Combined Approach of Backbone Amide Linking and On-Resin N‑Methylation for the Synthesis of Bioactive and Metabolically Stable Peptides

Rhabdopeptides are a large class of nonribosomal peptides from the bacteria <i>Xenorhabdus</i> and <i>Photorhabdus</i> with low micromolar activity against different protozoa, which are the causative agents of several tropical diseases. The development of a facile and flexible synthesis combining backbone amide linking with on-resin peralkylation for the synthesis of permethylated rhabdopeptides is described. This strategy allows the fast generation of permethylated naturally occurring and artificial rhabdopeptides for a structure–activity study. Furthermore, in vitro experiments revealed their superior properties regarding their stability and passive membrane diffusion

Combined Approach of Backbone Amide Linking and On-Resin N‑Methylation for the Synthesis of Bioactive and Metabolically Stable Peptides

Rhabdopeptides are a large class of nonribosomal peptides from the bacteria <i>Xenorhabdus</i> and <i>Photorhabdus</i> with low micromolar activity against different protozoa, which are the causative agents of several tropical diseases. The development of a facile and flexible synthesis combining backbone amide linking with on-resin peralkylation for the synthesis of permethylated rhabdopeptides is described. This strategy allows the fast generation of permethylated naturally occurring and artificial rhabdopeptides for a structure–activity study. Furthermore, in vitro experiments revealed their superior properties regarding their stability and passive membrane diffusion

Les propositions de la revue à mi-parcours de la PAC sont explicitées

Le Commissaire pour l'agriculture Franz Fischler a souligné les conclusions des récentes études d'impact et les raisons qui justifient les propositions réglementaires pour des réformes supplémentaires de la PAC présentées par l'UE au Parlement européen le 22 janvier 2003. Il a insisté sur le fait que ces propositions : * supprimeraient les déséquilibres structurels sur les marchés du seigle, du boe uf et du riz ; * ne conduiraient pas, en raison du découplage, à un abandon massif de la production, mais relancerait au contraire les revenus des producteurs dans la mesure où ceux-ci pourraient s'orienter vers des productions plus rentables. Il a aussi souligné deux modifications notables dans les réglementations proposées, par rapport à celles de juin 2002, à savoir l'adoption d'une proposition de réforme du régime laitier et des changements importants aux accords sur la modulation dynamique. Les contraintes budgétaires de l'UE n'ont pas permis de faire avancer la réforme du secteur laitier. Les propositions spécifiques formulées pour ce secteur comprennent les mesures suivantes : * extension du système de quotas jusqu'en 2014 ; * réduction supplémentaire du soutien des prix du lait et augmentation des quotas de 1% par an en 2007 et 2008 dans l'UE à 25 ; * réduction des prix d'intervention de 3,5% par an pour le lait écrémé en poudre ; * réduction de 7% par an des prix d'intervention sur le beurre ; * compensation des réductions de prix pour les producteurs de lait à hauteur de 58% des réduction de prix. Le Commissaire Fischler a estimé que ces propositions devraient rendre le secteur laitier de l'UE plus compétitif et donnera l'UE une plus grande marge de manoe uvre à l'OMC. Les propositions de modulation dynamique comprennent les éléments suivants : * pas de réduction de paiements pour les agriculteurs qui reçoivent jusqu'à 5 000 € ; * 12.5% réduction pour les agriculteurs qui reçoivent entre 5 000 et 50 000 € ; * 19% de réduction pour les agriculteurs qui reçoivent plus de 50 000 € . 6% environ de l'ensemble des économies ainsi réalisées seront affectés au développement rural, le reste servira à financer des réformes ultérieures et à assister les agriculteurs en grande difficulté. Le Commissaire a expliqué le fonctionnement du découplage en termes simples: 'Pour chaque exploitation, les versements directs actuellement dus seront regroupés en un seul versement dont le niveau sera basé sur les montants perçus pendant la période 2000-2002 au titre des droits acquis dans le dispositif actuel. Tous les critères sur lesquels ce soutien était basé pendant la période de référence seront pris en compte ( zone de paiements, têtes de bétail, paiements par tonne etc.). Ces paiements seraient conditionnés à la conformité avec des standards obligatoires en matière de protection de l'environnement, de sécurité alimentaire, de santé animale et de sécurité en matière de bien-être et d'emploi. Ce soutien serait supprimé en cas de non conformité. Pour facilité le transfert des droits de paiement d'une exploitation à une autre, ces droits devront faire l'objet d'un calcul basé sur une division du niveau de paiement par exploitation par la taille de la zone sur laquelle les paiements étaient basés. Ainsi les zones de pâturages, de céréales et de d'oléagineux seraient concernés, mais pas les zones utilisées pour cultiver de la canne à sucre ou des pommes de terre.' Les Etats-membres seraient autorisés à mettre en place ce dispositif en fonction des circonstances régionales qui détermineront les principes de conformité croisée à appliquer. Il a souligné le fait que les propositions de la Commission n'entraîneraient pas de découplage dans tous les secteurs, car cela pourrait conduire à des baisses de production inacceptables pour certains produits. En conséquence, certaines aides pourraient continuer à être liées à la production, notamment le blé dur, la fécule de pomme de terre, le riz et les protéines alimentaires. En fait, le découplage ne serait introduit que dans la mesure où il est nécessaire pour atteindre les objectifs de l'UE, s'agissant notamment de la reconnaissance internationale et de l'acceptation du système de soutien de l'UE. Quant à l'OMC, le Commissaire Fischler estime que si l'UE faisait preuve d'initiative, il serait plus facile de protéger le modèle agricole européen et sécuriser l'acceptation internationale des positions de l'UE sur les questions non commerciales. Comment: Il faut noter que le recours aux économies sur le budget de l'UE pour faire avancer la réforme du secteur laitier signifie que celle du secteur du sucre pourrait bien être à nouveau reportée. En soulignant que le découplage pourrait n'être introduit que s'il est nécessaire à l'atteinte des objectifs de l'UE, comme l'assurance d'une approbation internationale du dispositif UE de soutien, le Commissaire a clairement indiqué qu'il ne permettrait pas qu'une réforme menace d'une quelconque façon des produits UE couverts par la PAC. Cela indique concrètement les limites qui sont mises à l'extension de la réforme de la PAC et aux réductions des aides publiques de l'UE au secteur agricole.Le Commissaire pour l'agriculture Franz Fischler a..

Additional file 3: Figure S3. of MH84 improves mitochondrial dysfunction in a mouse model of early Alzheimer’s disease

Western blot analysis of A brain-derived neurotrophic factor (BDNF), B Growth associated protein 43 (GAP43), and C synaptophysin in brain homogenate isolated from wild-type mice (control), Thy-1 AβPPSL (control), and MH-84-treated Thy-1 AβPPSL (MH84) mice. Tubulin (A, C) and GAPDH (B) were used as loading controls. Data represent means ± SEM. N = 11 (six females, five males); one-way ANOVA with Tukey’s multiple comparison post test (***p < 0.001, **p < 0.01, against wild-type(control); +p < 0.05 against Thy-1 AβPPSL (control)). (TIFF 12802 kb

Aminothiazole-Featured Pirinixic Acid Derivatives As Dual 5‑Lipoxygenase and Microsomal Prostaglandin E₂ Synthase‑1 Inhibitors with Improved Potency and Efficiency in Vivo

Dual inhibition of microsomal prostaglandin E₂ synthase-1 (mPGES-1) and 5-lipoxygenase (5-LO) is currently pursued as potential pharmacological strategy for treatment of inflammation and cancer. Here we present a series of 26 novel 2-aminothiazole-featured pirinixic acid derivatives as dual 5-LO/mPGES-1 inhibitors with improved potency (exemplified by compound <b>16</b> (2-[(4-chloro-6-{[4-(naphthalen-2-yl)-1,3-thiazol-2-yl]­amino}­pyrimidin-2-yl)­sulfanyl]­octanoic acid) with IC₅₀ = 0.3 and 0.4 μM, respectively) and bioactivity in vivo. Computational analysis presumes binding sites of <b>16</b> at the tip of the 5-LO catalytic domain and within a subpocket of the mPGES-1 active site. Compound <b>16</b> (10 μM) hardly suppressed cyclooxygenase (COX)-1/2 activities, failed to inhibit 12/15-LOs, and is devoid of radical scavenger properties. Finally, compound <b>16</b> reduced vascular permeability and inflammatory cell infiltration in a zymosan-induced mouse peritonitis model accompanied by impaired levels of cysteinyl-leukotrienes and prostaglandin E₂. Together, 2-aminothiazole-featured pirinixic acids represent potent dual 5-LO/mPGES-1 inhibitors with an attractive pharmacological profile as anti-inflammatory drugs

Boosting Anti-Inflammatory Potency of Zafirlukast by Designed Polypharmacology

Multitarget design offers access to bioactive small molecules with potentially superior efficacy and safety. Particularly multifactorial chronic inflammatory diseases demand multiple pharmacological interventions for stable treatment. By minor structural changes, we have developed a close analogue of the cysteinyl-leukotriene receptor antagonist zafirlukast that simultaneously inhibits soluble epoxide hydrolase and activates peroxisome proliferator-activated receptor γ. The triple modulator exhibits robust anti-inflammatory activity in vivo and highlights the therapeutic potential of designed multitarget agents

Boosting Anti-Inflammatory Potency of Zafirlukast by Designed Polypharmacology

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Nonacidic Farnesoid X Receptor Modulators

As a cellular bile acid sensor, farnesoid X receptor (FXR) participates in regulation of bile acid, lipid and glucose homeostasis, and liver protection. Clinical results have validated FXR as therapeutic target in hepatic and metabolic diseases. To date, potent FXR agonists share a negatively ionizable function that might compromise their pharmacokinetic distribution and behavior. Here we report the development and characterization of a high-affinity FXR modulator not comprising an acidic residue

<i>N</i>‑Benzylbenzamides: A Novel Merged Scaffold for Orally Available Dual Soluble Epoxide Hydrolase/Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ Modulators

Metabolic syndrome (MetS) is a multifactorial disease cluster that consists of dyslipidemia, cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, and obesity. MetS patients are strongly exposed to polypharmacy; however, the number of pharmacological compounds required for MetS treatment can be reduced by the application of multitarget compounds. This study describes the design of dual-target ligands that target soluble epoxide hydrolase (sEH) and the peroxisome proliferator-activated receptor type γ (PPARγ). Simultaneous modulation of sEH and PPARγ can improve diabetic conditions and hypertension at once. <i>N</i>-Benzylbenzamide derivatives were determined to fit a merged sEH/PPARγ pharmacophore, and structure–activity relationship studies were performed on both targets, resulting in a submicromolar (sEH IC₅₀ = 0.3 μM/PPARγ EC₅₀ = 0.3 μM) modulator <b>14c</b>. In vitro and in vivo evaluations revealed good ADME properties qualifying <b>14c</b> as a pharmacological tool compound for long-term animal models of MetS

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Metabolic syndrome (MetS) is a multifactorial disease cluster that consists of dyslipidemia, cardiovascular disease, type 2 diabetes mellitus, and obesity. MetS patients are strongly exposed to polypharmacy; however, the number of pharmacological compounds required for MetS treatment can be reduced by the application of multitarget compounds. This study describes the design of dual-target ligands that target soluble epoxide hydrolase (sEH) and the peroxisome proliferator-activated receptor type γ (PPARγ). Simultaneous modulation of sEH and PPARγ can improve diabetic conditions and hypertension at once. <i>N</i>-Benzylbenzamide derivatives were determined to fit a merged sEH/PPARγ pharmacophore, and structure–activity relationship studies were performed on both targets, resulting in a submicromolar (sEH IC₅₀ = 0.3 μM/PPARγ EC₅₀ = 0.3 μM) modulator <b>14c</b>. In vitro and in vivo evaluations revealed good ADME properties qualifying <b>14c</b> as a pharmacological tool compound for long-term animal models of MetS