur anhand architekturspezifischer Op- timierungen vollständig genutzt werden kann. Aus diesem Grund haben wir zum einen die PLF-Berechnung für die 512-bit-Vektoreinheit des Xeon Phi umstrukturi- ert und optimiert. Zum anderen haben wir die in ExaML bereits vorhandene reine MPI-Parallelisierung durch eine hybride MPI/OpenMP-Lösung ersetzt. Diese hy- bride Lösung weist eine wesentlich bessere Skalierbarkeit für eine hohe Zahl von Kernen bzw. Threads innerhalb eines Rechenknotens auf (>100 HW-Threads für Xeon Phi). Des Weiteren haben wir eine neue Software zur ML-Baumrekonstruktion na- mens RAxML-NG entwickelt. Diese implementiert, bis auf kleinere Anpassungen, zwar denselben Suchalgorithmus wie das weit verbreitete Programm RAxML, bietet aber gegenüber RAxML mehrere Vorteile: (a) dank den sorgfältigen Optimierungen der PLF-Berechnung ist es gelungen, die Laufzeiten um den Faktor 2 bis 3 zu reduzieren (b) die Skalierbarkeit auf extrem großen Eingabedatensätzen wurde verbessert, in- dem ineffiziente topologische Operationen eliminiert bzw. optimiert wurden, (c) die bisher nur in ExaML verfügbaren, für große Datensätze relevanten Funktionen wie Checkpointing sowie ein dedizierter Datenverteilungsalgorithmus wurden nachimple- mentiert (d) dem Benutzer steht eine größere Auswahl an statistischen DNA-Evo- lutionsmodellen zur Verfügung, die zudem flexibler kombiniert und parametrisiert werden können (e) die Weiterentwicklung der Software wird aufgrund der modularen Architektur wesentlich erleichtert (die Funktionen zur PLF-Berechnung wurden in eine gesonderte Bibliothek ausgeglidert). Als nächstes haben wir untersucht, wie sich Sequenzierungsfehler auf die Genau- igkeit phylogenetischr Stammbaumrekonstruktionen auswirken. Wir modifizieren den RAxML bzw. RAxML-NG Code dahingehend, dass sowohl die explizite Angabe von Fehlerwahrscheinlichkeiten als auch die automatische Schätzung von Fehlerraten mittels der ML-Methode möglich ist. Unsere Simulationen zeigen: (a) Wenn die Fehler gleichverteilt sind, kann die Fehlerrate direkt aus den Sequenzdaten geschätzt werden. (b) Ab einer Fehlerrate von ca. 1% liefert die Baumrekonstruktion unter Berücksichtigung des Fehlermodells genauere Ergebnisse als die klassische Methode, welche die Eingabe als fehlerfrei annimmt. Ein weiterer Beitrag im Rahmen dieser Arbeit ist die Software-Pipeline SATIVA zur rechnergestützten Identifizierung und Korrektur fehlerhafter taxonomischer An- notierungen in großen Sequenzendatenbanken. Der Algorithmus funktioniert wie folgt: für jede Sequenz wird die Platzierung im Stammbaum mit dem höchst- möglichen Likelihood-Wert ermittelt und anschließend geprüft, ob diese mit der vorgegeben taxonomischen Klassifikation übereinstimmt. Ist dies nicht der Fall, wird also eine Sequenz beispielsweise innerhalb einer anderen Gattung platziert, wird die Sequenz als falsch annotiert gemeldet, und es wird eine entsprechende Umklassifizierung vorgeschlagen. Auf simulierten Datensätzen mit zufällig eingefüg- ten Fehlern, erreichte unsere Pipeline eine hohe Identifikationsquote (>90%) sowie Genauigkeit (>95%). Zur Evaluierung anhand empirischer Daten, haben wir vier öffentliche rRNA Datenbanken untersucht, welche zur Klassifizierung von Bakterien häufig als Referenz benutzt werden. Dabei haben wir je nach Datenbank 0.2% bis 2.5% aller Sequenzen als potenzielle Fehlannotierungen identifiziert

Uncommon Problems in Phylogenetic Inference

Die Phylogenetik ist die Lehre der Entwicklung des Lebens auf der Erde. Das Auf- decken alter evolutionärer Beziehungen zwischen lebenden Arten ist von großem Wert, da sie zu wichtigen Entdeckungen in der Biologie führte, wie beispielsweise zur Entwicklung neuer Medikamente, zur Nachverfolgung der Dynamik einer globa- len Pandemie sowie zu Erkenntnissen über den Ursprung der Menschheit. Heutzu- tage werden phylogenetische Analysen typischerweise mit Hilfe statistischer Modelle durchgeführt, wobei Sequenzdaten, in der Regel molekulare Sequenzen, als Einga- bedaten verwendet werden. Basierend auf diesen statistischen Modellen wird die wahrscheinlichste Erklärung für die Eingabedaten berechnet. Das heißt, der (ver- meintlich) korrekte phylogenetische Baum ist der Baum, der gemäß eines bestimm- ten Modells der Sequenzentwicklung am wahrscheinlichsten ist. Die rasche Zunahme verfügbarer Daten in den letzten Jahren ermöglicht wesentlich kompliziertere phylogenetische Analysen. Paradoxerweise hat diese massive Zunah- me der für die Analyse verfügbaren Daten nicht in allen Fällen zu einer endgültigen Schlussfolgerung geführt, d. h. das verwendete Modell ist unsicher bezüglich der wahrscheinlichsten Schlussfolgerung. Dies kann auf eine Vielzahl von Faktoren zu- rückzuführen sein, wie beispielsweise hochkomplexe Modelle, Rauschen in einigen oder allen Daten sowie physikalische Prozesse, die durch das Modell nicht angemes- sen berücksichtigt werden. Schwierigkeiten aufgrund von Ungewissheit sind weder in der Phylogenetik noch in der Wissenschaft im Allgemeinen neu, doch die Entwick- lung komplizierterer Analysemethoden fordert neue Methoden zur Angabe, Analyse und Integration von Unsicherheiten. Die vorliegende Arbeit präsentiert drei Beiträge zur Verbesserung der Unsicherheits- bewertung. Der erste Beitrag betrifft die Bestimmung der Wurzel von ungewurzelten phylogenetischen Bäumen. Phylogenetische Bäume sind entweder bezüglich der Zeit orientiert, in diesem Fall nennt man sie verwurzelt, oder sie haben keine Orientie- rung, in diesem Fall sind sie unverwurzelt. Die meisten Programme zur Bestimmung phylogenetischer Bäume erzeugen aus rechnerischen Gründen einen ungewurzelten phylogenetischen Baum. Ich habe das Open-Source-Softwaretool RootDigger entwi- ckelt, das sowohl einen ungewurzelten phylogenetischen Baum, als auch eine Vertei- lung der wahrscheinlichen Wurzeln berechnet. Darüber hinaus verfügt RootDigger über ein Parallelisierungsschema mit verteiltem Speicher, welches auch die Analyse großer Datensätze erlaubt, wie beispielsweise die Bestimmung eines phylogenetischen Baumes aus 8736 SARS-CoV-2-Virussequenzen. Mein zweiter Beitrag in der vorliegenden Arbeit ist das Open-Source-Softwaretool Phylourny zur Berechnung des wahrscheinlichsten Gewinners eines Knock-out-Turniers. Der Algorithmus in Phylourny ist angelehnt an den Felsenstein Pruning Algorith- mus, einen dynamischen Programmierungsalgorithmus zur Berechnung der Wahr- scheinlichkeit eines phylogenetischen Baums. Die Verwendung dieses Algorithmus erlaubt eine erhebliche Beschleunigung der Berechnung im Vergleich zu Standard- Turniersimulationen. Mit dieser beschleunigten Methode untersucht Phylourny auch den Parameterraum des Modells mit Hilfe einer MCMC-Methode, um Ergebnisse zu bewerten und zusammenzufassen, die eine ähnliche Wahrscheinlichkeit des Auftre- tens haben. Diese Ergebnisse weichen oft erheblich vom wahrscheinlichsten Ergebnis ab. In der vorliegenden Arbeit präsentiere ich die Performanz von Phylourny anhand zweier realer Fußball- und Basketballturniere. Der finale Beitrag in dieser Arbeit ist die Neugestaltung und Neuimplementierung eines bekannten Tools für historische Biogeografie, mit dem sich Rückschlüsse auf die Verteilung der angestammten Verbreitungsgebiete ziehen lassen. Ein Hauptin- teresse der Biogeographie besteht in der Bestimmung der Verbreitungsgebiete von Arten. Die historische Biogeografie befasst sich daher häufig mit der Ableitung des Verbreitungsgebiets der Vorfahren lebender Arten. Diese Verteilungen des Verbrei- tungsgebiets der Vorfahren sind ein häufiges Ergebnis von biogeografischen Studien, die oft mit einem Modell abgeleitet werden, das zahlreiche Ähnlichkeiten mit Mo- dellen der Sequenzevolution aufweist. Meine neue Version, Lagrange-NG, berechnet die Ergebnisse bis zu 50 Mal schneller als die vorherige Version und bis zu zwei Grö- ßenordnungen schneller als das beliebte analoge Tool BioGeoBEARS. Darüber hinaus habe ich eine neue Abstandsmetrik entwickelt, die es erlaubt Ergebnisse alternativer Tools und Algorithmen zu vergleichen

Fundamentals

Volume 1 establishes the foundations of this new field. It goes through all the steps from data collection, their summary and clustering, to different aspects of resource-aware learning, i.e., hardware, memory, energy, and communication awareness. Machine learning methods are inspected with respect to resource requirements and how to enhance scalability on diverse computing architectures ranging from embedded systems to large computing clusters

塩基組成の不均一な遺伝子配列データに基づく適切な進化系統樹推測法の探索：データリコーディング法および非一様モデルの有用性の検証

筑波大学 (University of Tsukuba)201

Fundamentals

Volume 1 establishes the foundations of this new field. It goes through all the steps from data collection, their summary and clustering, to different aspects of resource-aware learning, i.e., hardware, memory, energy, and communication awareness. Machine learning methods are inspected with respect to resource requirements and how to enhance scalability on diverse computing architectures ranging from embedded systems to large computing clusters