Естери та аміди 3-R-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-5а(6Н)-карбонових(-пропанових) кислот: синтез та біологічна активність

It is known that carboxyl groups bonded to aryl or hetaryl moieties play a role of the “pharmacophore” fragment in most NSAID molecules. It should be mentioned that the carboxyl group may cause the appearance of toxic effects and is characterized by unsatisfactory pharmacokinetic properties. The structural modification of the carboxyl group, including its bioisosteric replacement, is among the most widely used approaches in medicinal chemistry to improve pharmacodynamic, pharmacokinetic and technological characteristics.Aim. To develop the synthetic procedures for functional derivatives of 3-R-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2Н-pyrrolo[1,2-а][1,2,4]triazino[2,3-с]quinazoline-5а(6Н)-carboxylic(-propanoic) acids, study the effect of the carboxyl group chemical modification on the LOX-inhibiting and antiradical activity as a possible mechanism of the pharmacological activity.Results and discussion. The synthesis of esters of 3-(2,8-dioxo-3-R1-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a(6H)-yl)carboxylic(propanoic) acids was conducted by esterification of the corresponding acids and tandem heterocyclization of 2-(6-R1-2,5-dihydro-5-оxo-1,2,4-triazino-3-yl)anilines with diethyl 4-oxoheptanedioate. The synthesis of amides was conducted by aminolysis of N-acylimidazolides generated in situ. The antiradical and LOX-inhibiting activities of the compounds obtained were studied as possible mechanisms of the anti-inflammatory activity. The series of the compounds revealed the LOX-inhibiting activity that was comparable with the effect of the reference compound – nordihydroguaiaretic acid.Experimental part. The synthetic procedures were conducted according to the commonly used methods. The purity and the structure of the compounds obtained were proven by modern physicochemical methods (1H and 13C NMR-spectroscopy, LC-MS-spectrometry). The antiradical activity was measured by the ability to scavenge a DPPH-radical. The study of the LOX-inhibiting activity was performed using soybean LOX as an enzyme and linolenic acid as a substrate.Conclusions. The methods for the synthesis of esters and amides of 2,8-dioxo-3-R1-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a(6H)-carboxilic(propanoic) acids have been developed. The abovementioned transformations were conducted by alcoholysis of generated in situ acyl halides and aminolysis of N-acylimidazolides, respectively. The more efficient approach for the synthesis of the target esters via condensation of 2-(6-R1-2,5-dihydro-5-oxo-1,2,4-triazino-3-yl)anilines with diethyl 4-oxoheptanedioate has been proposed. It has been found that the highest radical scavenging and LOX-inhibiting activities are characteristic for hetarylpropanoic acids that contain electron withdrawing substituents in position 3, as well as fluorine atoms in positions 11 and 12. The chemical modification of the carboxylic group in most cases results in a decrease or the loss of the activity. Received: 10.01.2019Revised: 04.02.2020Accepted: 27.02.2020Известно, что карбоксильные группы, связанные с арильным или гетарильным фрагментами, играют роль «фармакофора» в молекулах большинства НПВС. Следует отметить, что карбоксильная группа может привести к появлению токсического действия и характеризуется неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами. Структурная модификация карбоксильной группы, включая ее биоизостерическую замену, является одним из наиболее широко применяемых подходов медицинской химии для совершенствования фармакодинамических, фармакокинетических и технологических характеристик.Цель. Разработать методы синтеза ряда функциональных производных 3-R-2,8-диоксо-7,8-дигидро-2Н-пирроло­[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хиназолин-5а(6Н)-карбоновых(-пропановых) кислот, изучить влияние структурной модификации карбоксильной группы на ЛОГ-ингибирующее и антирадикальное действие как одного из возможных механизмов фармакологической активности.Результаты и их обсуждение. Реакцией этерификации 3-(2,8-диoксо-3-R1-7,8-дигидро-2H-пирроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-5a(6H)-ил)пропановых кислот или тандемной гетероциклизацией 2-(6-R1-2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-триазино-3-ил)анилинов с диэтил-4-oксогептандионатом синтезированы эфиры соответствующих кислот. Синтез амидов проведен аминолизом активированных кислот, где в качестве активирующей компоненты использован 1,1’-карбонилдиимидазол. В рамках исследования проведено изучение ЛОГ-ингибирующего и антирадикального действия как одного из возможных механизмов противовоспалительной активности. Выявлен ряд соединений, которые проявляют ЛОГ-ингибирующую активность на уровне стандарта нордигидрогваяретовой кислоты.Экспериментальная часть. Синтетические процедуры были выполнены согласно общепринятым подходам. Чистота и структура соединений установлены с помощью современных физико-химических методов (1H и 13C ЯМР-спектроскопия, ВЭЖХ-МС-спектрометрия). Антирадикальную активность устанавливали путем измерения способности синтезированных соединений связывать DPPH-радикал. Изучение ЛОГ-ингибирующей активности веществ было проведено с использованием соевой липооксигеназы в качестве фермента и линоленовой кислоты в качестве субстрата.Выводы. Разработаны методы синтеза сложных эфиров и амидов 2,8-диоксо-3-R1-7,8-дигидро-2H-пирроло[1,2-a][1,2,4]­триазино[2,3-c]хиназолин-5a(6H)-карбоновых(-пропановых) кислот. Указанные превращения проведены алкоголизом образованных in situ ацилгалогенидов и аминолизом N-ацилимидазолидов. Более эффективным методом синтеза сложных эфиров оказалась тандемная гетероциклизация 2-(6-R1-2,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-триазино-3-ил)анилинов с диэтил-4-oксогептандионатом. Установлено, что наиболее высокая ЛОГ-ингибирующая и антирадикальная активность характерны для гетарилпропановых кислот, которые имеют электроноакцепторные заместители в положении 3, а также атомы фтора в положениях 11 и 12. Модификация карбоксильной группы соответствующих кислот в большинстве случаев приводит к снижению или потере активности. Received: 10.01.2019Revised: 04.02.2020Accepted: 27.02.2020Відомо, що карбоксильні групи, пов’язані з арильним або гетарильним фрагментами, відіграють роль «фармакофору» у молекулах більшості НПЗЗ. Слід зазначити, що карбоксильна група може спричинити появу токсичної дії і характеризується незадовільними фармакокінетичними властивостями. Структурна модифікація карбоксильної групи, включаючи її біоізостеричну заміну, є однією з найбільш широко застосовуваних підходів медичної хімії для вдосконалення фармакодинамічних, фармакокінетичних та технологічних характеристик.Мета. Розробити методи синтезу ряду функціональних похідних 3-R-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-карбонових(-пропанових) кислот, вивчити вплив структурної модифікації карбоксильної групи на ЛОГ-інгібуючу та антирадикальну дію як одного з можливих механізмів фармакологічної активності.Результати та їх обговорення. Реакцією естерифікації 3-(2,8-діoксо-3-R1-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-іл)пропанових кислот або тандемною гетероциклізацією 2-(6-R1-2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-триазин-3-іл)анілінів з діетил-4-oксогептандіонатом синтезовано естери відповідних кислот. Синтез амідів проведено амінолізом активованих кислот, де як активуючу компоненту використано 1,1’-карбонілдіімідазол. У рамках дослідження проведено вивчення ЛОГ-інгібуючої і антирадикальної дії як одного з можливих механізмів протизапальної активності. Виявлено ряд сполук, які проявляють ЛОГ-інгібуючу активність на рівні фармакологічного стандарту нордигідрогваяретової кислоти.Експериментальна частина. Синтетичні процедури були виконані згідно з загальноприйнятими підходами. Чистоту і структуру сполук встановлено за допомогою сучасних фізико-хімічних методів (1H і 13C ЯМР-спектроскопія, ВЕРХ-МС-спектрометрія). Антирадикальну активність встановлювали за здатністю синтезованих сполук інгібувати DPPH-радикал. Вивчення ЛОГ-інгібуючої активності сполук було проведено з використанням соєвої ліпооксигенази як ферменту і ліноленової кислоти як субстрату.Висновки. Розроблено методи синтезу естерів і амідів 2,8-діоксо-3-R1-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-карбонових (пропанових) кислот. Вищезазначені перетворення проведено алкоголізом утворених in situ ацилгалогенідів та амінолізом N-ацилімідазолідів. Більш ефективним методом синтезу естерів виявилася тандемна гетероциклізація 2-(6-R1-2,5-дигідро-5-оксо-1,2,4-триазин-3-іл)анілінів з діетил-4-oксогептандіонатом. Встановлено, що найбільш висока ЛОГ-інгібуюча і антирадикальна активність характерні для гетарилпропанових кислот, які мають електроноакцепторні замісники у положенні 3, а також атоми флуору у положеннях 11 та 12. Модифікація карбоксильної групи відповідних кислот у більшості випадків призводить до зниження або втрати активності. Received: 10.01.2019Revised: 04.02.2020Accepted: 27.02.202

Аnalysis of dynamics of clinical changes in cicatricially-changed tissues after surgical treatment of branchiogenic cysts in chronological aspect

Objective. Studying of processes of the cicatrices development after surgical treatment of the neck cysts of embryonal origin in chronological aspect. Маterials and methods. Experience of surgical treatment of 60 patients, suffering branchiogenic cysts, was analyzed. Retrospective analysis of the treatment results, including those performed in accordance to own elaborated procedures, was conducted. Results. Clinical changes in cicatricially-changed tissues  depends upon the kind of intra- and postoperative prophylaxis of the cutaneous pathological cicatrices in surgical treatment of the neck cysts of embryological origin. Intraoperative application of the fibrin clot, enhanced by thrombocytes (PRF - clot), аnd postoperatively - of biocerrulin preparation, promotes a mostly expressed lowering  of the course intensity for the free-radical oxidation in cicatricially-changed tissues of postoperative wound and prognosis for the pathological cutaneous cicatrices development, comparing with solely application of PRF-clot, аnd with operative intervention in accordance to classical method as well.   Conclusion. Application of PRF-clot and biocerullin preparation improves significantly the  healing processes in postoperative wound after surgical treatment of the neck cysts of embryonal origin, and this lead to lowering of possibility for development of pathological cutaneous cicatrices

ЗАМІЩЕНІ 3-R-7,8-ДИГІДРО-2Н-ПІРОЛО[1,2-а][1,2,4]ТРИАЗИНО[2,3-с]ХІНАЗОЛІН-5а(6Н)-АЛКІЛКАРБОНОВІ КИСЛОТИ – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КЛАС МАЛОТОКСИЧНИХ ПРОТИЗАПАЛЬНИХ АГЕНТІВ

The aim of the work. Evaluation of the anti-inflammatory activity and acute toxicity of new 3-R-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a (6H)-alkyl-carboxylic acids as potential anti-inflammatory agents. Materials and Methods. The study of anti-inflammatory activity was conducted on a model of carrageenan-induced paw edema on white male Wistar rats weighing 140- 220 g. The tested compounds were administered orally using an atraumatic probe at a dose of 25 mg/kg, sodium diclofenac was used as reference drug and was administrated in dose 10 mg/kg. The acute toxicity of the studied compounds was predicted by in silico methods (GUSAR and TEST software packages), as well, as evaluated experimentally on outbred white mice of both sexes weighing 16-24 g. The synthesized compounds were administered intraperitoneally in the form of a fine suspension in physiological saline, which was stabilized by Tween 80. Median lethal doses (LD50) were determined by the Prozorovsky method. Statistical processing was conducted by appropriate approaches using the STATISTICA® for Windows 6.0 software (StatSoft Inc, No. AXXR712D833214FAN5). Results and Discussion. The study of the anti-inflammatory activity of pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines derivatives showed that the studied compounds are highly active anti-inflammatory agents, that compete or exceed activity of reference drug “Sodium diclofenac”. The most active was 3-(3-methyl-2,8-dioxo-7,8-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolin-5a(6H)-yl)propanoic acid (5) which by the level of pharmacological effect exceeded reference drug by more than 20%. The results of in silico and in vivo study of the pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline derivatives acute toxicity showed their mutual correlation. Intraperitoneal administration of the studied compounds to white mice at doses of 500 to 1500 mg/kg allowed assign them to toxicity classes IV and V (low-toxic and practically non-toxic compounds, respectively, classification of toxicity with parenteral routes of administration). Conclusion. The anti-inflammatory activity and acute toxicity of new pyrrolo[1,2-a][1,2,4]triazino[2,3-c]quinazolines were studied. It was found that most of the studied compounds exhibit significant anti-inflammatory activity being low-toxic or practically non-toxic (IV-V class). “Chemical structure – anti-inflammatory activity” relationship analysis showed, that the introduction of propanoic acid moiety in position 5a may be considered as rational approach for search for new anti-inflammatory agents. Described compounds are a promising group for further purposeful synthesis and in-depth pharmacological studies aimed at creating new non-steroidal anti-inflammatory drugs.Мета роботи. Дослідження протизапальної активності та гострої токсичності оригінальних 3-R-7,8-дигідро-2Н-піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-5а(6Н)-алкілкарбонових кислот. Матеріали і методи. Дослідження протизапальної активності проводили на моделі карагенінового набряку лапки білих щурів-самців лінії «Вістар» масою 140 – 220 г. Досліджувані речовини вводили перорально у вигляді водної суспензії, стабілізованої Твіном 80, за допомогою атравматичного зонда в дозі 25 мг/кг, натрію диклофенак – 10 мг/кг. Показники гострої токсичності досліджуваних сполук було спрогнозовано in silico (програмні пакети GUSAR і TEST) та встановлено in vivo на білих безпородних мишах обох статей масою 16 – 24 г. Синтезовані сполуки вводили одноразово внутрішньоочеревинно у вигляді тонкої суспензії у фізіологічному розчині, стабілізованої Твіном 80. Середньолетальні дози (ЛД50) визначали за методом В. Прозоровського. Статистичну обробку даних проводили за загальноприйнятими підходами за допомогою статистичного пакета програм «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc, № АХХR712D833214FAN5). Результати й обговорення. Вивчення протизапальної дії похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну показало, що досліджувані сполуки є високоактивними протизапальними агентами, які за рівнем дії конкурують або перевищують препарат порівняння «Натрію диклофенак». Найбільш активною виявилась 3-(3-метил-2,8-діоксо-7,8-дигідро-2H-піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-5a(6H)-іл)пропанова кислота (5), яка за рівнем дії перевищує препарат порівняння більше ніж на 20 %. Результати вивчення гострої токсичності похідних піроло[1,2-a][1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолінів, проведені методами in silico та in vivo, корелюють поміж собою. Внутрішньоочеревинне введення досліджуваних сполук білим безпородним мишам у дозах від 500 до 1500 мг/кг дозволило віднести їх до IV та V класу токсичності (малотоксичні та практично нетоксичні сполуки, згідно із класифікацією токсичності при парентеральних способах введення). Висновки. Досліджено протизапальну активність та гостру токсичність серед оригінальних піроло[1,2-а][1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолінів і встановлено, що більшість досліджуваних сполук проявляють виражену протизапальну дію при внутрішньошлунковому введенні та належать до практично нетоксичних або малотоксичних сполук (IV-V клас). Обговорено взаємозв’язок «хімічна будова – протизапальна активність» і показано, що введення залишку пропанової кислоти в положення 5а зазначеної системи є виправданим у плані пошуку сполук з антиексудативною дією, а зазначені структури є перспективною групою для проведення подальшого спрямованого синтезу і фармакологічних досліджень із метою створення на їх основі нових нестероїдних протизапальних засобів

Спосіб визначення будови нервових волокон у нормі та в умовах патології

Спосіб визначення будови нервових волокон у нормі та в умовах патології, що включає забарвлення (ех tempore) мієлінових волокон розчином амідочорного 10 В, який відрізняється тим, що виготовляють барвник, який має властивість швидкого забарвлення та використовують його як оптимальний в клініколабораторній екстреній діагностиці дегенеративних процесів нервових волокон та при визначенні нейроциркуляторної гіпоксії. ; Способ определения строения нервных волокон в норме и в условиях патологии, включая окраску (эх tempore) миелиновых волокон раствором амидочорного 10 В, который отличается тем, что изготавливают краситель, который имеет свойство быстрого окраски и используют его как оптимальный в клиниколабораторного экстренной диагностике дегенеративных процессов нервных волокон и при определении нейроциркуляторной гипоксии. ; A method for determining the structure of nerve fibers in normal and in pathological conditions, including the coloration (ex tempore) of myelin fibers by a solution of amidocircular 10 V, which is characterized by the production of a dye that has the property of rapid coloration and uses it as optimal in the clinic and laboratory emergency diagnostics of degenerative processes nerve fibers and in determining neurocirculatory hypoxia

Спосіб консервативного лікування келоїдних рубців, що локалізовані в ділянці голови та шиї

Спосіб консервативного лікування келоїдних рубців, що локалізовані в ділянці голови та шиї, що включає внутрішньорубцеве введення кортикостероїду, який відрізняється тим, що як кортикостероїд використовують препарат "Флостерон" до 2 мл один раз на тиждень впродовж 7 відвідувань та додатково, за допомогою ультрафонофорезу, вводять протирубцевий гель "Контрактубекс" два рази на тиждень курсом 12 відвідувань; Способ консервативного лечения келоидных рубцов, локализованные в области головы и шеи, включая внутришньорубцеве введение кортикостероидов, который отличается тем, что как кортикостероиды используют препарат "Флостерон" до 2 мл один раз в неделю в течение 7 посещений и дополнительно, с помощью ультрафонофорезу, вводят протирубцевий гель "Контрактубекс" два раза в неделю курсом 12 посещений; A method of conservative treatment of keloid scars located in the head and neck region, which includes the intradermal administration of a corticosteroid, characterized in that the corticosteroid uses the drug "Floesteron" to 2 ml once a week for 7 visits, and additionally, with the help of ultraphonophorez, enter anti-rupture gel "Kontraktubex" twice a week course 12 visits

Спосіб тотальної реконструкції вушної раковини в людей із доліхоцефалічною формою голови

Спосіб тотальної реконструкції вушної раковини в людей із доліхоцефалічною формою голови, що виконується розрізом шкіри вертикального напрямку, причому формування рубцевої тканини відбувається на внутрішній поверхні майбутньої вушної раковини та враховуються біомеханічні властивості шкіри. ; Способ тотальной реконструкции ушной раковины у людей с долихоцефаличною формой головы, выполняется разрезом кожи вертикального направления, причем формирование рубцовой ткани происходит на внутренней поверхности будущей ушной раковины и учитываются биомеханические свойства кожи. ; The method of total reconstruction of the ear canal in people with a dolichocephalic form of the head, which is performed by the incision of the skin of the vertical direction, and the formation of scar tissue takes place on the inner surface of the future auricle and takes into account the biomechanical properties of the skin

Peculiarities of liberation and mobilization of adipose—cutaneous flaps of a nipple—shaped part in cosmetic otoplasty

Відстовбурчені вушні раковини — найчастіша вроджена деформація, що характеризується надмірним відхиленням вуха від поверхні голови, у більшості спостережень це пов'язане з недорозвиненням протизавитка. На етапах планування та виконання оперативних втручань використані результати біомеханічних та морфологічних досліджень з індивідуальним аналізом кожного пацієнта. Вдосконалено методику косметичної отопластики. У 15 хворих з приводу капловухості здійснено косметичну отопластику з огляду на біомеханічні та морфологічні особливості шкіри; Droopy ears — is a most frequent inborn deformity, which is characterized by excessive shift of the ear from the head surface. In majority of cases it is connected with underdevelopment of antelion. The results of biomechanical and morphological investigations were applied with individual analysis of every patient on stages of planning and conduction of operative interventions. A cosmetic otoplasty procedure was improved. Taking into account biomechanical and morphological peculiarities of skin, a cosmetic otoplasty was performed in 15 patients, suffering droopy ears

Спосіб профілактики виникнення патологічних рубців, що локалізовані в ділянках голови та шиї після планових оперативних втручань

Спосіб профілактики виникнення патологічних рубців, що локалізовані в ділянках голови та шиї після планових оперативних втручань шляхом внутрішньорубцевого введення антигіпоксанту та протирубцевого крему за допомогою ультрафонофорезу. ; Способ профилактики возникновения патологических рубцов, локализованы в участках головы и шеи после плановых оперативных вмешательств путем внутришньорубцевого введение антигипоксанты и протирубцевого крема с помощью ультрафонофорезу. ; A method of preventing the occurrence of pathological scarring that is localized in the areas of the head and neck after planned surgical interventions by intradermal administration of an antihypoxant and anti-rupture cream with the help of ultraphonophorez

Спосіб медикаментозного лікування келоїдних рубців голови та шиї

Спосіб медикаментозного лікування келоїдних рубців, що локалізовані в ділянці голови та шиї шляхом внутрішнього рубцевого введення синтетичного антиоксиданту та додатково за допомогою ультрафонофорезу протирубцевим гелем „Контрактубекс", який відрізняється тим, що як синтетичний антиоксидант використовують „Емоксипін" до 1 мл 2 рази на тиждень курсом 10 відвідувань, а „Контрактубекс" вводять 3 рази на тиждень курсом 15 відвідувань. ; Способ медикаментозного лечения келоидных рубцов, локализованные в области головы и шеи путем внутреннего рубцового введение синтетического антиоксиданта и дополнительно с помощью ультрафонофорезу протирубцевим гелем "Контрактубекс", который отличается тем, что как синтетический антиоксидант используют "Эмоксипин" до 1 мл 2 раза в неделю курсом 10 посещений, а "Контрактубекс" вводят 3 раза в неделю курсом 15 посещений. ; A method for the medical treatment of keloid scars located in the head and neck area by internal scarring of a synthetic antioxidant and additionally by ultraphonophoretic antitussive gel "Kontraktbex", which is characterized in that as a synthetic antioxidant, emoxipine is used up to 1 ml 2 times a week course 10 visits, and Kontraktubex enter 3 times a week at the rate of 15 visits

Спосіб консервативного лікування келоїдних рубців, що локалізовані в ділянці голови та шиї

Спосіб консервативного лікування келоїдних рубців, що локалізовані в ділянці голови та шиї, що включає внутрішньорубцеве введення кортикостероїду, який відрізняється тим, що як кортикостероїд використовують препарат "Флостерон" до 2 мл один раз на тиждень впродовж 7 відвідувань та додатково, за допомогою ультрафонофорезу, вводять протирубцевий гель "Контрактубекс" два рази на тиждень курсом 12 відвідувань. ; Способ консервативного лечения келоидных рубцов, локализованные в области головы и шеи, включая внутришньорубцеве введение ГКС, который отличается тем, что как ГКС используют препарат "Флостерон" до 2 мл один раз в неделю в течение 7 посещений и дополнительно, с помощью ультрафонофорезу, вводят протирубцевий гель "Контрактубекс" два раза в неделю курсом 12 посещений. ; A method of conservative treatment of keloid scars located in the head and neck region, which includes the intragastric administration of a corticosteroid, characterized in that as a corticosteroid, the "Floosterone" preparation is used up to 2 ml once a week for 7 visits, and additionally, by ultraphonophorez, enter anti-rupture gel "Kontraktubex" twice a week course 12 visits