New peptides under the s(ORF)ace of the genome

Hundreds of previously unidentified functional small peptides could exist in most genomes, but these sequences have been generally overlooked. The discovery of genes encoding small peptides with important functions in different organisms, has ignited the interest in these sequences, and led to an increasing amount of effort towards their identification. Here, we review the advances, both, computational, and biochemical, that are leading the way in the discovery of putatively functional smORFs, as well as the functional studies that have been carried out as a consequence of these searches. The evidence suggests that smORFs form a substantial part of our genomes, and that their encoded peptides could have important functions in a variety of cellular function

New Methodologies for the Development and Validation of Electrophysiological Models

De acuerdo a los datos de la Organización Mundial de la Salud, se estima que 17,7 millones de personas murieron de enfermedades cardiacas en 2015, lo que supone el 31% de las muertes, haciendo de estas patologías la primera causa de muerte en el mundo. El corazón es un sistema complejo que trabaja gracias a la interacción de un gran número de elementos en diferentes escalas espaciales y temporales. La función principal del corazón es bombear sangre en todo el cuerpo, siendo esta acción mecánica activada por la estimulación eléctrica. La aparición de problemas en el funcionamiento eléctrico o mecánico del corazón en cualquiera de las escalas involucradas, temporal o espacial, puede dar lugar a un mal funcionamiento cardiaco. El modelado matemático y la simulación de la actividad eléctrica del corazón (denominada electrofisiología cardiaca) y el procesado de señales bioeléctricas proporcionan un marco ideal para unir la información clínica y los estudios experimentales con la comprensión de los mecanismos que subyacen a estos problemas. Debido al gran número de factores que se deben tener en cuenta a la hora de desarrollar y validar un modelo computacional de electrofisiología cardiaca, asi como las complejas interacciones que existen entre ellos, hacen que nuevas metodologías que facilitan la concepción, la actualización y la validación de nuevos modelos sean de gran valor. Estas metodologías pueden enfocarse sea en la definición de las compuertas iónicas de los modelos, como en la propagación del impulso eléctrico en modelos multiescala. Esta tesis pretende mejorar el conocimiento existente sobre electrofisiología cardiaca proponiendo nuevas técnicas para desarrollar y validar modelos computacionales cardiacos, a través de la evaluación de los efectos de los eventos modelados mediante la consideración de las interacciones entre los diferentes componentes del modelo y la simulación de un rango de escalas espacio-temporales.En el capítulo 2, se introdujo un nuevo paradigma para desarrollar un nuevo modelo de potencial de acción de cardiomiocito humano, el modelo CRLP, partiendo de un modelo previamente publicado e incorporando nuevas mediciones experimentales de corrientes de potasio y reformulando la corriente de calcio tipo L. El paradigma introducido se basó en el análisis de la capacidad del modelo para replicar un conjunto de marcadores electrofisiológicos bien establecidos y en un análisis de sensibilidad de esos marcadores a las variaciones en los parámetros del modelo. Una de las ventajas del paradigma propuesto fue la posibilidad de identificar parámetros del modelo que no dependen directamente de las mediciones individuales de corrientes o concentraciones y que comúnmente se establecen ad hoc. El modelo CRLP se validó y se midió su rendimiento en la capacidad para predecir marcadores relacionados con la arritmia ventricular en comparación con el modelo cellular en el que se había basado.En el capítulo 3, se actualizó el modelo CRLP desarrollado en el capítulo 2 para introducir la formulación de la dinámica de potasio intracelular ([K+]i). Esta es una característica importante para la investigación de arritmias ventriculares que surgen en condiciones de hiperpotasemia, uno de los componentes de la isquemia de miocardio. La introducción directa de la dinámica de [K+]i en el modelo generó un desequilibrio en las corrientes de potasio que condugeron a una deriva en [K+]i. Para corregir tal desequilibrio, se propuso un algoritmo de optimización que permitía estimar las conductancias de las corrientes iónicas del modelo CRLP al tiempo que garantizaba valores fisiológicamente plausibles de una selección de propiedades electrofisiológicas, algunas de ellas muy relevantes en el estudio de arritmias ventriculares.Como se mencionó anteriormente, al proponer un nuevo modelo o al actualizar un modelo existente, la coherencia entre los datos simulados y experimentales debe verificarse considerando todos los efectos y escalas involucradas. Cuanto mejor se reproduzcan las condiciones experimentales en las simulaciones, más robusto será el proceso de desarrollo y validación del modelo. En el capítulo 4, se propuso la simulación de protocolos experimentales in silico para analizar cómo las interacciones entre los componentes del modelo afectan el desarrollo y la validación de los modelos matemáticos de canales iónicos; y cómo la propagación afecta los marcadores basados en el potencial de acción cuando son simulados en células aisladas o en preparaciones tisulares, identificando cómo contribuye cada corriente iónica en cada caso. y con los modelos de células ventriculares humanas más recientes publicados en laliteratura.El capítulo 7 resume las principales conclusiones de la tesis y presenta nuevas líneas de investigación que podrían emprenderse en futuros estudios. En conclusión, diferentes técnicas para mejorar el desarrollo y la validación de modelos electrofisiológicos cardíacos han sido propuestos y analizados en esta tesis. Basándose en el aumento de potencia computacional, se han considerado nuevas estrategias para reducir el número de hipótesis y/o supuestos al construir un modelo de potencial de acción de cardiomiocito ventricular. La aplicación de un algoritmo de optimización junto con la simulación in silico de los protocolos experimentales han ayudado a encontrar un modelo que represente mejor los resultados experimentales de los marcadores electrofisiológicos de riesgo arrítmico.El modelo CRLP, desarrollado en el capítulo 2 y actualizado en el capítulo 3, presentaba una forma más bien atípica al final de la fase de despolarización del potencial de acción (fase 1). La simulación in silico de los protocolos experimentales descritos en el capítulo 4 y la metodología de optimización presentada en el capítulo 3 se utilizaron para mejorar la forma del potencial de acción al tiempo que validaba el modelo ajustado a escalas iónicas, celulares y de tejido.En el capítulo 6 se integraron todas las formulaciones iniciales y actualizaciones subsiguientes del modelo CRLP propuestas en los capítulos anteriores y se reajustaron las conductancias iónicas del modelo para mejorar el comportamiento del modelo con respecto a medidas electrofisiológicas experimentales. Todas las metodologías introducidas a lo largo de la tesis se utilizaron para obtener un nuevo modelo de potencial de acción ventricular humano. Para la validación del modelo, se consideró un rango de datos experimentales disponibles a diferentes escalas y destinados a evaluar diferentes propiedades electrofisiológicas. Las condiciones subyacentes a cada uno de los estudios experimentales se replicaron tan fielmente como fue posible. Los resultados simulados con la versión final del modelo CRLP se compararon en todos los casos con todas las evidencias experimentales disponiblesAccording to data from the World Health Organization (WHO), 17.7 million people were estimated to have died of cardiovascular diseases (CVDs) in 2015. This represents 31 of all global deaths, making CVDs the leading cause of death worldwide. The heart is a complex system that works due to the interaction of a large number of elements at different temporal and spatial scales. The main function of the heart is to pump blood throughout the body, with this mechanical action being triggered by electrical impulses. Issues arising in the electrical or mechanical actions of the heart at any of the involved temporal and spatial scales can lead to cardiac malfunctioning. Mathematical modeling and simulation of the heart's electrical activity (so-called cardiac electrophysiology) combined with signal processing of bioelectrical signals provide an ideal framework to join the information from clinical and experimental studies with the understanding of the mechanisms underlying them. Due to the high number of factors involved in the development and validation of cardiac computational electrophysiological models and the intricate interrelationships between them, novel methodologies that help to control the design, update and validation of new models become of great advantage. These methodologies can target from the definition of ionic gating in the simulated cells to the propagation of the electrical impulse in multi-scale models. This thesis aims to improve the existing knowledge on heart's electrophysiology by proposing novel techniques to develop and validate cardiac computational models while accounting for the interactions between model components and including simulations of a range of spatio-temporal scales. In chapter 2, a new paradigm was introduced to develop a novel human ventricular cell model, the CRLP model, by departing from a previously published model, the Grandi-Pasqualini-Bers model (Grandi et al., 2009). Novel experimental measurements of potassium currents were incorporated and the L-type calcium current was reformulated. The introduced paradigm was based on the analysis of the model's ability to replicate a set of well-established electrophysiological markers and on a sensitivity analysis of those markers to variations in model parameters (Romero et al., 2008). A major advantage of the proposed paradigm was the possibility to identify model parameter values that do not directly depend on individual current measurements or concentrations, which are commonly set in an ad hoc manner. The developed CRLP model was validated and its improved capacity to investigate arrhythmia-related properties, as compared to the cell model it was based on, was corroborated. In chapter 3, the CRLP model developed in chapter 2 was updated to introduce the formulation of intracellular potassium ([K+]i) dynamics. This is an important characteristic for investigation of ventricular arrhythmias arising under conditions of hyperkalemia, one of the components of myocardial ischemia (Coronel et al. 1988). Direct introduction of [K+]i dynamics into the model generated an imbalance in the potassium currents leading to a drift in [K+]i. To correct for such an imbalance, an optimization framework was proposed that allowed estimating the ionic current conductances of the CRLP model while guaranteeing physiologically plausible values of selected electrophysiological properties, many of them highly relevant for investigation of ventricular arrhythmias. As mentioned above, when proposing a new model, or when updating an existing model, consistency between simulated and experimental data should be verified by considering all involved effects and scales. The closer the experimental conditions are reproduced in the computer simulations, the more robust the process of model development and validation can be. In chapter 4, in silico simulation of experimental protocols was proposed to analyze: how interactions between model components affect the development and validation of mathematical ion channel models; and how propagation affects action potential (AP)-based markers simulated in isolated cells and in tissue preparations, with identification of the ionic contributors in each case. The CRLP model, developed in chapter 2 and updated in chapter 3, presented a rather atypical shape at the end of the depolarization phase of the AP (phase 1). In chapter 5, the in silico simulations of experimental protocols described in chapter and the optimization methodology introduced in chapter 3 were used to improve the AP shape, while validating the adjusted model at ionic, cell and tissue scales. In chapter 6, all the initial formulations and subsequent updates of the CRLP model proposed in previous chapters were integrated and the ionic conductances of the integrated model were readjusted to improve replication of experimental electrophysiological measures. All the methodologies introduced throughout the thesis were thus used to build a novel human ventricular AP model. For model validation, a range of available experimental data at different scales targetting different electrophysiological properties was considered. Conditions underlying each of the experimental studies were replicated as faithfully as possible. Results simulated with the final version of the CRLP model were in all cases compared with all available experimental evidences and with the most recent human ventricular cell models published in the literature. Chapter 7, summarizes the main conclusions of the thesis and presents new lines of research that could be undertaken in future studies. <br /

Selective neutralisation and deterring of cockroaches with laser automated by machine vision

Controlling insect pests still relies on the extensive usage of generic and established methods, such as pesticides, which utilise broad spectrum chemicals or toxins persisting in the environment and targeting non-pest insect species. Therefore, more effective and environmental friendly approaches are needed to counteract these damaging effects. Since a laser can be remotely directed to neutralise undesirable targets, this approach could be highly promising for controlling insect pests in a selective and ecofriendly fashion. In this study, we present a laser system automated by machine vision for neutralising and influencing the behaviour of insect pests. By performing experiments on domiciliary cockroaches, Blattella germanica, we demonstrate that our approach enables the immediate and selective neutralisation of individual insects at a distance up to 1.2 m. We further show the possibility to deter cockroaches by training them not to hide under a dark shelter through aversive heat conditioning with a low power-laser. Parameters of our prototype system can readily be tuned for applications in various situations and on different pest species like mosquitoes, locusts, and caterpillars. The prospect of this study is to pursue the creation of a standalone, safe for the environment, compact, low-cost, and energy-efficient device system for pest control

Estudio de la vivienda vacía: Modelo para la ciudad de Zaragoza

En los 2 meses de prácticas realizados en el ayuntamiento de Zaragoza hemos tratado de buscar una fórmula en la búsqueda de vivienda vacía, algo que realmente es muy difícil, debido a muchas de las ineficacias que existen en la propia definición estatal de este tipo de vivienda, tratada casi por descarte. En este proyecto intentamos ver todo aquello que concierne a la vivienda, su problemática más actual, y cuáles pueden ser causas por las que la vivienda actualmente esta vacía. También es cierto que se ha tratado a este bien como una inversión y se ha jugado en la especulación con ella. Algo que en muchos casos ha favorecido al problema que vamos a abordar. Se intentara realizar una pequeña inmersión en algunos casos europeos, como la definen y tratan este problema, pero sin llegar a saber a ciencia cierta si tienen un modelo de búsqueda concreto, que es lo que se intenta desde el ayuntamiento. Posteriormente se realizara también esta mirada al caso de algunas ciudades y comunidades españolas de las cuales se han encontrado informes y documentación sobre propuestas llevadas a cabo. En muchos casos nos damos cuenta que la principal propuesta es la de ayudar a poner las viviendas en alquiler, pero también vemos que hay algún proyecto sobre la creación de una metodología base para la búsqueda por parte de alguna CC.AA. Esto último es aquello a lo último que se quiere llegar desde el ayuntamiento de Zaragoza, con un pequeño informe realizado de manera previa, se ve como alguna parte de la vivienda que en un principio se determinaba como vacía o se especulaba como vacía, mejor dicho; no era tal. A este pequeño avance se le han introducido otras variables y cambiado los parámetros, debido a la consideración de algunos factores, y con ellos son realmente con aquello que queremos dar la posibilidad de crear un programa para la búsqueda de vivienda vacía, a través del cruce de variables. Esto último queda fuera del proyecto y sería un siguiente paso a tomar muy en cuenta y ver qué tipo de propuestas se deben aplicar ya sea en el caso de la ciudad, o como he generalizado yo sobre todo el territorio, para la búsqueda real de la vivienda vacía. Con estas propuestas se debería avanzar hacia una mejora en el parque de la vivienda, intentando desincentivar la acumulación de vivienda como un bien especulativo, y potenciando que esta esté continuamente en mercado y no parada y sin aportar unos rendimientos claros. Algo que a la larga es un perjuicio para cualquier sociedad

En los autos de apelacion, introducidos por D. Joseph de Dios vezino del Lugar de Azara de una multa impuesta contra el dicho por el Dr. D. Jospeh de Pueyo y Garcés como procurador de su hermano Fr. D. Juan Estevan de Pueyo comendador de la encomienda de Barbastro y de dicho lugar de Azara, pendiente en revista en el Real acueerdo, por don Joseph de Pueyo y Garcés y por Don Pedro Escudero y consortes.

Enc. perg.Precede al tít.: una cruz de malta, "Jesus, Maria, y Jos. J. y A." en orla tip.Texto firmado por "Joseph Azara"En p. 22 consta el año 1730.Sign.: A-E2, F1.Letra capital tip.Sello del Instituto y provª. de Huesca. Biblioteca

Three-dimensional Reconstruction of the Caspe Geological Structure (Spain) for Evaluation as a Potential CO2 Storage Site

The Caspe geological structure was formed by the convergence of the Iberian Range and the Catalonian Coastal Range, during the Tertiary compression. Traditionally, the Caspe structure has been interpreted from seismic profiles without considering surface structural data. The aim of this study is to build a 3D geological model taking into account the structural data from the geological map, stress fields and lineaments, and evaluate its possibility as potential CO2 storage site. Four surfaces have been modelled: Buntsandstein Top, Muschelkalk-I Top, Muschelkalk-II Top and Cenozoic Bottom. Considering the geometry and depth for storage the target reservoir was considered to be the Buntsandstein facies. The available seismic data indicate that the Buntsandstein facies top is at approximately 500 m depth and hosts a deep saline aquifer. The target reservoir series include the conglomerate and sandstone of the Hoz del Gallo and Cañizar Fms (Buntsandstein Facies) with an average thickness of 500 m and 21% porosity. The seal comprises the shales and silts of the Röt Fm with an average thickness of 100-150 m. The structure volume was calculated based on the -500 mbsl for the Buntsandstein top deepest closed contour lines. The estimated volume is 5, 800 Mm3 with most of CO2 in gaseous state

The Role of Epigenetics in the Progression of Clear Cell Renal Cell Carcinoma and the Basis for Future Epigenetic Treatments

Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is curable when diagnosed at an early stage, but when disease is non-confined it is the urologic cancer with worst prognosis. Antiangiogenic treatment and immune checkpoint inhibition therapy constitute a very promising combined therapy for advanced and metastatic disease. Many exploratory studies have identified epigenetic markers based on DNA methylation, histone modification, and ncRNA expression that epigenetically regulate gene expression in ccRCC. Additionally, epigenetic modifiers genes have been proposed as promising biomarkers for ccRCC. We review and discuss the current understanding of how epigenetic changes determine the main molecular pathways of ccRCC initiation and progression, and also its clinical implications. Despite the extensive research performed, candidate epigenetic biomarkers are not used in clinical practice for several reasons. However, the accumulated body of evidence of developing epigenetically-based biomarkers will likely allow the identification of ccRCC at a higher risk of progression. That will facilitate the establishment of firmer therapeutic decisions in a changing landscape and also monitor active surveillance in the aging population. What is more, a better knowledge of the activities of chromatin modifiers may serve to develop new therapeutic opportunities. Interesting clinical trials on epigenetic treatments for ccRCC associated with well established antiangiogenic treatments and immune checkpoint inhibitors are revisited.Instituto de Salud Carlos IIIComisión Europe

Discovery of a Companion Candidate in the HD169142 Transition Disk and the Possibility of Multiple Planet Formation

We present L' and J-band high-contrast observations of HD169142, obtained with the VLT/NACO AGPM vector vortex coronagraph and the Gemini Planet Imager, respectively. A source located at 0".156+/-0".032 north of the host star (PA=7.4+/-11.3 degrees) appears in the final reduced L' image. At the distance of the star (~145 pc), this angular separation corresponds to a physical separation of 22.7+/-4.7 AU, locating the source within the recently resolved inner cavity of the transition disk. The source has a brightness of L'=12.2+/-0.5 mag, whereas it is not detected in the J band (J>13.8 mag). If its L' brightness arose solely from the photosphere of a companion and given the J-L' color constraints, it would correspond to a 28-32 MJupiter object at the age of the star, according to the COND models. Ongoing accretion activity of the star suggests, however, that gas is left in the inner disk cavity from which the companion could also be accreting. In this case the object could be lower in mass and its luminosity enhanced by the accretion process and by a circumplanetary disk. A lower mass object is more consistent with the observed cavity width. Finally, the observations enable us to place an upper limit on the L'-band flux of a second companion candidate orbiting in the disk annular gap at ~50 AU, as suggested by millimeter observations. If the second companion is also confirmed, HD169142 might be forming a planetary system, with at least two companions opening gaps and possibly interacting with each other.Comment: Accepted to ApJL, see also Biller et al. 201

Palynostratigraphical review of the K–Pg boundary from the Ibero-Armorican Island: New data from the Maastrichtian dinosaur outcrop Veracruz 1 (Pyrenees, NE Iberian Peninsula)

The palynostratigraphy of the K-Pg boundary interval in SW Europe has been a subject of ongoing debate, despite numerous palynological studies in the region. To address this, we review previous publications and conduct analysis of new deposits to establish a palynostratigraphical chart. A total of 40 palynological studies within the Normapolles palynological province were reexamined to elucidate key taxa restricted to the Cretaceous (K-taxa), to the Maastrichtian-Danian interval (KPg-taxa) and those restricted to the Paleogene (Pg-taxa). Eventually, we propose 18 key taxa to differentiate a Maastrichtian from a Danian palynological assemblage within the Normapolles Province. Afterward, a palynostratigraphical analysis was carried out in Veracruz 1 (Aragonese Pyrenees), one of the more modern dinosaurbearing sites of Europe. The palynological assemblage corresponded to an upper Maastrichtian age and was composed by pteridophyte spores, gymnosperms, angiosperms, dinoflagellate cysts, algae, and fungal spores. It was predominated by angiosperm pollen (Liliaceae, post-Normapolles, and triporate pollen). The plant communities in Veracruz 1 seem to be characterized by plants from an open coastal forest prevailed by Liliaceae flowering herbs and Juglandaceae/Myricaceae dicotyledonous trees and shrubs thriving in temperate-warm paleoclimate. The Gondwanan botanical influence was also supported by the presence of Bacumorphomonocolpites sp., as this taxon was previously recorded in other upper Maastrichtian deposits from Europe.Agencia Estatal de Investigación | Ref. PID2021-122612OB-I00Xunta de Galicia | Ref. ED431C-2019/28Xunta de Galicia | Ref. ED481A-2020/175Universidad Nacional Autónoma de México | Ref. UNAM-DGAPA 2023–2024Swedish Research Council | Ref. VR 2022-03920Universidade de Vigo/CISU