Policarbonatos alifáticos biodegradables: Síntesis y modificación mediante reacciones de química 'click'

Los policarbonatos se empezaron a estudiar hace varias décadas, pero los métodos de síntesis existentes solo permitían obtener oligómeros de bajo peso molecular. Desde la utilización de la polimerización por apertura de anillo, se han conseguido obtener polímeros de alto peso molecular y eso ha hecho que los policarbonatos ganen protagonismo a los poliésteres en Biomedicina, gracias a su biocompatibilidad y biodegradabilidad, y la mayor facilidad para obtener monómeros con grupos funcionales activos. En éste trabajo se explora la preparación de policarbonatos, homopolímeros y copolímeros bloque anfífilos, mediante una estrategia modular que consiste en la polimerización de un carbonato cíclico con un grupo funcional alquinilo que permita obtener un policarbonato que, a su vez, pueda ser modificado con una azida dotándolo de propiedades específicas. Concretamente se usa una azida azobenceno que permite obtener sistemas con respuesta a la luz. Los policarbonatos se han preparado por una polimerización por apertura de anillo usando organocatalizadores como alternativa al uso de catalizadores metálicos y se han modificado mediante una reacción entre una azida y un alquino catalizada por Cu(I). Usando la estrategia descrita se ha obtenido un policarbonato azobenceno cristal líquido y un copolímero bloque anfífilo con polietilenglicol, un polímero hidrófilo, y un policarbonato azobenceno, un polímero hidrófobo, capaz de formar en agua micelas que responden a la luz

Stimuli Responsive Polymeric Nanoparticles for Controlled Release of Cargo Molecules

Block copolymers (BCs) are complex macromolecules having, at least, two different polymeric chains chemically connected. These blocks are, in general, mutually immiscible, which leads to phase separation. Due to the length of the macromolecular blocks, this segregation occurs at the nanoscale. If BCs are formed by hydrophilic and hydrophobic blocks (amphiphilic BCs) these materials can undergo segregation in a selective solvent, e.g. water, resulting on micelles or vesicles above a critical concentration, as occurs with surfactants. Polymeric micelles or vesicles have higher stability than those formed by low molecular weight amphiphiles and have been explored in Medicine as nanocarriers for targeted drug delivery. Objective of this project is the preparation of nanoparticles from amphiphilic BCs to bond stimuli-responsive molecules by multiple hydrogen bonding (molecular recognition). Hydrophobic blocks having 2,6-diacylaminopyridine moieties will be employed for supramolecular assemblies. The high tendency to form polymeric nanoparticles of these BCs will be studied. Azobenzene groups will be easily incorporated to provide a light response to the nanoparticles that can be used for the release of cargo molecules. Furthermore, the presence of pyridine rings also provide of a pH response. Tasks to be carried out in this project initially are: - Preparation of precursors and supramolecular amphiphilic BCs having 2,6-diacylaminopyridine groups. - Complete characterization of the prepared materials, including spectroscopic and thermal analysis techniques. - Preparation of polymeric nanoparticles by using different methodologies and study by transmission electron microscopy

Photoresponsive materials based on azobenzene: Novel macromolecular architectures and applications

Durante estos últimos años, los materiales que responden a uno o varios estímulos externos, conocidos como materiales ‘inteligentes’, han despertado un gran interés en la comunidad científica. Una de las principales razones es la posibilidad de utilizarlos en aplicaciones en campos tan diversos como la electrónica o la medicina, entre otros. De todos los posibles, la luz es probablemente el estímulo más interesante ya que es posible controlar la respuesta del material tanto espacial como temporalmente. Existen numerosos grupos orgánicos en los que la luz puede provocar una variación reversible en sus propiedades físicas y/o químicas pero el azobenceno es sin ninguna duda el grupo fotocrómico más estudiado en la preparación de materiales que respondan a la luz. Las aplicaciones de los materiales basados en azobenceno derivan de la fotoisomerizacion reversible entre los isómeros trans y cis que experimentan. En el grupo de investigación de Cristales Líquidos y Polímeros se han estudiado en profundidad polímeros y copolímeros con unidades azobencenos en la cadena lateral para aplicaciones ópticas, tales como el almacenamiento óptico de información. En los últimos años, el estudio se ha centrado en nuevas arquitecturas poliméricas, en concreto, copolímeros bloque dendrítico-lineales. Partiendo de los resultados previos del trabajo del grupo, en esta tesis doctoral se planteó obtener materiales con fotorrespuesta principalmente basados en azopolímeros con arquitecturas poliméricas alternativas a las convencionales basadas en estructura de cadena lateral. Los objetivos planteados para el desarrollo de esta tesis doctoral son los siguientes: - Síntesis y caracterización de copolímeros bloque dendrítico-lineales compuestos por un bloque dendrítico funcionalizado con dieciséis unidades cianoazobenceno y diferentes bloques lineales, poliestireno y poli(metacrilato de etilo) y los análogos con poli(metacrilato de metilo) (Capítulo 2). - Síntesis y estudio del autoensamblaje en agua de nuevos copolímeros bloque dendrítico lineales anfífilos compuestos por un bloque lineal de polietilenglicol y un dendron de tipo poliéster funcionalizado bien con dieciséis unidades 4-isobutiloxiazobenceno o bien codendrones con diferentes proporciones de 4-isobutiloxiazobenceno y cadenas hidrocarbonadas distribuidas aleatoriamente en la periferia. Estudio de la aplicación de estos materiales como nanotransportadores de moléculas orgánicas y liberación fotoestimulada de las mismas (Capítulos 3 y 4). - Síntesis y estudio del autoensamblaje en agua de nuevos copolímeros anfífilos de tipo ‘miktoarm’ AB3, así como su respuesta al irradiar con luz UV. Estos copolímeros están compuestos por un azopolímero y tres ramas idénticas de PEG o un polímero termosensible como la poli(Netilacrilamida). Estudio de la respuesta a la luz, en el caso del polímero con PEG, y de la respuesta dual, luz y temperatura, en el de los polímeros con poli(N-etilacrilamida) de los ensamblados poliméricos (Capítulos 5 y 6). - Preparación de superficies fotosensibles funcionalizadas con unidades azobenceno utilizando luz como estímulo externo tanto para la funcionalización cómo para el control de las propiedades de la superficie (Capítulo 7). Como conclusión general de esta tesis doctoral se establece que el diseño adecuado de estructuras fotocrómicas complejas permite obtener materiales con una respuesta controlada con luz, útil para campos tan diversos como la liberación controlada o las superficies fotoactivas. BIBLIOGRAFÍA: 1. Stuart, M. A. C.; Huck, W. T. S.; Genzer, J.; Muller, M.; Ober, C.; Stamm, M.; Sukhorukov, G. B.; Szleifer, I.; Tsukruk, V. V.; Urban, M.; Winnik, F.; Zauscher, S.; Luzinov, I.; Minko, S. Nat Mater 2010, 9, (2), 101-113. 2. Gil, E. S.; Hudson, S. M. Progress in Polymer Science 2004, 29, (12), 1173-1222. 3. Roy, D.; Cambre, J. N.; Sumerlin, B. S. Progress in Polymer Science 2010, 35, (1¿2), 278-301. 4. Schumers, J.-M.; Fustin, C.-A.; Gohy, J.-F. Macromolecular Rapid Communications 2010, 31, (18), 1588-1607. 5. Natansohn, A.; Rochon, P. Chemical Reviews 2002, 102, (11), 4139-4175. 6. Forcen, P.; Oriol, L.; Sanchez, C.; Alcala, R.; Hvilsted, S.; Jankova, K.; Loos, J. Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry 2007, 45, (10), 1899-1910. 7. Forcen, P.; Oriol, L.; Sanchez, C.; Rodriguez, F. J.; Alcala, R.; Hvilsted, S.; Jankova, K. European Polymer Journal 2007, 43, (8), 3292-3300. 8. Forcen, P.; Oriol, L.; Sanchez, C.; Rodriguez, F. J.; Alcala, R.; Hvilsted, S.; Jankova, K. European Polymer Journal 2008, 44, (1), 72-78. 9. Wurm, F.; Frey, H. Progress in Polymer Science 2011, 36, (1), 1-52. 10. del Barrio, J.; Oriol, L.; Alcala, R.; Sanchez, C. Macromolecules 2009, 42, (15), 5752-5760. 11. Del Barrio, J.; Oriol, L.; Alcala, R.; Sanchez, C. Journal of Polymer Science Part a-Polymer Chemistry 2010, 48, (7), 1538-1550. 12. del Barrio, J.; Oriol, L.; Sanchez, C.; Serrano, J. L.; Di Cicco, A.; Keller, P.; Li, M. H. Journal of the American Chemical Society 2010, 132, (11), 3762-3769

Block copolymers for stimuli responsive nanometric systems

Amphiphilic block copolymers are able to self-assemble and form polymeric micelles able to encapsulate hydrophobic molecules, or vesicles able to encapsulate both hydrophobic and hydrophilic molecules. By using stimuli responsive polymers, the encapsulated molecules can be controlled release. Light is one of the most investigated stimuli because it can be remotely and locally applied. Photoresponsive polymers are composed by moieties that react or isomerize when they are irradiated with light of a particular wavelength. Azobenzene is one of these functional molecules whose light activity is due to its reversible photoisomerization trans-cis-trans. Azobenzene can be covalently bound to polymeric chains, which is the most frequent situation, or can be bound using the principles of Supramolecular Chemistry, which constitutes a far less explored approach. The aims of this project were: The synthesis and characterization of amphiphilic supramolecular block copolymers containing units of 2.6-diacylaminopiridine (DAP, analog to adenine) capable of binding, via hydrogen bonds, azobenzenes having thymine terminal groups, including the - study of association constants in supramolecular amphiphilic block copolymers. - study of aggregation of amphiphilic supramolecular block copolymers in aqueous solutions by microfluidics to check a fast and reproducible methodology of preparing polymeric nanoparticles. According to these objectives, amphiphilic block copolymers containing DAP units and poly (ethylene glycol) were first synthesized by controlled RAFT polymerization. Azobenzenes having thymine terminal groups are linked through a triple hydrogen bond to the DAP units to give amphiphilic supramolecular block copolymers. All copolymers were characterized by spectroscopic techniques. Association constant (Ka) for H-bond complex was calculated by 1H-NMR titrations. It has a lower value (4 M-1) in THF than in chloroform (42 M-1) thus H-bonds are weakened due to a solvation effect. Reproducible polymeric aggregates from both block copolymers and supramolecular block copolymers were obtained by microfluidics in THF/water systems. In chloroform/water systems no reproducible results were obtained, so further studies are required

Preparation of polymeric nanocarriers with response to visible light

El uso de copolímeros bloque anfífilos para la preparación de micelas o vesículas poliméricas, capaces de actuar como nanotransportadores de fármacos para la encapsulación y liberación controlada de los mismos, ha sido ampliamente descrito en la bibliografía.La introducción de moléculas con capacidad de responder a la luz en este tipo de autoensamblados es particularmente interesante ya que la luz es un estímulo que se puede controlar de forma espacio-temporal. En particular, los derivados de azobenceno (capaces de isomerizar de trans a cis al ser irradiados con luz de longitud de onda adecuada) han sido ampliamente descritos en la bibliografía. Este tipo de cromóforos han sido introducidos en copolímeros bloque pudiendo inducir cambios morfológicos en los nanotransportadores derivados de los mismos, al ser éstos irradiados, lo que puede conducir a la liberación controlada de moléculas previamente encapsuladas. Sin embargo, los sistemas descritos en la bibliografía hacen uso de la luz UV como fuente de excitación, la cual es dañina para los tejidos biológicos, lo que limita su aplicación. Una alternativa interesante podría ser el uso en copolímeros bloque anfífilos de nuevos cromóforos que presenten respuesta en la región visible o infrarroja cercana, puesto que son menos dañinas y tienen más penetración en los tejidos.Por otro lado, en los últimos años se ha producido un auge en la aplicación de la química supramolecular a polímeros. Concretamente, los polímeros supramoleculares permiten el acceso a nuevos tipos de materiales basados en la naturaleza dinámica de las interacciones supramoleculares (principalmente sistemas “host-guest” y enlaces de hidrógeno). Otra gran ventaja de estos sistemas es la de poder preparar una gran cantidad de materiales distintos partiendo de unos pocos precursores, combinándolos mediante el uso de las interacciones supramoleculares mencionadas.Con todo esto se plantean dos grandes objetivos. En primer lugar, la preparación de nanotransportadores poliméricos con respuesta a la luz fuera de la región UV y, en segundo lugar, el uso de la química supramolecular para preparar copolímeros bloque anfífilos, y su autoensamblaje para generar nanotransportadores con respuesta a la luz. En concreto para los distintos capítulos los objetivos han sido los siguientes:• La preparación de copolímeros bloque anfífilos basados en unidades de orto-tetrametoxiazobenceno, con respuesta a la luz verde y roja, su autoensamblado en agua y el estudio de su fotorrespuesta a dichas longitudes de onda (Capítulo 2).• La preparación de copolímeros bloque anfífilos basados en un sistema formado por derivados de 4-alquilaminoazobenceno, capaces de responder a longitudes de onda fuera de la región UV, y derivados de naftaleno que puede actuar como sensibilizador (a uno o dos fotones) para provocar la excitación de la unidad azobenceno. La incorporación de ambos derivados en los copolímeros bloque mediante dos aproximaciones: unión covalente en la misma unidad de ambos de tipos de derivados o incorporación independiente, como comonómeros, a la estructura polimérica. El autoensamblado en agua de los diferentes copolímeros bloque y el estudio de la fotorrespuesta de los mismos. El uso de la química supramolecular para introducir dichas unidades en polímeros con unidades complementarias (Capítulo 3).• La preparación de copolímeros bloque basados en guanina, capaz de formar enlaces de hidrógeno con unidades complementarias de citosina, así como la introducción de derivados de azobenceno con grupos terminales de citosina y el autoensamblado de dichos sistemas en agua (Capítulo 4).<br /

Visible and NIR responsive nanocarriers from amphiphilic diblock copolymers

El objetivo sobre el que se ha desarrollado esta tesis doctoral ha sido la preparación de nanotransportadores capaces de liberar su carga al ser estimulados con luz NIR o luz visible. Con esta finalidad, se planteó la síntesis de copolímeros dibloque anfífilos biodegradables con unidades sensibles a la luz NIR o visible, incorporadas como sustituyentes laterales del bloque hidrófobo. Las propiedades y la reproducibilidad de autoensamblado de este tipo de copolímeros está considerablemente condicionada por el grado de control estructural que se tiene sobre el polímero. Por ello, se proyectó la utilización de estrategias de síntesis reproducibles y versátiles que combinarán el uso técnicas de polimerización controlada, con las que se puede ejercer un buen control estructural sobre el polímero, con la funcionalización posterior del polímero para introducir diferentes unidades fotosensibles con menor esfuerzo sintético. Como polímero biodegradable se seleccionó un policarbonato alifático y, de las diferentes posibilidades para incorporar funcionalidad al polímero, se contemplaron tanto estrategias de modificación supramolecular como covalente. Para los copolímeros preparados siguiendo estos criterios, se planteó la generación de autoemsablados en agua y la evaluación de su respuesta a la luz, capacidad de encapsulación y liberación fotoestimulada de pequeñas moléculas, y potencial como nanotransportadores de fármacos.Los objetivos y conclusiones obtenidas en cada capítulo de esta tesis doctoral son:Capítulo 2: Preparación de copolímeros dibloque anfífilos funcionalizados con éster de cumarina sensible al NIR en un proceso de absorción a dos fotones y estudio de sus autoensamblados en agua. El anclaje de la unidad sensible a la luz ha sido abordado mediante enlace supramolecular y el comportamiento de este polímero se ha comparado con un modelo covalente. La funcionalización supramolecular ha permitido obtener nanotransportadores con fotorrespuesta análoga al modelo covalente. Se dispone así de una estrategia de funcionalización post-polimerización versátil que permite acceder a sistemas con respuesta al NIR, más interesante desde el punto de vista de las aplicaciones biomédicas que la luz UV.Capítulo 3: Preparación de copolímeros dibloque anfífilos funcionalizados con unidades de azobenceno sensibles a luz visible. Se han generado autoensamblados en agua, se ha evaluado su respuesta a la luz visible y se ha comparado con sistemas equivalentes portadores de azobencenos estimulables con luz UV. Asimismo, se ha analizado el efecto de la longitud del bloque hidrófilo en la morfología de los autoensamblados obtenidos en las dos series de polímeros. En función de la longitud del bloque hidrófilo se han obtenido micelas o vesículas. Se ha demostrado que es posible la encapsulación de Rojo de Nilo en micelas y vesículas, y de Rodamina B en vesículas, y su liberación al aplicar luz de 530 nm de una manera análoga a los sensibles a luz UV.Capítulo 4: Preparación de vesículas a partir de copolímeros dibloque anfífilos azobenceno seleccionados en el capítulo anterior. Se ha evaluado la posibilidad de modular la respuesta a la luz incorporando cadenas alifáticas en el bloque hidrófobo en distintas proporciones. Aunque es necesario optimizar las condiciones, la dilución de las unidades azobenceno en estos sistemas es posible hasta cierto limites sin perder la capacidad de respuesta a la luz visible.Capítulo 5: Estudios in vitro de una selección de los materiales preparados. Se ha evaluado la citotoxicidad de los ensamblados, su capacidad para encapsular Paclitaxel y la actividad de estos autoensamblados cargados con fármaco. Se ha demostrado la baja citotoxicidad de los nanotransportadores preparados en los capítulos anteriores frente a las líneas celulares HeLa y Huh-5-2, así como su capacidad de incrementar la citotoxicidad del Paclitaxel frente a las mismas. Finalmente, como conclusión más relevante, se ha demostrado la liberación de Paclitaxel inducida por luz visible de 530 nm en cultivos celulares.<br /

Reticulación supramolecular de polímeros funcionalizados con nucleobases: efecto en la formación de nanotransportadores de fármacos

Los polímeros anfífilos son capaces de asociarse en agua formando autoensamblados, habitualmente micelas o vesículas, que pueden utilizarse como nanosistemas para el transporte de fármacos. Estos autoensamblados pueden estabilizarse mediante entrecruzamiento de las macromoléculas por medio de enlaces de hidrógeno una interacción selectiva y direccional, de manera que puede evitarse la liberación de la carga de forma prematura. Si dichos entrecruzantes son sensibles a algún estímulo, puede lograrse una liberación controlada de la carga. Uno de los estímulos más frecuentes es la luz y uno de los grupos con respuesta a la luz más estudiados debido a su fotoisomerización trans-cis-trans es el azobenceno. El objetivo principal de este trabajo es la combinación de un entrecruzamiento no covalente con la incorporación de grupos funcionales fotoestimulables, con el objetivo de conseguir, por una parte, nanoparticulas más estables y, a la vez, facilitar su desagregación con luz. Para ello se usarán aproximaciones típicas de la Química Supramolecular en el proceso de reticulación y azobencenos como unidades de fotoestimulación. En este trabajo se ha sintetizado y caracterizado el comportamiento en disolución de un agente entrecruzante basado en una unidad azobenceno funcionalizada con dos unidades timina. A partir de este, se ha abordado la preparación de los correspondientes materiales poliméricos supramoleculares, utilizando un copolímero bloque con unidades de 2,6-diacilaminopiridina (DAP), PEG-b-PDAP, previamente sintetizado por otros miembros del grupo. Se ha evaluado la capacidad de formar nanopartículas en agua de estos copolímeros, la influencia del porcentaje de agente reticulante y el encapsulado y liberación estimulada por luz de una sonda fluorescente

Síntesis de monómeros funcionalizados para el desarrollo de polímeros degradables con respuesta a estímulos y estudio bibliográfico de últimos avances en su aplicación como nanotransportadores de liberación controlada

Los nanotransportadores presentan diversas características que permiten eludir algunos problemasasociados a terapias médicas invasivas y con notables efectos secundarios. Los copolímeros bloqueanfífilos basados en policarbonatos son una prometedora alternativa por su capacidad de formarautoensamblados en agua que encapsulen y transporten fármacos, por la posibilidad de integrarunidades con respuesta a estímulos que faciliten una liberación controlada, así como por subiocompatibilidad y biodegradabilidad.La utilización de carbonatos cíclicos derivados del ácido bis-MPA para la síntesis de policarbonatosalifáticos es especialmente interesante por la posibilidad de incorporar cadenas laterales a través desu grupo carboxilo. Además, la polimerización por apertura de anillo de estos monómeros presentaun alto control de la masa molecular y dispersidad. Los carbonatos cíclicos con grupos propargilo yalilo permiten obtener copolímeros en los que es posible anexionar unidades con respuesta aestímulos.En este trabajo, en primer lugar se ha elaborado un estudio de las últimas referencias en las que seemplean los monómeros MPC (carbonato cíclico con el grupo propargilo) y MAC (carbonato cíclicocon el grupo alilo) para la preparación de nanotransportadores con liberación controlada. Sucopolimerización conduciría a la síntesis de materiales con versatilidad en su funcionalización.Siguiendo esta línea, se ha propuesto una ruta para la obtención de copolímeros bloque yestadísticos basada en la combinación de ambos, que permitiría la obtención de policarbonatostodavía no sintetizados en la literatura, con capacidad de ser funcionalizados ortogonalmente conunidades con foto y termo-respuesta. Para afrontar estos materiales, se han sintetizado losmonómeros necesarios, optimizando los procedimientos sintéticos y comparando la ruta másutilizada en la bibliografía con otras alternativas. Los resultados han llevado a la obtención losmonómeros MPC y MAC, así como a la planificación de su futura polimerización, copolimerización yposterior funcionalización de acuerdo al estudio bibliográfico.<br /

Síntesis de reticulantes supramoleculares con respuesta a la luz para la preparación de sistemas de liberación controlada de fármacos

Los copolímeros bloque anfífilos pueden autoensamblarse en disolución acuosa. Los agregados resultantes se emplean para encapsular y transportar moléculas, y liberarlas cuando sea requerido. Estos nanotransportadores pueden disgregarse en medios muy diluidos. Para evitar que esto ocurra, una posibilidad es entrecruzar las cadenas del copolímero que forma el agregado. Además, si estos copolímeros presentan algún grupo sensible a estímulos que provoque algún cambio químico o físico, se puede conseguir la liberación de la carga. Un estímulo de interés es la luz, que en el caso de azobencenos provoca una fotoisomerización trans-cis reversible.El objetivo principal de este trabajo es la preparación y caracterización de entrecruzantes derivados del ácido cianúrico (Cy), en los que también se incorporan azobencenos, como unidad con respuesta a la luz. Estos derivados son capaces de unirse mediante enlaces de hidrógeno a unidades complementarias como son las de 2,6-diacilaminopiridina (DAP). Con este fin, se introducen unidades de DAP en un copolímero bloque anfífilo, que permite la unión supramolecular por enlaces de hidrógeno con los derivados de Cy.En este trabajo, se ha sintetizado y caracterizado cuatro derivados de Cy, algunos de ellos con unidades azobenceno en la molécula. Se estudió su fotorrespuesta en disolución cuando son irradiados con luz UV. Se ha funcionalizado un copolímero de polietilenglicol (boque hidrófilo) y policarbonato (bloque hidrófobo) para incorporar unidades de DAP. Asimismo, se han estudiado los copolímeros supramoleculares resultantes de la interacción DAP-Cy. Se han realizado los primeros estudios de agregación en agua a partir de estos copolímeros.<br /

Nuevas arquitecturas de copolímeros bloque supramoleculares para la liberación controlada de fármacos.

Los copolímeros bloque (BCs) anfífilos son capaces de auto-organizarse formando estructuras nanoscópicas en fase condensada o en agua. En este caso si forman micelas o vesículas, podemos utilizar dichos materiales para la encapsulación de moléculas de interés. Si los BCs responden a estímulos externos es posible lograr que las moléculas encapsuladas en el interior de las nanopartículas (micelas esféricas) o nanocápsulas (vesículas) poliméricas sean liberadas de manera controlada. La introducción de dichas unidades que respondan a estímulo suele hacerse mediante química covalente, si bien es posible esta funcionalización por reconocimiento molecular mediante interacciones no covalentes. De manera que el objetivo principal de este trabajo ha sido la síntesis y caracterización de un polímero de tipo dendrítico-lineal de primera generación derivado del ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico con unidades de 2,6-diacildiaminipiridina en la periferia del dendrón que sean capaces de unirse mediante enlaces de hidrógeno a unidades fotosensibles que incluyan anilllos de timina. Este trabajo se planteó como base para trabajos posteriores con dendrones de generaciones superiores. Se han desarrollado diferentes rutas sintéticas para la introducción de unidades de 2,6-diacilaminopiridina en un bloque hidrófilo derivado del ácido 2,2-bis(hidroximetil)propionico. Posteriormente se optimizó la reacción de acoplamiento de este bloque hidrófobo a un bloque hidrófilo de naturaleza polimérica mediante una reacción de cicloadición 1,3-dipolar azida-alquino catalizada por Cu(I), reacción tipo “click” que permite obtener eficientemente la macromolécula perseguida, como modelo de primera generación de copolímeros bloque dendrítico-lineal que pueden funcionalizarse por reconocimiento molecular vía enlaces de hidrógeno. También se ha comprobado la capacidad de acoplamiento de las unidades de 2,6-diacilaminopiridina, mediante tres enlaces de hidrógeno, a unidades derivadas de timina, obteniendo los copolímeros bloque supramoleculares deseados. Por último se estudió la capacidad de formar agregados en agua de estos copolímeros, si bien los copolímeros supramoleculares no formaron dispersiones estables