Mode d'action de l'hepcidine, nouvelle hormone du métabolisme du fer, et son implication dans l'hémochromatose

Iron is essential for the organism but iron excess can be deleterious. Iron overload diseases are frequent and called hemochromatosis. Hereditary hemochromatosis is an autosomal recessive disease and generally due to mutations in HFE gene. Hepcidin is a small peptide produced by the liver in response to iron load that inhibits intestinal iron absorption and recycling of iron by macrophages.In order to get insights about hepcidin mode of action we used hepcidin deficient mice. These mice present massive iron overload resembling iron overload observed in hereditary hemochromatosis. We observed that there was an increase in levels of proteins involved in intestinal iron absorption and of ferroportin in the duodenum, spleen and liver in these mice.We then wanted to test the therapeutic role of hepcidin in hemochromatosis. We demonstrated that transgenic hepcidin was able to prevent iron overload in Hfe KO mice. We next developed a murine model inducibly expressing hepcidin and observed that induction oftransgenic hepcidin in iron loaded Hfe KO mice altered iron distribution. Iron accumulated in enterocytes and macrophages rather than in hepatocytes and this retention of iron was associated with a decrease in ferroportin protein levels. We thus demonstrated that hepcidin could not only prevent but also cure iron overload in HFE-hemochromatosis.Hepcidin seems to play a major role in hemochromatosis aetiology and could be a key therapeutic agent for this disease.Le fer est un élément crucial dans le bon fonctionnement de l'organisme mais le fer en excès est toxique. Les maladies de surcharge en fer sont fréquentes, on parle d'hémochromatose. L'hémochromatose héréditaire est une maladie génétique autosomique récessive, due dans la majorité des cas à une mutation du gène HFE. L'hepcidine est un peptide sécrété par le foie en réponse au fer. Elle inhibe l'absorption intestinale et le recyclage par les macrophages du fer.Pour mieux comprendre le mode d'action de l'hepcidine, nous avons utilisé un modèle de souris déficientes en hepcidine. Ces souris ont une surcharge en fer massive. Nous avons mis en évidence une augmentation de la quantité des protéines impliquées dans le transportintestinal du fer et de ferroportine dans le duodénum, le foie et la rate chez ces souris.Nous avons voulu tester l'effet thérapeutique de l'hepcidine dans l'hémochromatose. Nous avons montré que l'apport d'hepcidine transgénique à des souris KO Hfe empêchait l'apparition de la surcharge en fer chez ces souris. Nous avons ensuite développé un modèle murin de surexpression inductible de l'hepcidine. L'induction de l'hepcidine transgénique dans des souris KO Hfe déjà surchargées en fer entraîne une altération de la distribution du fer dans ces souris, le fer étant retenu dans les entérocytes et les macrophages, associée à une diminution de la ferroportine dans ces cellules. Nous avons donc pu montrer que l'hepcidine pouvait non seulement prévenir mais guérir la surcharge en fer dans l'hémochromatose HFEdépendante.L'hepcidine semble donc jouer un rôle clé dans l'étiologie de l'hémochromatose et semble être un agent thérapeutique de choix pour cette maladie

Mode d'action de l'hepcidine, nouvelle hormone du métabolisme du fer, et son implication dans l'hémochromatose

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Conception de protéines bimodulaires réorientant une réponse anticorps préexistante vers des cellules pathogéniques

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