Ataxias espinocerebelosas de herencia autosómica dominante (SCAs): características, clasificación y diagnóstico

artículo (arbitrado)--Universidad de Costa Rica. Instituto de Investigaciones en Salud (INISA), 2012The autosomal dominant spinocerebellar ataxias (SCAs, also known as ADCAs) are a group of progressive neurodegenerative diseases characterized by loss of balance and motor coordination, and comprise a highly heterogeneous group from the clinical, pathological and genetic point of view. The age of onset of the clinical symptoms is typically between 30 and 50 years of age and the prevalence estimated of about 5-7 cases per 100 000 people. The molecular genetics has allowed to locate in the human genome, a large number of genes responsible for ataxia and establish a better phenotype-genotype correlation. The current classification is based on genetic and molecular analysis. The gene causing the disease has been identified in at least 21 subtypes: SCA1–SCA3, SCA5–SCA8, SCA10-SCA15/16, SCA17, SCA18, SCA23, SCA27, SCA28, SCA31, SCA36 and DRPLA. In the rest of SCAs, the genes and, therefore, the mutations remain to be identified and characterized. Currently, there are three major categories of SCAs: SCAs caused by CAG repeat expansions that encode the amino acid glutamine in the disease protein, SCAs that are due to noncoding repeat expansions and SCAs that are caused by conventional mutations in specific genes. Diagnosis is based on clinical history, physical and neurological examination, exclusion of other diseases, family history and genetic studies. Given the autosomal dominant pattern of inheritance, genetic counseling is essential.Las ataxias espinocerebelosas autosómicas dominantes (SCAs, también conocidas como ADCAs) comprenden un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios, caracterizados por la pérdida de balance y coordinación motora, muy heterogéneos desde el punto de vista clínico, patológico y genético. La edad de inicio de los síntomas clínicos es típicamente entre los 30 y los 50 años de edad. La prevalencia mundial se estima en 5-7 casos por cada 100 000 personas. La genética molecular ha permitido localizar en el genoma humano, un gran número de genes responsables de ataxias y establecer una mejor correlación fenotipo-genotipo. La clasificación actual está basada en el análisis genético-molecular. El gen causante de la enfermedad ha sido identificado en al menos 21 subtipos: SCA1– SCA3, SCA5–SCA8, SCA10-SCA15/16, SCA17, SCA18, SCA23, SCA27, SCA28, SCA31, SCA36 y DRPLA. En el resto de las SCAs, los genes, y por lo tanto las mutaciones, permanecen sin ser identificados. De acuerdo al tipo de mutación, actualmente hay tres categorías principales de SCAs: causadas por expansiones de repeticiones CAG en regiones codificantes, causadas por expansiones de repeticiones en regiones no codificantes y causadas por mutaciones convencionales. El diagnóstico de las SCAs debe basarse en la historia clínica, la evaluación física y neurológica, la exclusión de otras enfermedades, antecedentes familiares y estudios genéticos. Dado el patrón de herencia autosómico dominante el asesoramiento genético es esencial.Universidad de Costa RicaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Centro de Investigación en Neurociencias (CIN

Home-based physiotherapy intervention plan for patients with Huntington’s disease

Objetivo: Elaborar una propuesta de intervención fsioterapéutica que sirva como una guía de práctica clínica para las personas con enfermedad de Huntington (EH), con los aspectos primordiales que se deben de considerar como parte de un programa de rehabilitación en el hogar, enfocado en el manejo de las distintas alteraciones motoras y la prevención de caídas. Materiales y Métodos: Se realizó una caracterización clínica y sociodemográfca de diez personas con EH. Se utilizó inicialmente una anamnesis general y además se emplearon diversas escalas utilizadas a nivel internacional para la valoración de esta enfermedad. Resultados y Discusión: La propuesta de intervención fsioterapéutica se basa en los resultados obtenidos de las evaluaciones realizadas en la población estudiada, así como en la evidencia científca obtenida a partir de la revisión bibliográfca. Es difícil conocer con precisión la forma en la que se comportará la enfermedad en un paciente dado; por ende, también el grado de discapacidad que vaya a desarrollar la persona. Por lo anterior, el programa de rehabilitación debe ir acompañado de una evaluación periódica, la cual permita la modifcación de los objetivos y metas establecidas en relación con la evolución de cada individuo.La intervención fsioterapéutica debe enfocarse en mantener el mayor nivel de funcionalidad e independencia posibles, mejorar la capacidad aeróbica, coordinación, equilibrio, fexibilidad, fuerza y resistencia muscular, minimizar el riesgo de caídas y valorar el uso de ayudas biomecánicas. Conclusión: La intervención fsioterapéutica en la EH debe de realizarse de acuerdo con su etapa de evolución clínica. Deben tomarse en cuenta las condiciones particulares y las necesidades de cada sujeto, con el propósito fundamental de mejorar la calidad de vida, especialmente mediante el mantenimiento de la capacidad funcional e independencia.Objective: To elaborate a physiotherapeutic intervention plan, which works as a clinical practice guide for patients with Huntington’s disease (HD), where the main aspects of a home-rehabilitation program can be found, regarding the management of motor impairments and fall prevention. Materials and Methods: A clinical and sociodemographic characterization of 10 patients with HD was carried out. An anamnesis and different international scales for HD evaluation were utilized. Results and Discussion: The physiotherapeutic intervention plan for the main motor impairments of patients with HD is based on the results obtained from the evaluation of the population under study and the scientifc evidence from the bibliographic references. It is diffcult to precisely know the way the disease will behave and, consequently, the grade of disability the person will develop. This is the ground why rehabilitation programs must be done together with a periodic clinical assessment, which allows goals modifcations according to the individual evolution. The physiotherapeutic intervention for patients with HD must be focused in maintenance of functionality and independence, improvement of the aerobic capacity, coordination, balance, fexibility, muscle strength and resistance, reduction of the risk of falls and evaluation of assistive devices.Conclusion: The physiotherapeutic intervention in HD must be done according to the clinical stage. Particular conditions and needs of each person must be weighted, with the fundamental goal of improving the quality of life, especially through the maintenance of the functional capacity and independence.UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Centro de Investigación en Neurociencias (CIN)UCR::Vicerrectoría de Docencia::Salud::Facultad de Medicina::Escuela de Tecnologías en Salu

Reduced current density and surface expression of a CLCN1 mutation causing dominant or recessive myotonia in Costa Rica

Mutations in CLCN1 coding for the muscle ClC-1 Cl- channel lead to dominant (Thomsen's disease) of recessive (Becker's disease) myotonia. Here we characterized several CLCN1 mutations identified in Costa Rica myotonia patients: Q412P (Morales 2008. RevBiolTrop 56:1), R105C, Q154R, and F167L (R105C and F167L have been described earlier in German families (Meyer-Kleine 1995. AmJHumGenet57:1325, Zhang 2000. Neurology54:937). In different families, the Q412P mutation was found to be inherited both in recessive and dominant fashion. We studied the Cl- currents generated by these mutants in Xenopus oocytes using electrophysiological techniques, and for the Q412P mutant also surface membrane expression. Assaying for fast and common gating properties and single channel conductance, we found that none of the mutations exhibited significant alterations of gating parameters or conductance. In fact, mutations R105C, Q154R, and F167L were indistinguishable from WT ClC-1 (in agreement with earlier studies for R105C and F167L (Desaphy 2013, ExpNeurol 248:530). However, mutation Q412P displayed a dramatically reduced current density and a reduced surface expression. However, mimicking the heterozygous status of patients by co-injecting WT and mutant RNA in a 1:1 ratio did not reveal a significant reduction of current density compared to the injection of the half amount of WT. Our results indicate that Q412P does not exert a dominant negative effect on WT and that the pathophysiology of the R105C, Q154R, and F167L mutations is not due to reduced open probability or single channel current, but that these mutations must affect mechanisms that are not well reproduced in a non-skeletal muscle expression systems. The lack of dominance of Q412P might be due to early protein degradation (before being able to interact with WT subunits) or to a silent phenotype in WT/Q412P heteromers.Telethon Italy (grant GGP 12008 to M.P.), the Jepa Limmatfoundation, the Compagnia San Paolo (M.P.); SAF2012-31486, 2012 SGR719 and ICREA Academia Prize (RE)Universidad de Costa Rica/[742-B4-318]/UCR/Costa RicaConsejo Nacional para Investigaciones Científicas y Tecnológicas/[]/CONICIT/Costa RicaMinisterio de Ciencia, Innovación, Tecnología y Telecomunicaciones/[]/MICITT/Costa RicaTelethon Italia/[GGP 12008]/ItaliaJepa-Limmat Foundation/[]//ItaliaCompagnia di San Paolo/[]//ItaliaCompagnia di San Paolo/[SAF2012-31486]//ItaliaCompagnia di San Paolo/[2012 SGR719]//ItaliaICREA Acadèmia Prize/[]/EspañaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Docencia::Salud::Facultad de Medicin

Molecular diagnosis of Huntington´s disease in Costa Rica

Artículo científico -- Universidad de Costa Rica. Instituto de Investigaciones en Salud, 2008Justificación y objetivo. Este estudio representa un esfuerzo para establecer por primera vez en Costa Rica el diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington; esto favorecerá un mejor manejo clínico de los pacientes y podrá ser traducido en un incremento de la calidad de vida de las familias. Se pretende determinar el número de repeticiones CAG en personas con la enfermedad de Huntington y familiares mediante el diagnóstico molecular, con el fin de ofrecerles asesoramiento genético adecuado y oportuno. Métodos: El estudio se realizó en 7 pacientes con diagnóstico clínico de Huntington y 31 familiares en riesgo. Para determinar el número de repeticiones CAG se utilizó la reacción en cadena de polimerasa y la posterior electroforesis sobre geles de agarosa y poliacrilamida. Resultados: Se obtuvo el diagnóstico molecular de los 38 individuos. Se confirmó el diagnóstico clínico en las 7 personas afectadas, se encontraron 11 con la mutación que permanecían asintomáticas y 20 sin la mutación. Se observó una correlación negativa entre la edad de inicio y el número de repeticiones, así como inestabilidad intergeneracional, tanto vía materna como paterna. No hay diferencias en el número de repeticiones, según el sexo del progenitor transmisor. Conclusión: Los análisis moleculares mostraron un perfil de repeticiones similar al de otras poblaciones. Hemos identificado las primeras familias portadoras de enfermedad de Huntington en Costa Rica, permitiendo dar a los pacientes y su familia asesoramiento genético adecuado y oportuno basado en información confiable.Justification and Aim. This study represents an effort to establish the molecular diagnosis of Huntington’s disease in Costa Rica. This would improve the clinical management of the patients and that could be translated into better quality of life for them and their families. Aim: to determine the number of CAG repeats in affected individuals and their relatives by molecular diagnosis in order to offer them adequate genetic counseling. Methods: The study involved 7 patients with clinical diagnosis of this disease and 31 relatives at risk. To determine the number of repeats we used the polymerase chain reaction and electrophoresis on agarose and polyacrylamide gels.Results: We obtained the molecular diagnosis in all of the individuals. The clinical diagnosis was confirmed in the 7 affected individuals, 11 remained asymptomatic but carrying the mutation and 20 were found without the mutation. A negative correlation was observed between the age of onset and the repeat size. We also observed intergenerational instability, both through the maternal and paternal side. There were no differences in the number of repeats according to sex of the progenitor transmitter. Conclusions: Our molecular analyses showed a profile of repeats similar to other populations. We have identified for the first time families carrying a CAG expansion in Costa Rica, which will allow us to give adequate and opportune genetic counseling to the patients and their families, based on reliable information.Universidad de Costa Rica, Instituto de Investigaciones en SaludUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Centro de Investigación en Neurociencias (CIN

Analysis of mutational dynamics at the DMPK (CTG)n locus identifies saliva as a suitable DNA sample source for genetic analysis in myotonic dystrophy type 1

Genotype-to-phenotype correlation studies in myotonic dystrophy type 1 (DM1) have been confounded by the age-dependent, tissue-specific and expansion-biased features of somatic mosaicism of the expanded CTG repeat. Previously, we showed that by controlling for the confounding effects of somatic instability to estimate the progenitor allele CTG length in blood DNA, age at onset correlations could be significantly improved. To determine the suitability of saliva DNA as a source for genotyping, we used small pool-PCR to perform a detailed quantitative study of the somatic mutational dynamics of the CTG repeat in saliva and blood DNA from 40 DM1 patients. Notably, the modal allele length in saliva was only moderately higher in saliva and not as large as previously observed in most other tissues. The lower boundary of the allele distribution was also slightly higher in saliva than it was in blood DNA. However, the progenitor allele length estimated in blood explained more of the variation in age at onset than that estimated from saliva. Interestingly, although the modal allele length was slightly higher in saliva, the overall degree of somatic variation was typically lower than in blood DNA, revealing new insights into the tissue-specific dynamics of somatic mosaicism. These data indicate that saliva constitutes an accessible, non-invasive and suitable DNA sample source for performing genetic studies in DM1.Universidad de Costa Rica/[]/UCR/Costa RicaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA

Clinical and molecular diagnosis of a Costa Rican family with autosomal recessive myotonia congenital (Becker disease) carrying a new mutation in the CLCN1 gene

Myotonia congenita is a muscular disease characterized by myotonia, hypertrophy, and stiffness. It is inherited as either autosomal dominant or recessive known as Thomsen and Becker diseases, respectively. Here we confirm the clinical diagnosis of a family diagnosed with a myotonic condition many years ago and report a new mutation in the CLCN1 gene. The clinical diagnosis was established using ocular, cardiac, neurological and electrophysiological tests and the molecular diagnosis was done by PCR, SSCP and sequencing of the CLCNI gene. The proband and the other affected individuals exhibited proximal and distal muscle weakness but no hypertrophy or muscular pain was found. The myotatic reflexes were lessened and sensibility was normal. Electrical and clinical myotonia was found only in the sufferers. Slit lamp and electrocardiogram tests were normal. Two affected probands presented diminution of the sensitive conduction velocities and prolonged sensory distal latencies. The clinical spectrum for this family is in agreement with a clinical diagnosis of Becker myotonia. This was confirmed by molecular diagnosis where a new disease-causing mutation (Q412P) was found in the family and absent in 200 unaffected chromosomes. No latent myotonia was found in this family; therefore the ability to cause this subclinical sign might be intrinsic to each mutation. Implications of the structure-function-genotype relationship for this and other mutations are discussed. Adequate clinical diagnosis of a neuromuscular disorder would allow focusing the molecular studies toward the confirmation of the initial diagnosis, leading to a proper clinical management, genetic counseling and improving in the quality of life of the patients and relativeLa miotonia congenita es una enfermedad muscular caracterizada por miotonia, hipertrofia y rigidez. Se presenta con dos patrones de herencia, autosomica dominante en cuyo caso recibe el nombre de miotonia de Thomsen, o autosomica recesiva conocida como miotonia de Becker. En este trabajo se confirm° el diagnostico clinico presuntivo hecho hace algunos altos en una familia con una condicidn miotonica y se reports una nueva mutacion en el gen CLCNI. El diagnostico clinico se establecio despues de estudios oculares, cardiacos, neurologicos y electrofisiologicos. El diagnostico molecular fue hecho mediante la PCR, SSCP y secuenciacion del gen CLCNI. El caso indice y los otros individuos afectados exhibieron debilidad muscular proximal y distal, pero no se encontro hipertrofia ni dolor muscular. Los reflejos miotaticos estuvieron disminuidos y la sensibilidad fue normal. Se encontro miotonia clinics y electrica solo en los individuos afectados. Las pruebas de lampara de hendidura y electrocardiograma resultaron normales. Dos individuos afectados presentaron disminucion de las velocidades de conduccion sensitiva y latencias distales sensoriales prolongadas. El cuadro clínico concuerda con la miotonia de Becker, lo cual se confirmar con el hallazgo de una mutacion responsable de la enfermedad en el gen CLCNI (Q4I2P), la cual se encontró en la familia y estuvo ausente en 200 cromosomas provenientes de la población general. No se encontró miotonia latente, por lo que probablemente la habilidad de causar este sign subclinico es intrinseca de cada mutación. Afinar el diagnostico clinico diferencial de las enfermedades neuromusculares permitiria enfocar los estudios moleculares hacia la confirmacion del diagnostico inicial en forma eficiente, lo cual permitirla un manejo clinico y asesoramiento genetico mas adecuados y una mejora en la calidad de vida de los pacientes y sus familia.UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Docencia::Salud::Facultad de Medicina::Escuela de MedicinaUCR::Vicerrectoría de Docencia::Ciencias Básicas::Facultad de Ciencias::Escuela de BiologíaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Centro de Investigación en Neurociencias (CIN

Longitudinal increases in somatic mosaicism of the expanded CTG repeat in myotonic dystrophy type 1 are associated with variation in age-at-onset

In myotonic dystrophy type 1 (DM1), somatic mosaicism of the (CTG)n repeat expansion is age-dependent, tissue-specific and expansion-biased. These features contribute toward variation in disease severity and confound genotype-to-phenotype analyses. To investigate how the (CTG)n repeat expansion changes over time, we collected three longitudinal blood DNA samples separated by 8–15 years and used small pool and single-molecule PCR in 43 DM1 patients. We used the lower boundary of the allele length distribution as the best estimate for the inherited progenitor allele length (ePAL), which is itself the best predictor of disease severity. Although in most patients the lower boundary of the allele length distribution was conserved over time, in many this estimate also increased with age, suggesting samples for research studies and clinical trials should be obtained as early as possible. As expected, the modal allele length increased over time, driven primarily by ePAL, age-at-sampling and the time interval. As expected, small expansions <100 repeats did not expand as rapidly as larger alleles. However, the rate of expansion of very large alleles was not obviously proportionally higher. This may, at least in part, be a result of the allele length-dependent increase in large contractions that we also observed. We also determined that individual-specific variation in the increase of modal allele length over time not accounted for by ePAL, age-at-sampling and time was inversely associated with individual-specific variation in age-at-onset not accounted for by ePAL, further highlighting somatic expansion as a therapeutic target in DM1.Muscular Dystrophy Association/[MDA200568]/MDA/Estados UnidosMinisterio de Ciencia, Tecnología y Telecomunicaciones/[]/MICITT/Costa RicaConsejo Nacional para Investigaciones Científicas y Tecnológicas/[]/CONICIT/Costa RicaUniversidad de Costa Rica/[]/UCR/Costa RicaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA

Diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington en Costa Rica

Tesis (magíster scientiae en biología con énfasis en genética y biología molecular)--Universidad de Costa Rica. Sistema de Estudios de Posgrado, 2005.UCR::Vicerrectoría de Investigación::Sistema de Estudios de Posgrado::Ciencias Básicas::Maestría Académica en Biología con énfasis en Genética y Biología Molecula

Diagnóstico de transtornos del movimiento con fenotipos similares a la enfermedad de Huntington

Introducción y objetivos: La enfermedad de Huntington (HD) es la enfermedad neurodegenerativa hereditaria más frecuente, causada por una expansión inestable de la repetición CAG en el gen HTT. Se caracteriza por trastornos del movimiento, deterioro cognitivo y disturbios psiquiátricos y del comportamiento. Un número creciente de enfermedades pueden imitar la presentación de la HD. Se estima que entre 1 y 7% de los pacientes con síntomas y signos sugestivos de HD, son negativos para la mutación en el gen HTT, y se dice que presentan fenotipos similares a la HD ó fenocopias de HD. El objetivo del estudio es contribuir a la correcta clasificación de pacientes costarricenses con un cuadro clínico sugestivo de HD, pero sin la expansión CAG en el gen HTT. Metodología: Un total de 11 pacientes costarricenses, ocho hombres y tres mujeres, se tamizaron para expansiones de repeticiones en los genes JPH3, TBP, ATN1, ATX1, ATX2, ATX3 y CACNA1A. El análisis molecular se llevó a cabo por medio de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y electroforesis en geles desnaturalizantes de urea-acrilamida con la posterior tinción con nitrato de plata. Resultados: Todos los pacientes estudiados con fenotipo similar a la HD resultaron negativos para las expansiones en los genes JPH3, TBP, ATN1, ATX1, ATX2, ATX3 y CACNA1A. Conclusiones: La causa de la enfermedad en los pacientes analizados sigue siendo desconocida, y no se pudo establecer un diagnóstico o clasificación clínica definitiva. Esto indica lo complejo del diagnóstico diferencial de fenocopias de HD y evidencia que los trastornos del movimiento con fenotipos similares a la HD son clínica y genéticamente heterogéneos.Universidad de Costa RicaUCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA

Benefts of physical therapy in Huntington’s Disease

La enfermedad de Huntington (EH) es una patología neurodegenerativa progresiva, que se manifesta en una triada de síntomas de tipo motor, cognitivo y psiquiátrico, para la cual no hay cura en la actualidad. Se hereda de forma autosómica dominante, con un riesgo de transmisión del 50%. Específcamente, el defecto consiste en una expansión del trinucleótido CAG (CitosinaAdenina-Guanina) en el gen HTT. Las expansiones son traducidas en un segmento de poliglutamina en la proteína huntingtina, hecho que genera una disfunción celular y degeneración neuronal, sobre todo a nivel de ganglios basales y corteza cerebral. El abordaje de los pacientes con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington, se ha enfatizado en las intervenciones de tipo farmacológico, sin embargo, en el marco de la terapia física (TF) existen algunos estudios que han comprobado su importancia y benefcios en la enfermedad. La TF, como parte de un tratamiento interdisciplinario, mediante la optimización de la aptitud física a través del ejercicio, es capaz de mejorar los signos y síntomas y por ende la funcionalidad, independencia y calidad de vida del paciente con la enfermedad de Huntington, tal y como se ha evidenciado en otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson. La única manera de prevención de esta enfermedad es a través de un correcto asesoramiento genético. Debido a las diversas alteraciones que se manifestan en los pacientes con EH, la TF podría tener la capacidad de realizar una contribución importante en la atención de esta enfermedad.Huntington’s disease (HD) is a neurodegenerative and progressive disorder that manifests in a triad of motor, cognitive and psychiatric signs and symptoms, and it has yet no cure. It is caused by an autosomal dominant mutation, which yields a 50% risk of transmission. Specifcally, the genetic defect consists in a CAG triplet expansion (Cytosine-Adenine-Guanine) within the HTT gen. The expansions are translated into a polyglutamine tract in a protein that has been called huntingtin. This mechanism generates cellular dysfunction and in consequence neuronal degeneration, mainly at the basal ganglia and cerebral cortex. The approach of the patients with neurodegenerative diseases such as HD has been emphasized in the pharmacological interventions; however there are some studies that have confrmed the value of physical therapy (PT) in this pathology. As part of a interdisciplinary treatment and with an optimization of the physical ftness by the exercise, PT has the capability to improve the signs and symptoms and therefore the functionality, independence and quality of life of HD patients, as it has been demonstrate in other neurodegenerative diseases like Parkinson’s disease. Even though, the unique way to prevent Huntington’s disease is through a correct genetic advice. Due to the different alterations that take place in the patients, PT could have the capability to make an important contribution in the treatment of this condition.UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Instituto de Investigaciones en Salud (INISA)UCR::Vicerrectoría de Investigación::Unidades de Investigación::Ciencias de la Salud::Centro de Investigación en Neurociencias (CIN