43 research outputs found
Application of functionalized β-lactams for the selective construction of new aza- and oxaheterocyclic systems
Nieuwe β-lactamen vormen gegeerde targets in de geneeskunde wegens hun vaak uitgesproken antibiotische eigenschappen en het klassieke probleem van resistentievorming. Bovendien vertonen verschillende β-lactamen andere belangrijke biologische eigenschappen (inhibitie cholesterolabsorptie, ontstekingsremmers, anti-HIV, anti-parkinson). Naast hun waarde als biologisch actieve verbindingen worden β-lactamen algemeen beschouwd als uitstekende bouwstenen in de organische chemie voor verdere omzetting tot een brede waaier aan stikstofhoudende doelverbindingen. Vanuit dit standpunt werden in dit doctoraatsonderzoek de synthese en transformatie van vier klassen van gefunctionaliseerde β-lactamen voltooid, resulterend in de selectieve synthese van verscheidene waardevolle nieuwe verbindingen met diverse potentiële toepassingen.
In een eerste luik van dit onderzoek werden trans-4-aryl-3-chloor-1-(2-chloorethyl)-β-lactamen selectief omgezet tot nieuwe 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-olen door behandeling met LiAlH4 in THF onder reflux. Een stapsgewijze analyse toonde aan dat deze reactie verliep via een onverwachte hydride-geïnduceerde ringtransformatie van de initieel gevormde 1-(1-aryl-2-chloor-3-hydroxypropyl)aziridinen tot trans-2-aryl-1-ethyl-3-(hydroxymethyl)aziridinen, die vervolgens omgezet werden tot 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-olen via reductieve ringopening.
In een tweede deel van dit doctoraat werd het reactiviteitsprofiel van 2-(2-broom-1,1-dimethylethyl)azetidinen en 2-(2-mesyloxyethyl)azetidinen, aangemaakt via monochlooralaanreductie van de overeenkomstige β-lactamen, ten opzichte van verschillende nucleofielen in detail bestudeerd teneinde inzicht te verwerven in hun synthetisch potentieel, hetgeen resulteerde in de stereoselectieve ringexpansie tot biologisch interessante 4-oxo-, 4-acetoxy-, 4-hydroxy-, 4-broom- and 4-(formyloxy)piperidinen via regioselectieve SN2 ringopening van intermediaire bicyclische azetidiniumionen. Deze experimentele resultaten werden onderbouwd met theoretische berekeningen, hetgeen de aanwezigheid van 1-azoniabicyclo[2.2.0]hexanen in bovenvermelde ringexpansies ondersteunde.
In een volgende fase werd de aanmaak van nieuwe niet-conventionele bicyclische β-lactamen als potentieel antimicrobiële verbindingen en/of β-lactamase-inhibitoren beoogd. Hiertoe werden 3-benzyloxy-4-(2-mesyloxyethyl)--lactamen omgezet tot nieuwe cis-2-oxa-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-onen via hydrogenolyse gevolgd door intramoleculaire nucleofiele substitutie. Via zure methanolyse werden de gesynthetiseerde bicyclische verbindingen verder omgezet tot de overeenkomstige cis-3-aminotetrahydrofuran-2-carboxylaten. β-Aminozuren vormen immers een zeer waardevolle klasse van verbindingen, die zowel van synthetisch als biologisch nut zijn.
In een laatste deel van deze thesis werd aandacht besteed aan de reactiviteit van 3-hydroxy-4-(1,2-dihydroxyethyl)--lactamen ten opzichte van het oxidant natriumperiodaat, hetgeen onverwacht aanleiding gaf tot de exclusieve vorming van nieuwe 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-onen, meest waarschijnlijk via splitsing van de C3-C4-binding in intermediaire 4-formyl-3-hydroxy--lactamen gevolgd door ringexpansie (deze merkwaardige resultaten werden onderbouwd met theoretische berekeningen). Vervolgens werden deze verbindingen aan een uitgebreide reactiviteitsstudie onderworpen, hetgeen resulteerde in de efficiënte bereiding van nieuwe gefunctionaliseerde 1,4-oxazin-3-onen, morfolin-3-onen, en 1H-pyrazin-2-onen als biologisch belangrijke bouwstenen
Synthesis of novel trifluoromethylated azetidines, aminopropanes, 1,3-oxazinanes, and 1,3-oxazinan-2-ones starting from 4-trifluoromethyl-β-lactam building blocks
Computational rationalization of the ring transformation of 3-hydroxy-4-(1,2-dihydroxyethyl)-β-lactams
PR1-Specific T Cells Are Associated with Unmaintained Cytogenetic Remission of Chronic Myelogenous Leukemia After Interferon Withdrawal
Interferon-alpha (IFN) induces complete cytogenetic remission (CCR) in 20-25% CML patients and in a small minority of patients; CCR persists after IFN is stopped. IFN induces CCR in part by increasing cytotoxic T lymphocytes (CTL) specific for PR1, the HLA-A2-restricted 9-mer peptide from proteinase 3 and neutrophil elastase, but it is unknown how CCR persists after IFN is stopped.We reasoned that PR1-CTL persist and mediate CML-specific immunity in patients that maintain CCR after IFN withdrawal. We found that PR1-CTL were increased in peripheral blood of 7/7 HLA-A2+ patients during unmaintained CCR from 3 to 88 months after IFN withdrawal, as compared to no detectable PR1-CTL in 2/2 IFN-treated CML patients not in CCR. Unprimed PR1-CTL secreted IFNgamma and were predominantly CD45RA+/-CD28+CCR7+CD57-, consistent with functional naĂŻve and central memory (CM) T cells. Similarly, following stimulation, proliferation occurred predominantly in CM PR1-CTL, consistent with long-term immunity sustained by self-renewing CM T cells. PR1-CTL were functionally anergic in one patient 6 months prior to cytogenetic relapse at 26 months after IFN withdrawal, and in three relapsed patients PR1-CTL were undetectable but re-emerged 3-6 months after starting imatinib.These data support the hypothesis that IFN elicits CML-specific CM CTL that may contribute to continuous CCR after IFN withdrawal and suggest a role for T cell immune therapy with or without tyrosine kinase inhibitors as a strategy to prolong CR in CML
Synthesis of six-membered azaheterocycles by means of the β-lactam synthon method
Azaheterocycles comprise relevant target structures within organic chemistry due to the broad diversity of biological activities associated with these scaffolds. In this review, the most important recent procedures for the preparation of functionalized six-membered azaheterocyclic compounds by ring transformation of beta-lactams are summarized and discussed
Transformation of trans-4-aryl-3-chloro-1-(2-chloroethyl)azetidin-2-ones into 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-ols via intermediate 1-(1-aryl-2-chloro-3-hydroxypropyl)aziridines and trans-2-aryl-3-(hydroxymethyl)aziridines
trans-4-Aryl-3-chloro-1-(2-chloroethyl)azetidin-2-ones, prepared through cyclocondensation of chloroketene and the appropriate imines in a diastereoselective way, were unexpectedly transformed into 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-ols using LiAlH4 in THF under reflux. A stepwise analysis showed that the initially formed 1-(1-aryl-2-chloro-3-hydroxypropyl)aziridines were converted into trans-2-aryl-3-(hydroxymethyl)aziridines, most probably via N-spiro bis-aziridinium intermediates, which were subsequently prone to undergo ring opening by LiAlH4 to afford 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-ols
Stereoselective synthesis of bicyclic tetrahydrofuran-fused β-lactams and their conversion into methyl cis-3-aminotetrahydrofuran-2-carboxylates
Synthesis of stereodefined 3,4-disubstituted piperidines through rearrangement of 2-(2-bromo-1,1-dimethylethyl)azetidines
cis-2-(2-Bromo-1,1-dimethylethyl)azetidines, synthesized by monochloroalane reduction of the corresponding beta-lactams, were shown to be excellent building blocks for the synthesis of stereodefined 4-bromo-, 4-fluoro-, 4-acetoxy- and 4-hydroxypiperidines in DMSO. During these transformations, the initially formed bicyclic azetidinium intermediates underwent ring opening by a variety of nucleophiles
Stereoselective synthesis of trans- and cis-2-aryl-3-(hydroxymethyl)aziridines through transformation of 4-aryl-3-chloro-β-lactams and study of their ring opening
trans- and cis-1-Alkyl-4-aryl-3-chloroazetidin-2-ones, prepared through cyclocondensation of chloroketene and the appropriate imines in a diastereoselective way, were transformed into the corresponding non-activated trans- and cis-2-aryl-3-(hydroxymethyl)aziridines via reductive ring contraction using LiAlH4 in Et2O. Furthermore, trans- 2-aryl-3-(hydroxymethyl) aziridines were transformed into 2-amino-3-arylpropan-1-ols and anti-2-amino-3-aryl-3-methoxypropan-1-ols by means of an unprecedented ring opening by LiAlH4 and by MeOH, respectively. cis-2-Aryl-3(hydroxymethyl)aziridines were shown to be highly reluctant to undergo ring opening by LiAlH4 and MeOH under similar reaction conditions