Guidelines for diagnosis and management of the cobalamin-related remethylation disorders cblC, cblD, cblE, cblF, cblG, cblJ and MTHFR deficiency

BACKGROUND: Remethylation defects are rare inherited disorders in which impaired remethylation of homocysteine to methionine leads to accumulation of homocysteine and perturbation of numerous methylation reactions. OBJECTIVE: To summarise clinical and biochemical characteristics of these severe disorders and to provide guidelines on diagnosis and management. DATA SOURCES: Review, evaluation and discussion of the medical literature (Medline, Cochrane databases) by a panel of experts on these rare diseases following the GRADE approach. KEY RECOMMENDATIONS: We strongly recommend measuring plasma total homocysteine in any patient presenting with the combination of neurological and/or visual and/or haematological symptoms, subacute spinal cord degeneration, atypical haemolytic uraemic syndrome or unexplained vascular thrombosis. We strongly recommend to initiate treatment with parenteral hydroxocobalamin without delay in any suspected remethylation disorder; it significantly improves survival and incidence of severe complications. We strongly recommend betaine treatment in individuals with MTHFR deficiency; it improves the outcome and prevents disease when given early

Achieving the "triple aim" for inborn errors of metabolism: a review of challenges to outcomes research and presentation of a new practice-based evidence framework

Across all areas of health care, decision makers are in pursuit of what Berwick and colleagues have called the “triple aim”: improving patient experiences with care, improving health outcomes, and managing health system impacts. This is challenging in a rare disease context, as exemplified by inborn errors of metabolism. There is a need for evaluative outcomes research to support effective and appropriate care for inborn errors of metabolism. We suggest that such research should consider interventions at both the level of the health system (e.g., early detection through newborn screening, programs to provide access to treatments) and the level of individual patient care (e.g., orphan drugs, medical foods). We have developed a practice- based evidence framework to guide outcomes research for inborn errors of metabolism. Focusing on outcomes across the triple aim, this framework integrates three priority themes: tailoring care in the context of clinical heterogeneity; a shift from “urgent care” to “opportunity for improvement”; and the need to evaluate the comparative effectiveness of emerging and established therapies. Guided by the framework, a new Canadian research network has been established to generate knowledge that will inform the design and delivery of health services for patients with inborn errors of metabolism and other rare diseases.This work was supported by a CIHR Emerging Team Grant (“Emerging team in rare diseases: acheiving the ‘triple aim’ for inborn errors of metabolism,” B.K. Potter, P. Chakraborty, and colleagues, 2012– 2017, grant no. TR3–119195). Current investigators and collaborators in the Canadian Inherited Metabolic Diseases Research Network are: B.K. Potter, P. Chakraborty, J. Kronick, D. Coyle, K. Wilson, M. Brownell, R. Casey, A. Chan, S. Dyack, L. Dodds, A. Feigenbaum, D. Fell, M. Geraghty, C. Greenberg, S. Grosse, A. Guttmann, A. Khan, J. Little, B. Maranda, J. MacKenzie, A. Mhanni, F. Miller, G. Mitchell, J. Mitchell, M. Nakhla, M. Potter, C. Prasad, K. Siriwardena, K.N. Speechley, S. Stocker, L. Turner, H. Vallance, and B.J. Wilson. Members of our external advisory board are D. Bidulka, T. Caulfield, J.T.R. Clarke, C. Doiron, K. El Emam, J. Evans, A. Kemper, W. McCormack, and A. Stephenson Julian. J. Little is supported by a Canada Research Chair in Human Genome Epidemiology. K. Wilson is supported by a Canada Research Chair in Public Health Policy

Innenohrschwerhörigkeit als Folge einer Propionazidämie

Die Propionazidämie ist eine vererbte Abbaustörung der verzweigtkettigen Aminosäuren. Es liegt ein Defekt der biotinabhängigen Propionyl-CoA-Carboxylase zugrunde. Bei Nichtbehandlung kommt es bereits beim Neugeborenen zu einer schweren Stoffwechselentgleisung, neurologischen Symptomen, Atemstörung und Koma. Eine frühe Diagnostik, diätetische und medikamentöse Behandlung lässt viele Patienten ein (fast) normales Leben führen. Neben einer mentalen Retardierung bestehen bleibende Schädigungen des visuellen sensorischen Systems. Bisher sind keine Zusammenhänge mit Innenohrschädigungen beschrieben. Wir haben mehrere Fälle von Schwerhörigkeiten beobachtet, so dass sich der Verdacht auf einen möglichen Zusammenhang zwischen der Stoffwechselstörung und einer Hörschädigung ergab. Bisher wurden 5 Patienten (Alter 6-23 Jahre) untersucht, von denen 4 mit Hörgeräten versorgt waren. In der audiologischen Diagnostik zeigten sich unterschiedliche Schweregrade von Hörschädigungen. Sehr stark variierte auch das Alter bei der Erstdiagnose (ein Jahr bis 13 Jahre). In einem zweiten Schritt werden molekulargenetische Untersuchungen durchgeführt. Bei einem Teil der Betroffenen besteht möglicherweise ein Zusammenhang zwischen einer Propionazidämie und einer Innenohrschwerhörigkeit. Die Ätiologie ist bislang unklar. Bei allen Patienten mit Propionazidämie sollte deshalb eine pädaudiologische Untersuchung sowohl in der frühen Manifestationsphase als auch im Verlauf durchgeführt werden