A sejtmag és a mitokondriumok közötti kommunikáció poli-ADP-ribozilációs szabályozása oxidatív stresszben = Regulation of nuclear-mitochondrial crosstalk by poly-ADP-ribosylation in oxidative stress

Kutatásainkban egy poli-ADP-ribozilációnak (PARiláció) nevezett fehérjemódusítást tanulmányoztunk és vizsgáltuk, milyen szerepet játszik a sejthalál és a gyulladás folyamatainak szabályozásában. Olyan sejtvonalakat állítottunk elő, melyekben inaktiváltuk a poli-ADP-ribóz szintéziséért és lebontásáért felelős enzimeket, és azt tapasztaltuk, hogy mindkét esetben azonos irányú változások voltak tapasztalhatóak: fokozott érzékenység az enyhe DNS károsító hatásokkal szemben és csökkent érzékenység a súlyos DNS károsító ágensek sejtlizáló hatásával szemben. E hatásokban szerepe van a sejt energia háztartásának felborulásának, de a legismertebb mitokondriális eredetű sejthalál mediátor, az AIF (apoptózis indukáló faktor) nem vesz részt a folyamatban. E vizsgálatainkban főleg oxigénből keletkező reaktív intermediereket használtunk a sejthalál kiváltására, de vizsgálatokat végeztünk ilyen intermedierek termelődését kiváltó, más támadáspontú stresszhatások (pl. a gyulladásos mediátor tumor nekrózis faktor alpha, UV sugárzás, dohányfüst és DNS alkiláló szerek) tanulmányozására is. Azonosítottunk egy jelátviteli útvonalat is, mely a fehérje kináz PKC aktivációján keresztül a PARiláció és a következményes sejthalál gátlását okozza. A PARiláció farmakológiai gátlószerének alkalmazásával és olyan egerek tanulmányozásával melyekben inaktiválták a PARiláció kulcsenzimeit (PARP1 és PARP2) megállapítottuk, hogy a folyamat segíti a gyulladásos mediátorok termelődését és a gyulladás kialakulását. | We have investigated a protein modification called poly(ADP-ribosyl)ation (PARylation) and studied its role in the regulation of cell death and inflammation. We have developed cell lines in which the key PAR synthesizing and degrading enzymes (PARP1 and PARG, respectively) are stably inactivated. We found that inactivation of these enzymes catalyzing seemingly opposite reactions resulted in surprisingly similar shifts in cell death: these knockdown cells were more sensitive to cell death induced by mild DNA damaging stimuli but resistant to severe DNA damage. Altered cellular energy homeostasis was found to mediate these effects but the well known mitochondrial cell death regulator AIF (apoptosis inducing factor) did not. In most of our studies we used oxygen-derived reactive species for the induction of cell death. However, indirect oxidative stress was also induced by various stimuli such as the inflammatory mediator tumor necrosis factor, UV radiation, cigarette smoke and DNA alkylating agents). We have also identified a cellular signal transduction pathway mediated by the protein kinase PKC the activation of which inhibits PARylation and consequent cell death. We also studied the role of PARylation in inflammation. Using pharmacological inhibitors or mouse strains in which the genes of the main PAR synthesizing enzymes PARP1 and PARP2 were inactivated, we found that PARP1 but not PARP2 regulates the expression of inflammatory mediators and contributes to inflammation

Inputs and outputs of poly(ADP-ribosyl)ation: Relevance to oxidative stress

AbstractOxidative stress can cause DNA breaks which induce activation of the DNA nick sensor enzyme poly(ADP-ribose) polymerase-1 (PARP-1), part of the 17 member PARP enzyme family. PARP-1 modifies target proteins by attaching to them several NAD-derived ADP-ribose units forming poly(ADP-ribose) (PAR) polymers. PARylation controls many cellular processes while intense PARylation may also lead to cell death by various mechanisms. Here we summarize the modes of activation, inhibitors and modulators of PARP-1 and review the cellular functions regulated by the enzyme

Szabad gyökökről

L

Modelling Cooperative Control Problems in the Cyber Environment: Introduction to Quasi Consensus Networks

The paper introduces the novel idea of the application of quasi consensus networks to modelling networked distributed systems. Quasi consensus networks operate alike standard consensus seeking ones without requesting the information state of the contributing systems to converge to a predetermined value. The quasi consensus- modelling paradigm can be used in modelling cooperative control problems in the cyber environment when the achievement of a common value of the information state is not the ultimate goal of the systems operation

Házipénztár-kezelés implementálása vállalatirányítási rendszerben

A házipénztár kezelését megvalósító pénztár modul önálló modulként való megvalósítása és integrálása önálló projektként.B

A tranziens kifelé haladó áram szerepe a kamrai repolarizációban emlős szívizmon. = The role of transient outward current in the ventricular repolarization in mammalian heart.

A kutatási programunk keretében megvizsgáltuk a tranziens kifelé haladó kálium áramnak (Ito), a kamrai repolarizációban betöltött szerepét emlős szívizomban. Kísérleteinkben a lassú késői egyenirányító kálium áramot (IKs) gátló chromanol 293B nagy koncentrációban szelektíven gátolta az Ito áramot kutya kamrai szívizomban feltéve, hogy a kísérleteket egy IKs blokkoló szer jelenlétében végeztük. Így a chromanol 293B alkalmas eszköz volt a célkitűzésben leírt vizsgálatok elvégzésére. Megállapítottuk, hogy az Ito lassú komponense jelentős repolarizáló erőt jelenthet a plató fázis korai szakaszában, azaz amikor más repolarizáló ionáramok relatíve gyengék, valamint a plató fázis késői szakaszában reaktiválódó áram (Ito “window” áram) szintén hozzájárulhat a repolarizációhoz. Úgy találtuk, hogy Ito gátlás hatására szignifikánsan megnyúlt az akciós potenciál mind epikardiális, mind endokardiális preparátumokon. Dofetilid alkalmazásával beszűkített repolarizációs tartalékkal rendelkező preparátumokon végzett kísérleteinkben az Ito áram gátlása nagyon nagymértékben megnyújtotta a repolarizációt, több esetben korai utódepolarizációt indukálva. Munkánk legfontosabb következtetése az, hogy a tranziens kifelé haladó kálium áram nemcsak közvetett módon, a plató fázis potenciáljának modulálásával, hanem közvetlenül is befolyásolja a repolarizációt kutya kamrai szívizomban, valamint jelentősen hozzájárul a repolarizációs tartalékhoz. | In our research project we studied the role of transient outward potassium current (Ito) in the repolarization of mammalian heart. In our experiments the slow delayed rectifier (IKs) blocker chromanol 293B at high concentration selectively blocked Ito in dog ventricular muscle provided that the experiments were performed in the presence of an IKs blocking compound. Therefore, chromanol 293B was a suitable tool to fulfill the experiments described in the study proposal. We observed that the slowly inactivating component of the current represents significant repolarizing force during the initial phase of the action potential plateau, i.e. when other membrane currents are relatively week. The current reactivated in the later phase of the plateau (Ito “window” current) may also contribute to the repolarization. We found that blockade of Ito significantly lengthened the repolarization in both epicardial and endocardial preparations. Ito block dramatically prolonged the action potential when the repolarization reserve was impaired by previous application of dofetilide frequently inducing early afterdepolarizations. The main finding of the present project is that the transient outward potassium current in addition to indirectly modulate the plateau phase, can also directly alter the repolarization in dog ventricular muscle and can be regarded as an important contributing factor to the repolarization reserve