Medicina de precisión: de la población al individuo

Medicina de precisió; Farmacogenòmica; Teràpies avançades; NanomedicinaMedicina de precisión; Farmacogenómica; Terapias avanzadas; NanomedicinaPrecision medicine; Pharmacogenomics; Advanced therapies; NanomedicineLa medicina de precisió té com a repte utilitzar el medicament adequat, en la persona concreta i en el moment adequat, el que suposa un canvi d’enfocament en la medicina: d’una visió poblacional a una visió individual. La variabilitat interindividual de la resposta a un fàrmac pot implicar el fracàs terapèutic, fet que suposa una minva de la qualitat de vida dels pacients i un alt impacte econòmic per al sistema sanitari. La resposta a la teràpia farmacològica ve determinada en bona part pels factors genètics, els quals expliquen gran part de la variabilitat interindividual. La farmacogenòmica, les teràpies avançades o la nanomedicina són tres àrees que s’engloben dintre de la medicina de precisió. La farmacogenòmica permet la detecció de biomarcadors que ens poden predir la resposta o toxicitat d’un determinat tractament. Aquesta àrea és molt utilitzada en oncologia atesa la base genètica de les neoplàsies malignes. També s’utilitza en altres patologies, com en determinats fàrmacs per a la !brosi quística, l’ús de la codeïna per a la tos o en fàrmacs antidepressius. Les teràpies avançades són medicaments que es basen en la teràpia gènica, la teràpia de cèl·lules somàtiques, la teràpia d’enginyeria de teixits i els medicaments combinats de teràpies avançades per al maneig d’algunes malalties. El desenvolupament d’aquests medicaments és molt complex com a conseqüència de la pròpia naturalesa d’aquestes teràpies. Actualment a Espanya en tenim tres de comercialitzades. Per últim, la nanomedicina estudia i desenvolupa nanomaterials per a la prevenció, el diagnòstic o el tractament de la malaltia a escala cel·lular o molecular. Avui dia disposem de nanomaterials que s’utilitzen a la pràctica clínica diària, com són els biosensors de glucosa, i també de nanofàrmacs comercialitzats en el nostre país. Aquestes tres àrees han creat grans avenços que han permès millorar el diagnòstic i/o tractament de les malalties de forma “individual”, sobretot en l’àmbit de l’oncologia i de les malalties minoritàries.La medicina de precisión tiene como reto utilizar el medicamento adecuado, en la persona concreta y en el momento apropiado, lo que supone un cambio de enfoque en la medicina: de una visión poblacional a una visión individual. La variabilidad interindividual de la respuesta a un fármaco puede implicar el fracaso terapéutico, hecho que supone una disminución en la calidad de vida de los pacientes y un alto impacto económico para el sistema sanitario. La respuesta a la terapia farmacológica viene determinada en buena parte por los factores genéticos, los cuales explican gran parte de la variabilidad interindividual. La farmacogenómica, las terapias avanzadas o la nanomedicina son tres áreas que se engloban dentro de la medicina de precisión. La farmacogenómica permite la detección de biomarcadores que nos pueden predecir la respuesta o toxicidad de un determinado tratamiento. Esta área es muy utilizada en oncología dada la base genética de las neoplasias malignas. También se utiliza en otras patologías, como en determinados fármacos para la !brosis quística, el uso de la codeína para la tos o en fármacos antidepresivos. Las terapias avanzadas son medicamentos que se basan en la terapia génica, la terapia de células somáticas, la terapia de ingeniería de tejidos y los medicamentos combinados de terapias avanzadas para el manejo de determinadas enfermedades. El desarrollo de estos medicamentos es muy complejo como consecuencia de la propia naturaleza de estas terapias. Actualmente en España hay tres comercializadas. Por último, la nanomedicina estudia y desarrolla nanomateriales para la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de los trastornos a escala celular o molecular. Hoy en día disponemos de nanomateriales que se utilizan en la práctica clínica diaria, como los biosensores de glucosa, y también de nanofármacos ya comercializados en nuestro país. Estas tres áreas han supuesto grandes avances que han permitido mejorar el diagnóstico y/o tratamiento de las enfermades de forma “individual”, sobre todo en el ámbito de la oncología y de las enfermedades minoritarias

Efficacy and safety of high doses of irinotecan in patients with metastatic colorectal cancer treated with the FOLFIRI regimen based on the UGT1A1 genotype: A systematic review

Efficacy; Metastatic colorectal cancerEficacia; Cáncer colorrectal metastásicoEficàcia; Càncer colorectal metastàticObjetivo: El objetivo de la presente revisión sistemática es analizar los datos publicados sobre la eficacia y seguridad de las dosis superiores a los 180 mg/m2 de irinotecán recomendadas en la ficha técnica en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con el esquema FOLFIRI y con genotipo UGT1A1*1/*1 y *1/*28. Método: Se realizó una revisión sistemática mediante una búsqueda bibliográfica en Medline y Embase de los artículos publicados hasta diciembre de 2021. Los métodos utilizados se basaron en los recomendados según Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses (PRISMA). Los criterios para la inclusión de los estudios se definieron previamente en base a los dos objetivos secundarios que aborda esta revisión: 1) Analizar la magnitud de la diferencia de la respuesta clínica y 2) estudiar la magnitud de la diferencia de los efectos adversos a irinotecán a dosis altas, en comparación con las dosis descritas en la ficha técnica para el esquema FOLFIRI en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con el genotipo UGT1A1*1/*1 o *1/*28. Resultados: La estrategia de búsqueda reportó un total de 98 referencias, de las que 13 fueron seleccionadas para el análisis, 7 (53,8%) evaluando tanto eficacia como seguridad y 6 (46,2%) únicamente seguridad. En relación con los estudios que evaluaron eficacia y seguridad, 6 (85,7%) se mostraron favorables al aumento de dosis en términos de tasa de respuesta objetiva y supervivencia libre de progresión e, incluso, en 2 de ellos en supervivencia global. Los estudios que evaluaron seguridad apuntan a que dosis de irinotecán superiores a 180 mg/m2 son toleradas por la mayor parte de los pacientes UGT1A1*1/*1 y *1/*28. Conclusiones: La presente revisión sistemática muestra la conveniencia de valorar el ajuste de dosis de irinotecán dentro del esquema FOLFIRI en función de los polimorfismos del gen UGT1A1, con un potencial aumento de las probabilidades de una adecuada respuesta clínica.Objective: The purpose of this systematic review is to analyze the published data on the efficacy and safety of doses higher than 180 mg/m2 of irinotecan recommended in the drug’s summary of product characteristics in metastatic colorectal cancer patients with genotypes UGT1A1*1/*1 or *1/*28 who are treated with the FOLFIRI regimen. Method: A systematic review of the literature was carried out in Medline and Embase searching for articles published up to December 2021. The methods used were based on the recommendations of the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) statement. The criteria for the inclusion of studies were previously defined based on the two secondary goals addressed in this review: 1) To analyze the magnitude of the differences in clinical responses and 2) To study the magnitude of the differences in adverse effects of irinotecan at high doses, as compared to the doses described in the summary of product characteristics corresponding to the FOLFIRI regimen in patients with metastatic colorectal cancer with genotypes UGT1A1*1/* 1 or *1/*28. Results: The search yielded a total of 985 references, of which 13 were selected for analysis. Seven evaluated both efficacy and safety and six only safety. With regard to the studies that evaluated both efficacy and safety, six out of seven (85.7%) were in favor of increasing irinotecan dose according to the objective response rate and progression-free survival. Two of them even recommended dose increases based on overall survival. Irinotecan safety studies suggest that doses higher than 180 mg/m2 are tolerated by most UGT1A1*1/*1 and *1/*28 patients. Conclusions: The present systematic review shows the advisability of considering adjusting the dose of irinotecan when used as part of the FOLFIRI regimen based on the polymorphisms of the UGT1A1 gene as this may increase the likelihood of an adequate clinical response

Marcadors genètics d'eficàcia i toxicitat en el tractament del càncer colorectal

[cat] El càncer colorectal (CCR) és una neoplàsia molt freqüent que causa una elevada mortalitat arreu del món. Els fàrmacs més utilitzats en el seu maneig són quimioteràpics (fluoropirimidines, oxaliplatí i irinotecan), agents biològics contra el receptor del factor de creixement epidèrmic (fàrmacs anti-EGFR, com el cetuximab i el panitumumab) i antiangiogènics (fàrmacs anti-VEGF, com el bevacizumab i l’aflibercept). Malgrat els avenços produïts en els últims anys, l’efectivitat d’aquests fàrmacs continua essent limitada. A més, cal tenir en compte l’elevat cost i toxicitat de molts d’aquests tractaments. És per això que la identificació de marcadors pronòstics i predictius que contribueixin a la individualització terapèutica en CCR i a un ús més cost-efectiu dels seus agents terapèutics és altament interessant. Aquesta tesi s’ha centrat en la identificació de marcadors genètics d’eficàcia i toxicitat en CCR. El primer estudi ha analitzat si 28 polimorfismes en gens pertanyents a la via del VEGF afecten el pronòstic de pacients amb càncer de còlon d’estadis II-III. Els resultats mostren que els rs9513070 (VEGFR1), rs1137282 (KRAS) i rs35251833 (ITGAV) en modifiquen el pronòstic. Pel que fa a l’irinotecan, la present tesi conté diversos estudis, els resultats dels quals confirmen el paper de l’al·lel UGT1A1*28 com a marcador de toxicitat greu induïda per aquest fàrmac. També es descriu que l’al·lel UGT1A1*37 podria tenir un paper semblant. En canvi, l’al·lel CYP3A4*20 no sembla ser crític en l’aparició d’efectes adversos. A més, s’ha trobat que l’rs1128503 (ABCB1) prediu el desenvolupament de toxicitat gastrointestinal greu (diarrea i mucositis) secundària al tractament amb irinotecan i que l’rs2032582 també està associat al desenvolupament de mucositis greu. A més d’això es presenten els resultats d’un assaig clínic fase II que mostra que els pacients amb genotip UGT1A1*1/*1 o UGT1A1*1/*28, en ser tractats amb dosis d’irinotecan superiors a les estàndard de l’esquema FOLFIRI, presenten una millor taxa de resposta objectiva sense un increment significatiu de la toxicitat. Finalment, el darrer estudi de la tesi s’ha centrat en la cerca de noves variants somàtiques de resistència als agents anti-EGFR. Aquest estudi mostra la rellevància dels gens relacionats amb la insulina i dels gens de la família LRIG en la resistència primària a aquests fàrmacs. En concret, descriu que diverses variants genètiques en IGF1R (I668N i E1218K), IRS2 (T1156M), LRIG1 (T152T), LRIG2 (S697L), LRIG3 (V812M), NRAS (G115Efs*46) i PDGFRA (T301T) són predictives de manca de resposta terapèutica. No s’identifica cap variant somàtica predictiva de bona resposta als fàrmacs anti-EGFR.[eng] Colorectal cancer (CRC) is a common neoplasm that causes high mortality worldwide. The drugs most frequently used for its treatment are chemotherapies (fluoropyrimidines, oxaliplatin and irinotecan), biological agents against the epidermal growth factor receptor (anti-EGFR drugs, such as cetuximab and panitumumab) and antiangiogenic drugs (anti-VEGF drugs, such as bevacizumab and aflibercept). Despite advances in recent years, the effectiveness of these drugs remains limited. Additionally, the high cost and toxicity of many of these therapies must be considered. Identification of prognostic and predictive markers that contribute to therapeutic individualization in CRC and to more cost-effective use of medications is therefore of particular interest. This thesis focused on the identification of genetic markers of efficacy and toxicity in CRC. The first study analysed whether 28 polymorphisms in genes belonging to the VEGF pathway affected the prognosis of stage II-III colon cancer patients. The results showed that rs9513070 (VEGFR1), rs1137282 (KRAS) and rs35251833 (ITGAV) modified their prognosis. Regarding irinotecan, the present thesis contains several studies, the results of which confirm the role of the UGT1A1*28 allele as a marker of irinotecan-induced severe toxicity. It is also shown that the UGT1A1*37 allele could play a similar role. In contrast, the CYP3A4*20 allele does not appear to be critical for the occurrence of side effects. In addition, it was found that rs1128503 (ABCB1) predicts the development of severe gastrointestinal toxicity (diarrhoea and mucositis) secondary to irinotecan treatment and that rs2032582 is also associated with the development of severe mucositis. Furthermore, the results of a phase II clinical trial showed that patients harbouring the UGT1A1*1/*1 or UGT1A1*1/*28 genotypes undergoing the FOLFIRI scheme with higher than standard doses of irinotecan achieved a better objective response rate without a significant increase in toxicity. The last study in this thesis was focused on the search for new somatic variants of primary resistance to anti- EGFR agents. The findings showed the relevance of insulin-related genes and LRIG family genes on anti- EGFR response. Specifically, it identified several genetic variants in IGF1R (I668N and E1218K), IRS2 (T1156M), LRIG1 (T152T), LRIG2 (S697L), LRIG3 (V812M), NRAS (G115Efs*46) and PDGFRA (T301T) as determinants of resistance to EGFR blockade. No somatic variants predicting good response to anti-EGFR antibodies were identified

Medicina de precisión: de la población al individuo

Medicina de precisió; Farmacogenòmica; Teràpies avançades; NanomedicinaMedicina de precisión; Farmacogenómica; Terapias avanzadas; NanomedicinaPrecision medicine; Pharmacogenomics; Advanced therapies; NanomedicineLa medicina de precisió té com a repte utilitzar el medicament adequat, en la persona concreta i en el moment adequat, el que suposa un canvi d’enfocament en la medicina: d’una visió poblacional a una visió individual. La variabilitat interindividual de la resposta a un fàrmac pot implicar el fracàs terapèutic, fet que suposa una minva de la qualitat de vida dels pacients i un alt impacte econòmic per al sistema sanitari. La resposta a la teràpia farmacològica ve determinada en bona part pels factors genètics, els quals expliquen gran part de la variabilitat interindividual. La farmacogenòmica, les teràpies avançades o la nanomedicina són tres àrees que s’engloben dintre de la medicina de precisió. La farmacogenòmica permet la detecció de biomarcadors que ens poden predir la resposta o toxicitat d’un determinat tractament. Aquesta àrea és molt utilitzada en oncologia atesa la base genètica de les neoplàsies malignes. També s’utilitza en altres patologies, com en determinats fàrmacs per a la !brosi quística, l’ús de la codeïna per a la tos o en fàrmacs antidepressius. Les teràpies avançades són medicaments que es basen en la teràpia gènica, la teràpia de cèl·lules somàtiques, la teràpia d’enginyeria de teixits i els medicaments combinats de teràpies avançades per al maneig d’algunes malalties. El desenvolupament d’aquests medicaments és molt complex com a conseqüència de la pròpia naturalesa d’aquestes teràpies. Actualment a Espanya en tenim tres de comercialitzades. Per últim, la nanomedicina estudia i desenvolupa nanomaterials per a la prevenció, el diagnòstic o el tractament de la malaltia a escala cel·lular o molecular. Avui dia disposem de nanomaterials que s’utilitzen a la pràctica clínica diària, com són els biosensors de glucosa, i també de nanofàrmacs comercialitzats en el nostre país. Aquestes tres àrees han creat grans avenços que han permès millorar el diagnòstic i/o tractament de les malalties de forma “individual”, sobretot en l’àmbit de l’oncologia i de les malalties minoritàries.La medicina de precisión tiene como reto utilizar el medicamento adecuado, en la persona concreta y en el momento apropiado, lo que supone un cambio de enfoque en la medicina: de una visión poblacional a una visión individual. La variabilidad interindividual de la respuesta a un fármaco puede implicar el fracaso terapéutico, hecho que supone una disminución en la calidad de vida de los pacientes y un alto impacto económico para el sistema sanitario. La respuesta a la terapia farmacológica viene determinada en buena parte por los factores genéticos, los cuales explican gran parte de la variabilidad interindividual. La farmacogenómica, las terapias avanzadas o la nanomedicina son tres áreas que se engloban dentro de la medicina de precisión. La farmacogenómica permite la detección de biomarcadores que nos pueden predecir la respuesta o toxicidad de un determinado tratamiento. Esta área es muy utilizada en oncología dada la base genética de las neoplasias malignas. También se utiliza en otras patologías, como en determinados fármacos para la !brosis quística, el uso de la codeína para la tos o en fármacos antidepresivos. Las terapias avanzadas son medicamentos que se basan en la terapia génica, la terapia de células somáticas, la terapia de ingeniería de tejidos y los medicamentos combinados de terapias avanzadas para el manejo de determinadas enfermedades. El desarrollo de estos medicamentos es muy complejo como consecuencia de la propia naturaleza de estas terapias. Actualmente en España hay tres comercializadas. Por último, la nanomedicina estudia y desarrolla nanomateriales para la prevención, el diagnóstico o el tratamiento de los trastornos a escala celular o molecular. Hoy en día disponemos de nanomateriales que se utilizan en la práctica clínica diaria, como los biosensores de glucosa, y también de nanofármacos ya comercializados en nuestro país. Estas tres áreas han supuesto grandes avances que han permitido mejorar el diagnóstico y/o tratamiento de las enfermades de forma “individual”, sobre todo en el ámbito de la oncología y de las enfermedades minoritarias