Regulación de la función mitocondrial por calcio en células proliferativas: papeles de los transportadores mitocondriales regulados por calcio

Abstract

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 11-04-2025Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 11-10-2026El calcio es un segundo mensajero universal que actúa en respuesta a una gran variedad de estímulos. Desde una perspectiva metabólica, la señalización por calcio puede estimular la respiración mitocondrial, incrementando la producción de ATP para mantener el gasto energético celular. Sin embargo, las células proliferativas y tumorales, al presentar el efecto Warburg, producen ATP por glicolisis, cuestionando la relevancia bioenergética de la estimulación por calcio de la fosforilación oxidativa. Por ello, en este trabajo se ha estudiado cómo la respiración mitocondrial, y en particular su activación por calcio, contribuye al metabolismo y la fisiología de células proliferativas, así como los mecanismos implicados. En primer lugar, hemos demostrado que la respiración mitocondrial no participa en el balance energético, pero es esencial para la proliferación celular en el contexto del balance redox, al mantener la regeneración de NAD+ para la síntesis de aspartato. Asimismo, hemos demostrado que el mecanismo clásico por el que el calcio activa la función mitocondrial, basado en la entrada de calcio a la matriz mediada por el uniportador de calcio (MCU), no se requiere para mantener la respiración mitocondrial o la proliferación, frente a lo propuesto anteriormente. Adicionalmente, utilizando agentes movilizadores de calcio como la histamina o la bradiquinina, hemos demostrado que las señales de calcio estimulan la respiración en células tumorales, pero no en células proliferativas no transformadas. En cambio, las oscilaciones basales de calcio son necesarias para el mantenimiento de la respiración mitocondrial, al activar los transportadores mitocondriales de aspartato/glutamato (AGCs). Estos, participando en la lanzadera del NADH de malato/aspartato (MAS), controlan el balance redox y el aporte de piruvato a la mitocondria. Además, hemos estudiado la relevancia fisiológica de estos transportadores, demostrando que su deficiencia causa un defecto proliferativo debido a una limitación en los niveles de aspartato citosólico, lo cual es en parte dependiente de la activación por calcio de los AGCs a través de sus dominios tipo mano EF del extremo N-terminal. Finalmente, también hemos descrito un nuevo mecanismo por el cual las señales de calcio activan al transportador mitocondrial de ATP-Mg2+/Pi regulado por calcio SCaMC-1/SLC25A24 para incrementar los niveles mitocondriales de ATP. Frente a interpretaciones anteriores, hemos demostrado que este transporte de ATP a la mitocondria, y no la estimulación de su síntesis por fosforilación oxidativa, es el causante de los incrementos en los niveles de ATP en la mitocondria en respuesta a calcio. Además, hemos observado que esta función de SCaMC-1 es estrictamente dependiente de calcio y no puede ser rescatada por otras isoformas de los transportadores de ATP-Mg2+/Pi. Queda pendiente entender la relevancia fisiológica de este transporte, aunque proponemos que actúe regulando la migración celular, pero no la proliferació