Record linkage of pharmacovigilance and registration databases: a study of biological medicines in Brazil

Introduction Biologic medicines have revolutionized the treatment of many serious and chronic illnesses and they present important challenges for approval and post-market surveillance of drug safety. Pharmacovigilance is an important strategy for monitoring adverse drug events in the post-market. Drug registration is an essential element of medicine regulation. Objectives and Approach Brazilian Health Regulatory Agency, ANVISA, is responsible for drug registration and surveillance. In this work we describe the process of linkage of databases covering registration, post-approval changes, and pharmacovigilance of biological medicines in Brazil. 2.429,556 registration dossiers included in the comprehensive national drug registration database, DATAVISA, and 93,391 reports of adverse drug events in the pharmacovigilance database, NOTIVISA, were analyzed for completeness and non biologic dossiers were filtered out. Deterministic linkage technique was used to connect DATAVISA and NOTIVISA data. Results Of the DATAVISA dossiers, 188,830 were registrations and 2,240,726 records were post-approval changes. After filtering out the non-biologic dossiers, 48,144 post-approval changes dossiers for biologic drugs were obtained. Aggregation of 48,144 post-approval biologic products dossiers resulted in 663 product-manufacturer pairs. For pharmacovigilance data, aggregation produced 5,874 pairs. Registration and post-approval changes merging from aggregated pairs resulted in 577 pairs. Trios with pharmacovigilance data resulted in 147 matches. These 147 pairs respond for 5.468 identified adverse drug events reports. Adverse drug events reports of biological medicines account for around 5,0 \% of NOTIVISA. Conclusion/Implications Regulatory actions should be implemented to stimulate adverse events reports of biological products. A single database with registration, post-approval changes and pharmacovigilance data was produced. Data linkage permitted analysis of biological medicines in the post-market and can provide important information to evaluate risk in drug development

The use of drugs in pregnancy

O uso de medicamentos na gravidez é cada vez mais intenso, enquanto a prática médica volta-se para a incorporação do conceito de risco. Embora a tragédia da talidomida tenha marcado o início da reflexão sobre a ocorrência de efeitos adversos de medicamentos usados durante a gestação, as percepções dos prescritores, no âmbito da terapêutica medicamentosa na gravidez, ainda oscilam entre a certeza de que tudo é nocivo e a relativa crença de que tudo é seguro até que se prove o contrário. Faz-se necessária a produção de evidências que substanciem as condutas clínicas. O ensaio clínico randomizado é considerado a pedra angular do paradigma da medicina baseada em evidências. Sugerem-se os contextos nos quais a aplicação dos diversos tipos de pesquisa clínica seriam apropriados na gestação e ainda o emprego ampliado da farmacoepidemiologia para a construção de evidências nessa população, por meio de estudos analíticos, em especial a coorte. Entende-se que estes estudos, desde que executados com rigor metodológico, possam oferecer informação balizada, geradora de hipóteses, essenciais para a prática clínica. _________________________________________________________________________________ ABSTRACTDrug utilization during pregnancy is an increasing trend; meanwhile, medical practice incorporates risk as a concept. The thalidomide tragedy was a landmark example of the risks associated with drug use during pregnancy. Nevertheless, prescriber perceptions regarding pregnancy and drug use still oscillate between certainty of harm and belief that drugs are relatively safe (unless the contrary is proven). There is need for scientific evidence to support clinical decisions. The randomized clinical trial is regarded as the basis for the evidence-based medicine paradigm. This paper discusses the circumstances in which different types of clinical studies are appropriate in pregnancy. Expanded use of pharmacoepidemiology, mainly through analytical studies (such as cohort studies), can be a key complementary alternative to the construction of clinical evidence in this population. These studies, if submitted to rigorous methodological guidelines, may offer sound, hypothesis-generating information essential to clinical practice

The medicine selection process in four large university hospitals in Brazil: Does the DTC have a role?

A produção de conhecimento sobre a seleção de medicamentos baseada em evidências e executada por Comissões de Farmácia e Terapêutica é ainda escassa no Brasil, apesar da ampla discussão sobre o tema em países desenvolvidos. Este estudo buscou conhecer e analisar os aspectos relacionados à seleção de medicamentos em quatro hospitais universitários de grande porte no Rio de Janeiro, por meio de abordagem qualitativa. Entrevistas, observação direta e análise documental instrumentaram a coleta de dados qualitativos e quantitativos. A análise considerou duas dimensões: (i) estrutura e organização para o processo de seleção e (ii) critérios e métodos utilizados para avaliação. Apenas dois hospitais possuíam Comissão de Farmácia e Terapêutica (CFT) ativa. A estrutura para a tomada de decisão era deficiente e os membros das Comissões apontaram pouca experiência e disponibilidade para a atividade. Os métodos de avaliação e critérios observados indicaram um processo de seleção acrítico nestes hospitais, comprometendo a assistência farmacêutica e potencialmente prejudicando o sistema de saúde. Apesar da metodologia qualitativa não permitir a extrapolação de resultados, é possível que este cenário seja parecido com o de outros hospitais universitários brasileiros.Knowledge about evidence-based medicine selection and the role of the Drug and Therapeutics Committee (DTC) is an important topic in the literature but is scarcely discussed in Brazil. Our objective, using a qualitative design, was to analyze the medicine selection process performed in four large university hospitals in the state of Rio de Janeiro. Information was collected from documents, interviews with key informants and direct observations. Two dimensions were analyzed: the structural and organizational aspects of the selection process and the criteria and methods used in medicine selection. The findings showed that the DTC was active in two hospitals. The structure for decision-making was weak. DTC members had little experience in evidence-based selection, and their everyday functions did not influence their participation in DTC activities. The methods used to evaluate evidence were inadequate. The uncritical adoption of new medicines in these complex hospital facilities may be hampering pharmaceutical services, with consequences for the entire health system. Although the qualitative approach considerably limits the extent to which the results can be extrapolated, we believe that our findings may be relevant to other university hospitals in the country

Atención primaria a la salud en municipios de alto riesgo para malaria

This study aims to characterize aspects of Primary Health Care in the Amazon Region of Brazil, considered as the main endemic area for malaria in the country. The Ministry of Health recommends the expansion of Primary Health Care in endemic areas for malaria. A survey focusing on patients infected with malaria was conducted in 6 municipalities, in January and February 2007, to investigate specific aspects of Primary Health Care. Data was analyzed quantitatively and field records helped to give support to context and policy issues in the visited sites. Quality of access to health services and medicines, continuity of health care, system coordination and community orientation are still incipient in the visited areas. The study showed that there is little integration between Primary Health Care and malaria control in the region, which calls for development of joint strategies and for the strengthening of Primary Health Care per se, as a benefit to the population of this endemic area.Este estudio pretende caracterizar aspectos de la Atención Básica en la región de la Amazonia Legal, principal área endémica para malaria en Brasil. El Ministerio de la Salud recomienda la expansión de la Atención Básica en las áreas afectada por la malaria. Fue realizado una encuesta transversal aplicada a los portadores de malaria en 6 municipios, durante los meses de enero y febrero de 2007. Los datos recolectados fueron tabulados y analizados utilizando técnicas cuantitativas. Registros de campo auxiliaron en la composición de las impresiones del contexto de estas políticas en los locales investigados. La calidad del acceso a consultas y medicamentos, el vínculo con los profesionales y con las Unidades Básicas de Salud, el sistema de referencia y contra-referencia y el abordaje familiar y comunitario de la salud por los profesionales en los municipios del estudio también son deficientes en este nivel de atención. Existe una baja integración entre el Programa Nacional de Control de Malaria y la Atención Básica de un modo general.Neste estudo pretendeu-se caracterizar aspectos da Atenção Básica, na região da Amazônia Legal, principal área endêmica para malária, no Brasil. O Ministério da Saúde recomenda a expansão da Atenção Básica nas áreas malarígenas. Foi realizado inquérito transversal, aplicado aos portadores de malária, em 6 municípios, durante os meses de janeiro e fevereiro de 2007. Os dados coletados foram tabulados e analisados, utilizando-se técnicas quantitativas. Registros de campo auxiliaram na composição das impressões do contexto dessas políticas nos locais pesquisados. A qualidade do acesso a consultas e medicamentos, o vínculo com os profissionais e com as Unidades Básicas de Saúde, o sistema de referência e contrarreferência, e a abordagem familiar e comunitária da saúde pelos profissionais, nos municípios do estudo, ainda são deficientes nesse nível de atenção. Há baixa integração entre o Programa Nacional de Controle de Malária e a Atenção Básica, de modo geral

O caso do eculizumabe: judicialização e compras pelo Ministério da Saúde

OBJECTIVES: This study examined the purchases of eculizumab, a high-cost monoclonal antibody used in the treatment of rare diseases by Brazilian federal agencies, in terms of purchased quantities, expenditures, and prices. METHODS: Eculizumab purchases made between March 2007 and December 2018 were analyzed, using secondary data extracted from the Federal Government Purchasing System (SIASG in Portuguese). The following aspects were assessed: number of purchases, purchased quantities, number of daily doses defined per 1,000 inhabitants per year, annual expenditures, and prices. The prices were adjusted by the National Broad Consumer Price Index for December 2018. Linear regression was used for trend analysis. RESULTS: All acquisitions by federal agencies were made by the Brazilian Ministry of Health. The purchases began in 2009 with tender waiver to comply with legal demand. There was an increasing trend in the number of purchases and quantities acquired over time. Two hundred and eighty-three purchases were made, totaling 116,792 units purchased, 28.2% of them in 2018. The adjusted total expenses summed more than R$2.44 billion. After market approval by the Brazilian Health Regulatory Agency, the weighted average price fell approximately 35$ 2,44 bilhões. Após a aprovação do registro pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária, o preço médio ponderado caiu aproximadamente 35%, para valores abaixo dos preços estabelecidos pela Câmara de Regulação do Mercado de Medicamentos. CONCLUSÃO: O eculizumabe representou gastos extremamente significativos para o Ministério da Saúde no período. Todas as compras foram feitas para atendimento de demandas judiciais, fora do ambiente competitivo. Seu registro promoveu queda importante nos preços praticados. O estudo aponta a relevância do registro sanitário e da necessidade de monitoramento e auditoria permanentes das compras de medicamentos para atendimento de demandas judiciai

Medicamentos biológicos para o tratamento de psoríase em sistema público de saúde

OBJECTIVE To analyze the access and utilization profile of biological medications for psoriasis provided by the judicial system in Brazil. METHODS This is a cross-sectional study. We interviewed a total of 203 patients with psoriasis who were on biological medications obtained by the judicial system of the State of Sao Paulo, from 2004 to 2010. Sociodemographics, medical, and political-administrative characteristics were complemented with data obtained from dispensation orders that included biological medications to treat psoriasis and the legal actions involved. The data was analyzed using an electronic data base and shown as simple variable frequencies. The prescriptions contained in the lawsuits were analyzed according to legal provisions. RESULTS A total of 190 lawsuits requesting several biological drugs (adalimumab, efalizumab, etanercept, and infliximab) were analyzed. Patients obtained these medications as a result of injunctions (59.5%) or without having ever demanded biological medication from any health institution (86.2%), i.e., public or private health services. They used the prerogative of free legal aid (72.6%), even though they were represented by private lawyers (91.1%) and treated in private facilities (69.5%). Most of the patients used a biological medication for more than 13 months (66.0%), and some patients were undergoing treatment with this medication when interviewed (44.9%). Approximately one third of the patients discontinued treatment due to worsening of their illness (26.6%), adverse drug reactions (20.5%), lack of efficacy, or because the doctor discontinued this medication (13.8%). None of the analyzed medical prescriptions matched the legal prescribing requirements. Clinical monitoring results showed that 70.3% of the patients had not undergone laboratory examinations (blood work, liver and kidney function tests) for treatment control purposes. CONCLUSIONS The plaintiffs resorted to legal action to get access to biological medications because they were either unaware or had difficulty in accessing them through institutional public health system procedures. Access by means of legal action facilitated long-term use of this type of medication through irregular prescriptions and led to a high rate of adverse drug reactions as well as inappropriate clinical monitoring.OBJETIVO Analisar o acesso e o perfil de utilização, por via judicial, de medicamentos biológicos para o tratamento de psoríase. MÉTODOS Estudo transversal descritivo. Foram entrevistados 203 pacientes com psoríase que demandaram medicamentos biológicos, por via judicial, ao Estado de São Paulo, entre 2004 e 2010. Informações sobre características sociodemográficas, médico-sanitárias e político-administrativas foram complementadas com dados obtidos das respectivas ordens de dispensação quanto a medicamento biológico para tratamento de psoríase e autos correspondentes. Os dados foram analisados em banco eletrônico e as variáveis sumarizadas por frequência simples. As prescrições contidas nos processos foram analisadas quanto aos preceitos legais contidos na lei. RESULTADOS Foram analisados 190 autos referentes aos medicamentos biológicos: adalimumabe, efalizumabe, etanercepte e infliximabe. Os proponentes obtiveram o medicamento por mandado de segurança (59,5%), sem nunca ter solicitado o medicamento biológico para outra instituição (86,2%), por sistema de saúde público ou privado. Utilizaram-se da prerrogativa de gratuidade de justiça (72,6%), embora fossem representados por advogado particular (91,1%) e atendidos em consultórios médicos privados (69,5%). Utilizaram o medicamento biológico por período >; 13 meses (66,0%) e 44,9% faziam uso do medicamento no momento da entrevista. Quase um terço daqueles que deixaram de usar os medicamentos abandonou o tratamento por piora do quadro (26,6%), efeitos adversos (20,5%), falta de eficácia ou suspensão pelo médico (13,8%). Nenhuma prescrição médica atendeu aos preceitos legais; 70,3% dos pacientes não haviam realizado exames laboratoriais (hemograma, função hepática e renal) para controle do tratamento. CONCLUSÕES Os demandantes recorreram à via judicial para obtenção de medicamentos biológicos por desconhecimento ou por dificuldades de acesso pelas vias institucionais do sistema público de saúde O acesso facilitado pela via judicial favorece o uso do medicamento por tempo prolongado por meio de prescrições não conformes, frequência elevada de efeitos adversos e monitoramento clínico inadequado

Uso racional de medicamentos antineoplásicos e ações judiciais no Estado de São Paulo

OBJECTIVE: To assess the rationality of legal suits and administrative requests requiring anticancer drugs filed against and submitted to the São Paulo State Department of Health, in view of scientific evidence on efficacy and safety. METHODS: A descriptive cross-sectional study was carried out based on information on lawsuits filed by cancer patients requiring anticancer drugs were furnished by the Department of Health. These drugs are among those having the greatest financial impact on the Brazilian Health System in 2006 and 2007. The drugs were assessed according to clinical evidence on efficacy and safety, based on Micromedex® categorization, on systematic reviews and meta-analyses. Indications present in the legal documentation were compared to the indications approved by regulatory agencies. RESULTS: Bevacizumab, capecitabine, cetuximab, erlotinib, rituximab, imatinib, and temozolomide accounted for expenses over R$40 million to meet 1220 requests and lawsuits, at an average cost of R$ 33,500 per patient. Selected studies do not recommend all the indications for the prescribed drugs. Approximately 17% of requests and lawsuits did not provide evidence for the required indication, and these amounted to inappropriate expenses of, at least, R$6.8 million. CONCLUSIONS: The results reinforce the need for technical expertise in dealing with legal suits and for capacity-building of health professionals in approaching the scientific literature, in order to appropriately select drugs and to ensure the best therapeutic decision for each clinical condition, and thus guarantee access to safe and effective health technologies and, therefore, to enhance the quality of the Brazilian pharmaceutical services model in oncology.OBJETIVO: Evaluar la racionalidad de las acciones judiciales y pedidos administrativos recibidos por la Secretaria Estatal de Salud de Sao Paulo según evidencias científicas de eficacia y seguridad. MÉTODOS: Estudio descriptivo, transversal basado en informaciones de la Secretaria sobre los medicamentos antineoplásicos solicitados por vía judicial, con mayor impacto financiero para el Sistema Único de Salud en 2006 y 2007. Los fármacos fueron evaluados considerando las evidencias clínicas de eficacia y seguridad, con base en la clasificación de Micromedx®, metanálisis y revisiones sistemáticas. Las indicaciones fueron confrontadas con las aprobadas en agencias reguladoras. RESULTADOS: Los medicamentos bevacizumabe, capecitabina, cetuximabe, erlotinibe, rituximabe, imatinibe y temozolomida generaron gastos superiores a R$ 40 millones para atender 1.220 solicitudes, con costo promedio de R$33,5 mil por paciente. Los estudios seleccionados no recomiendan parte de las indicaciones de los medicamentos prescritos. Cerca de 17$ 6,8 millones. CONCLUSIONES: Los resultados refuerzan la necesidad de calificación técnica para tratar las demandas judiciales y exige capacitación de los profesionales en el manejo de la literatura científica, en la selección adecuada de los fármacos y en la escogencia de la mejor conducta terapéutica para cada condición clínica. De esta forma será posible garantizar el acceso a tecnologías eficaces y seguras, y así perfeccionar el modelo de asistencia farmacéutica en oncología.OBJETIVO: Avaliar a racionalidade das ações judiciais e pedidos administrativos recebidos pela Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo segundo evidências científicas de eficácia e segurança. MÉTODOS: Estudo descritivo, transversal, baseado em informações da Secretaria de Saúde sobre os medicamentos antineoplásicos solicitados por via judicial, com maior impacto financeiro para o Sistema Único de Saúde em 2006 e 2007. Os fármacos foram avaliados quanto às evidências clínicas de eficácia e segurança, com base na classificação do Micromedex®, em metanálises e revisões sistemáticas. As indicações foram confrontadas com aquelas aprovadas em agências reguladoras. RESULTADOS: Os medicamentos bevacizumabe, capecitabina, cetuximabe, erlotinibe, rituximabe, imatinibe e temozolomida geraram gastos superiores a R$40 milhões para atender 1.220 solicitações, com custo médio de R$ 33,5 mil por paciente. Os estudos selecionados não recomendam parte das indicações dos medicamentos prescritos. Cerca de 17% dos pedidos não tinham evidência para a indicação mencionada no pleito, o que equivale a um gasto inadequado de, no mínimo, R$ 6,8 milhões. CONCLUSÕES: Os resultados reforçam a necessidade de qualificação técnica para tratar as demandas judiciais e exige capacitação dos profissionais no manejo da literatura científica, na seleção adequada dos fármacos e na escolha da melhor conduta terapêutica para cada condição clínica. Dessa forma será possível garantir o acesso a tecnologias eficazes e seguras, e assim aprimorar o modelo de assistência farmacêutica em oncologia

Racionalidade terapêutica: elementos médico-sanitários nas demandas judiciais de medicamentos

OBJECTIVE: To characterize the main medical, scientific and health-related procedural elements upon which decisions are made in individual lawsuits demanding medicines that are considered essential to the Court of Justice. METHODS: Retrospective descriptive study based on 27 cases ruled on by the Court of Appeals in Rio de Janeiro, Southeastern Brazil, in 2006. The original proceedings were solicited from the Central Archive of the Court of Justice of the State of Rio de Janeiro and were photographed and analyzed in full. RESULTS: Prescriptions and medical certificates were present in 100% of the lawsuits. All prescriptions lacked conformity to legislation. No expert medical reports were added, and only 7.4% of the lawsuits presented complementary examinations. In spite of the scarcity of medical information present in the records, all of the demands were granted. CONCLUSIONS: The admission of judicial demands devoid of clinical and diagnostic substantiation results in managerial and health-related constraints on the health system. Besides creating havoc in standard pharmaceutical services, badly justified medicine demands may compromise rational drug use.OBJETIVO: Caracterizar los principales elementos procesales, medico-científicos y sanitarios que respaldan las decisiones de las demandas judiciales individuales por medicamentos consideradas esenciales. MÉTODOS: Estudio descriptivo retrospectivo con base en 27 acciones juzgadas en 2ª instancia en el estado de Rio de Janeiro, Sureste de Brasil, en 2006. Los procesos originales fueron solicitados al Archivo Central del Tribunal de Justicia del Estado de Rio de Janeiro, fotografiados y analizados de forma íntegra. RESULTADOS: Todas las acciones incluyeron prescripción y atestados médicos. Las prescripciones estaban en desacuerdo con la legislación. No hubo pericia médica en ninguna de las acciones y en 7,4% constaban exámenes complementarios. A pesar de la escasa información médica contenida en los autos, todos los pedidos fueron deferidos. CONCLUSIONES: El acogimiento de demandas judiciales carentes de subsidios clínicos y diagnósticos trae complicaciones de tipo gerencial y sanitaria al sistema de salud, ya que comprometen la asistencia farmacéutica regular y fomentan el uso irracional de medicamentos.OBJETIVO: Caracterizar os principais elementos processuais, médico-científicos e sanitários que respaldam as decisões das demandas judiciais individuais por medicamentos consideradas essenciais. MÉTODOS: Estudo descritivo retrospectivo com base em 27 ações julgadas em 2ª instância no Estado do Rio de Janeiro em 2006. Os processos originais foram solicitados ao Arquivo Central do Tribunal de Justiça do Estado do Rio de Janeiro, fotografados e analisados na íntegra. RESULTADOS: Todas as ações incluíram prescrição e atestado médicos. As prescrições estavam em desacordo com a legislação. Não houve perícia médica em nenhuma das ações e em 7,4% constavam exames complementares. Apesar da escassa informação médica contida nos autos, todos os pedidos foram deferidos. CONCLUSÕES: O acolhimento de demandas judiciais carentes de subsídios clínicos e diagnósticos traz embaraços de ordem gerencial e sanitária ao sistema de saúde, pois comprometem a assistência farmacêutica regular e fomentam o uso irracional de medicamentos

Federal procurement of unlicensed medicines in Brazil : findings and implications

Background: There are safety concerns with using unlicensed medicines across countries including Brazil. Consequently, this needs to be evaluated and concerns address if pertinent. Aim: Investigate such purchases by the Brazilian Federal Government from 2004 to 2013. Methods: Procurement data from a public-access databank that contains procurement information of the Brazilian Federal Government. Each procured item was cross-referenced to its active drug approval status in the Brazilian National Register (DOU). Exploratory analysis and trend measures were performed for the variables for mapping and characterizing the purchases of non-market approved drugs. Results: 614 (0.14%) purchases in ten years corresponding to 65 unlicensed medicines – some of which had orphan drug status – and 48 different active substances; with a growing trend in recent years. Medicines in 51% of purchases were procured before obtaining marketing approval – with eventual refusals occurring in 17.8% and cancellation due to lack of efficacy and/or safety concerns in 1.1%. Health litigation accounted for 81.9% of purchases and growing in recent years. Conclusions: Overall a low rate of unlicensed medicine use. However, there are concerns given the current regulations in Brazil and the recent increase in the use of unlicensed medicines with increased litigation