Clinical characteristics and possible drug targets in autosomal dominant spinocerebellar ataxias

The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) belong to a large and expanding group of neurodegenerative disorders. SCAs comprise more than 40 subtypes characterized by progressive ataxia as a common feature. The most prevalent diseases among SCAs are caused by CAG repeat expansions in the coding-region of the causative gene resulting in polyglutamine (polyQ) tract formation in the encoded protein. Unfortunately, there is no approved therapy to treat cerebellar motor dysfunction in SCA patients. In recent years, several studies have been conducted to recognize the clinical and pathophysiological aspects of the polyQ SCAs more accurately. This scientific progress has provided new opportunities to develop promising gene therapies, including RNA interference and antisense oligonucleotides.The aim of the current work is to give a brief summary of the clinical features of SCAs and to review the cardinal points of pathomechanisms of the most common polyQ SCAs. In addition, we review the last few years promising gene suppression therapies of the most frequent polyQ SCAs in animal models, on the basis of which human trials may be initiated in the near future

The genetic background of Parkinson's disease and novel therapeutic targets

Parkinson's disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease worldwide. The median age of disease onset is around 60 years. From a genetic point of view, PD is basically considered a sporadic, idiopathic disease, however, hereditary components can be detected in 5-10% of patients. Expanding data are available regarding the targeted molecular therapy of the disease.The aim of this current review article is to provide brief clinical and molecular insight into three important genetic forms (LRRK2, SNCA, GBA) of hereditary PD subtypes and to present the human clinical trials in relation to these forms of the disease.These small hereditary subgroups are crucially important in drug development, because the general trend is that clinical trials that treat PD patients as a large group, without any separation, do not meet expectations. As a result, no long term conclusions can currently be drawn regarding the effectiveness of the molecules tested in these phase 1 and 2 studies. Further precise studies are needed in the near future

Immunological and biochemical characterisation of 7ap, a short protein translated from an alternative frame of ORF7 of PRRSV

Sequence analysis revealed a short alternative open reading frame (ORF) named ORF7a within the nucleocapsid gene of genetically divergent porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) genomes. Alignment of the corresponding protein sequences (named 7ap) revealed substantial heterogeneity among 7aps of different genotypes, though all of them are predicted to be positively charged. Green fluorescent protein and FLAG fusion constructs of ORF7a of the HU-14432/2011 PRRSV demonstrated that 7ap is expressed. 7ap of HU- 14432/2011 (Hu7ap) was synthesised chemically, and ELISA experiments revealed that Hu7ap binds strongly to mammalian IgGs. Protein-protein gel retardation assays and complement fixation inhibition suggest that 7aps bind to the CH2 domain of the IgG(Fc) fragment. Cellular localisation and immunological characteristics of PRRSV 7ap may indicate multiple functions including nuclear and cytoplasmic over-tuning of normal cellular processes and immunosuppression

Clinical characteristics and possible drug targets in autosomal dominant spinocerebellar ataxias

The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs) belong to a large and expanding group of neurodegenerative disorders. SCAs comprise more than 40 subtypes characterized by progressive ataxia as a common feature. The most prevalent diseases among SCAs are caused by CAG repeat expansions in the coding-region of the causative gene resulting in polyglutamine (polyQ) tract formation in the encoded protein. Unfortunately, there is no approved therapy to treat cerebellar motor dysfunction in SCA patients. In recent years, several studies have been conducted to recognize the clinical and pathophysiological aspects of the polyQ SCAs more accurately. This scientific progress has provided new opportunities to develop promising gene therapies, including RNA interference and antisense oligonucleotides.The aim of the current work is to give a brief summary of the clinical features of SCAs and to review the cardinal points of pathomechanisms of the most common polyQ SCAs. In addition, we review the last few years promising gene suppression therapies of the most frequent polyQ SCAs in animal models, on the basis of which human trials may be initiated in the near future

Shapiro-szindróma, azaz a termoregulációs zavar ritka esete

Absztrakt A corpus callosum anomáliái a központi idegrendszer leggyakoribb fejlődési rendellenességei. A corpus callosum agenesiához társuló spontán periodikus hypothermia és hyperhidrosis triászt Shapiro-szindrómának nevezték el. A Shapiro-szindróma ritka kórkép, amely bármilyen életkorban megjelenhet. A corpus callosum agenesia nem megkülönböztető jegye a szindrómának, mint azt korábban feltételezték, a paroxysmalis hypothermia bizonyult a fő betegségjegynek. A rekurrens hypothermia hátterében a maghőmérséklet beállításáért felelős hypothalamus működési zavarát feltételezik, de a pontos patofiziológia még nem ismert. Definitív terápia nem létezik, az életminőséget viszont kedvezően befolyásoló szupportív terápiás alternatívák állnak rendelkezésre. A szerzők az esetismertetésben az első, hazánkban diagnosztizált Shapiro-szindrómás beteget mutatják be. A 21 éves férfi beteg fő tünete a rekurrens hyperhidrosis és hypothermia, következményes elesett általános állapot volt. A koponya mágneses rezonanciás vizsgálata corpus callosum agenesiát igazolt. A betegnél az empirikusan indított clonidinterápia hatásosnak bizonyult, s mint számos korábban közölt esetben, a klinikai tünetek remissziója jelentkezett. Orv. Hetil., 2016, 157(7), 275–278

Clinical features of cervical dystonia patients classified by the COL-CAP concept and treated with ultrasound-guided botulinum neurotoxin

Háttér és cél – A cervicalis dystonia (CD) a leggyakoribb fokális dystonia, amelynek esetén az érintett izmok azonosítása, az izmonkénti botulinum neurotoxin A- (BoNT-A-) dózis meghatározása és a precíz injekció kivitelezése egyaránt kihívást jelenthet. A jelen tanulmány célja, hogy a lokáliscentrumadatokat a nemzetközi adatokkal összehasonlítva azonosítani tudjuk a különbségek hátterében álló populációbeli és metodikai faktorokat, ezáltal javítani tudjuk a CD-ben szenvedő magyar betegek ellátását. Módszerek – Elvégeztük az összes olyan CD-s beteg retrospektív keresztmetszeti adatfeldolgozását, aki a Szegedi Tudományegyetem Neurológiai Klinikáján 2021. augusztus 11. és szeptember 21. között BoNT-A-oltásban részesült. A collum-caput (COL-CAP) módszerrel meghatározott érintett izmok gyakorisága és az ultrahang- (UH-) vezérelt módon alkalmazott BoNT-A-oltások paraméterei meghatározásra kerültek, majd összehasonlítottuk ezeket a nemzetközi adatokkal. Eredmények – Ötvennyolc beteget (19 férfi és 39 nő) vontunk be a tanulmányba, átlagéletkoruk 58,4 (± SD 13,6, terjedelem 24–81) év volt. A CD leggyakoribb fő altípusa a torticaput (29,3%) volt. Tremor a betegek 24,1%-át érintette. A leggyakrabban oltott izmok a trapezius (az összes eset 56,9%-a), a levator scapulae (51,7%), a splenius capitis (48,3%), a sternocleidomastoidus (32,8%) és a semispinalis capitis (22,4%) voltak. A betegenként átlagosan injektált dózis onaBoNT-A esetén 117 ± SD 38,5 egység (terjedelem: 50–180) volt, incoBoNT-A esetén 118 ± SD 29,8 egység (terjedelem: 80–180) és aboBoNT-A esetén 405 ± SD 162 egység (terjedelem: 100–750). Következtetés – Bár a jelenlegi és a multicentrikus tanulmány (mindkettő a COL-CAP koncepciót és UH-vezérelt oltást használt) eredményei között számos hasonlóság adódott, a szerzőknek a jövőben kiemelt figyelmet kell fordítaniuk a torti-formák minél precízebb differenciálására, valamint leginkább az obliquus capitis inferior oltásának gyakoribb alkalmazására, főként a no-no tremorral társuló esetekben

Zonisamidkezelés myoclonusdystoniában = Zonisamide treatment in myoclonus-dystonia

Absztrakt: A myoclonusdystonia (DYT11) egy olyan ritka, autoszomális domináns módon öröklődő mozgászavar, melyet klinikailag myoclonus és/vagy dystonia jellemez. Hátterében leggyakrabban az ε-szarkoglikán-gén (SGCE) mutációi állnak. A betegség oki terápiája jelenleg nem ismert. Tüneti kezelésként a zonisamidra, az inzulinterápiára, a karbamazepinre, valamint a zolpidemre vonatkozó adatok állnak rendelkezésre. Amennyiben a tünettan gyógyszeresen nem uralható, kétoldali globus pallidus internus mélyagyi stimulációs kezeléstől várható javulás. A jelen közlemény célja Magyarországon elsőként a zonisamidkezelés hatékonyságának bemutatása egy genetikailag igazolt myoclonusdystoniás betegnél. 25 éves nőbetegünknek már gyermekkorában jelentkeztek az elsősorban a jobb felső végtagjára lokalizálódó, villanásszerű rángásai. E mellé elsősorban íráskor és járáskor jelentkező izomgörcsök társultak. Alkohol fogyasztása a tüneteket mérsékelte. Koponya-MRI-vizsgálat a panaszait magyarázó eltérést nem mutatott. Neurofiziológiai vizsgálatok subcorticalis myoclonust valószínűsítettek. A részletes fenotipizálást követően myoclonusdystonia iránydiagnózissal genetikai vizsgálat történt, amely a SGCE-gén 6. exonjának 709. pozíciójában egy heterozigóta formában jelen lévő citozin–timin cserét igazolt, amely korai stopkodon kialakulását okozta (c.709C>T, p.Arg237*). A kockázat-haszon arány mérlegelését követően zonisamidkezelés beállítása mellett döntöttünk, melyet 6 hét alatt fokozatosan emeltünk 300 mg/die dózisig. A myoclonus- és dystoniaspecifikus tesztek jelentős javulást mutattak a kezelés előtti állapothoz képest. Az ismertetett eset célja, hogy felhívja a figyelmet a betegségre, annak potenciálisan életminőséget javító kezelésére, valamint a társszakmák (neurológus, pszichiáter, genetikus) közötti együttműködés fontosságára. Orv Hetil. 2019; 160(34): 1353–1357. | Abstract: Myoclonus-dystonia (DYT11) is a rare, autosomal dominant hereditary disorder clinically characterized by myoclonus and/or dystonia. The disease is most commonly caused by the mutations of the SGCE gene. Causative therapy is not available currently. Regarding symptomatic treatment, zonisamide, insulin therapy, carbamazepine and zolpidem may be utilized. If these drugs are not effective, bilateral globus pallidus internus deep brain stimulation may come into consideration. The aim of this study is to demonstrate the efficacy of zonisamide treatment in a Hungarian patient with genetically proven myoclonus-dystonia. Our 25-year-old female patient has had jerky, lightning-like movements since her childhood, mainly localized to her right upper limb. In addition, muscle cramps associated with writing and walking were also present. The symptoms were reduced by alcohol consumption. Brain MRI did not show any abnormality. Neurophysiological studies raised the possibility of subcortical myoclonus. After detailed phenotyping, genetic testing was performed, yielding the diagnosis of myoclonus-dystonia. A heterozygous mutation in the 6th exon of the SGCE gene at the position 709, resulting in an early stop codon (c.709C> T, p.Arg237*) was demonstrated. After considering the risk-benefit ratio, we decided to start zonisamide treatment. The dose was titrated gradually to 300 mg/d over 6 weeks. Myoclonus- and dystonia-specific tests demonstrated significant improvement compared to the pre-treatment status. The aim of this case report is to draw attention to this rare condition, its treatment and the importance of collaboration between medical subspecialties. Orv Hetil. 2019; 160(34): 1353–1357