Prädiktiver Wert von Overnight-Monitoring, Liquordynamikbestimmung sowie klinischen Parametern bei Diagnostik und Therapie des idiomatischen Normaldruckhydrozephalus

Ziel der Studie: Ziel waren die Analyse und der Vergleich der diagnostischen und prädiktiven Wertigkeit verschiedener klinischer Testmethoden, invasiver Hirndruckmessung und Liquordynamiktestung. Diese sollten gegenüber der probatorischen externen Liquordrainage (ELD) hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit bei der Vorhersage eines Therapieansprechens und ihrer diagnostischen Aussagekraft bei der Diagnostik des idiopathischen Normaldruckhydrocephalus (iNPH) verglichen werden. Patienten und Methoden 68 konsekutive Patienten mit V. a. iNPH wurden prospektiv evaluiert. Die präoperative Diagnostik beinhaltete klinische Testbatterien, Übernachtmessungen des intrakraniellen Druckes (OVM), lumbalen Liquorinfusionstest (LIFT) sowie 24 - 72 stündige externe Lumbaldrainage. Univariate, multivariate und logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um prädiktive Werte für einzelne Parameter oder Parameterkombinationen in Hinblick auf das Ansprechen auf eine Shunttherapie zu evaluieren. Resultate: Die positive Testung mittels externer Lumbaldrainage konnte in 87,9 % der Patienten korrekt ein Ansprechen auf VP-Shuntimplantation vorhersagen. Mini Mental State Tests (MMST) mit Werten unter 21 / 30 Punkten (mittelschwere kognitive Störung) waren mit einem hohen Risiko für ein Versagen der Shunttherapie assoziiert (Spezifität 93 % und Sensititvität 67 %). Der LIFT-Parameter ROut war mit dem in der Literatur empfohlenen Grenzwert von >12 mmHg / ml / min in 21 % der Patienten falsch positiv. Die Parameter RAP, ICP und SW-Aktivität des OVM lieferten unterschiedliche Ergebnisse in den einzelnen Patientengruppen, waren aber nicht mit dem Outcome assoziiert. In einer multivariaten Regressionsanalyse ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Parameterkombination MMST, ROut und Änderung der Amplitude des intrakraniellen Druckes im LIFT (AMP Q) und dem Behandlungsergebnis 12 Monate nach Shuntimplantation darstellen (p = 0,04). Trotz der Vielzahl verfügbarer Tests und Diagnostikpfade besitzt die prächirurgische klinische Testung und einfache probatorische ELD die beste Vorhersagekraft für eine Symptombesserung nach Shunttherapie. Die Komplikationsrate invasiver Tests war in unserer Studie 5,4 %. Die multivariaten und univariaten Regressionsanalysen zeigten, dass das Outcome wahrscheinlich lediglich in Parameterkombinationen verschiedener Tests vorhergesagt werden kann. Dies entspricht der noch heute ungeklärten, am ehesten multifaktoriellen Pathogenese des iNPH. Ein aktualisierter Diagnostikpfad auf Grundlage der Studienergebnisse wurde vorgeschlagen. Zur Therapieentscheidung bei NPH sollte eine bereits bestehende kognitive Störung als prognostisch ungünstiger Faktor (MMST < 21) berücksichtigt werden. Da ∆- MMST einen prognostischen Wert für das Outcome darstellt, kann eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten als positive Reaktion gewertet werden. Bei einer Verschlechterung wird eher ein ungünstiger Verlauf angenommen. Die hohe Streuvarianz lässt mathematisch keine Aussage für den Vorhersagewert der einzelnen Parameter zu. Für den individuellen Patienten ist bei der prospektiven Beratung kein Einzelparameter in der Lage, mit herausragender prognostischer Sicherheit ein Therapieansprechen vorherzusagen, sodass die detaillierte Untersuchung mit Bewertung aller erhobenen Daten sowie der geschilderten Symptome vor und nach Liquordrainage weiterhin zuverlässigste Vorgehensweise bleibt. Da kein signifikanter Zusammenhang zwischen Kiefer-präOP und ROut (p = 0,31) belegt werden konnte, korreliert das Ausmaß der Erkrankung folglich nicht mit ROut. Vorhergehend Publizierende verwiesen dahingegen auf eine Reduktion von ROut im Verlauf der Erkrankung vor Therapiebeginn/ parallel zum Erkrankungszeitraum vor Einsetzen einer Therapie [5]. Die Annahme, der iNPH gehe im Krankheitsverlauf von einer primär reinen Pulsationsstörung in eine neurochirurgisch nicht therapierbare metabolisch-neurodegenerative Erkrankung über, ist daher naheliegend. Das untersuchte Patientenkollektiv ließ allerdings keinen Beleg eines Zusammenhangs zwischen letztendlichem Outcome und Erkrankungsdauer vor Therapiebeginn zu (R2 = 0,009).:Inhaltsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung und Zielsetzung der Studie 9 1.1. Einleitung 9 1.2. Zielsetzung der Studie 9 1.3. Hypothesen 11 2. Originalpublikation 12 3. Methodik 18 3.1. Klinische Testung und Scores 19 3.2. Invasive Diagnostik 19 3.3. Evaluation des Behandlungsergebnisses 20 3.4. Datenanalyse 21 4. Ergebnisse 22 4.1. Demographische Daten 22 4.2. Ergebnisse und prädiktiver Wert der klinischen Parameter 23 4.3. Ergebnisse der invasiven Testungen und prädiktiver Wert der einzelnen Testverfahren 25 4.3.1. Overnight-Monitoring 25 4.3.2. Lumbaler Infusionstest 26 4.3.3. Probatorische Lumbaldrainage 29 4.4. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf Shunttherapie 30 4.5. Uni- und multivariate Regressionsanalysen 30 4.5.1. Univariate Regressionsanalyse 31 4.5.2. Multivariate Regressionsanalyse 31 4.5.3. „Die Kadenz“ – Multiple logistische Regressionsmodelle 35 4.6. Diagnostische Komplikationen 37 5. Diskussion 38 6. Schlussfolgerung 42 7. Zusammenfassung 43 8. Anhang 46 9. Literaturnachweis 50 10. Danksagung 54 11. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 56 12. Erklärung zum Eigenanteil der Dissertationsschrift 5

CSF Surfactant Protein Changes in Preterm Infants After Intraventricular Hemorrhage

Introduction: Surfactant proteins (SP) have been shown to be inherent proteins of the human CNS and are altered during acute and chronic disturbances of CSF circulation. Aim of the study was to examine the changes of surfactant protein concentrations in CSF of preterm babies suffering from intraventricular hemorrhage. Patients and Methods: Consecutive CSF samples of 21 preterm infants with intraventricular hemorrhages (IVH) and posthemorrhagic hydrocephalus (PHHC) were collected at primary intervention, after 5–10 days and at time of shunt insertion 50 days after hemorrhage. Samples were analyzed for surfactant proteins A, B, C, and G by ELISA assays and the results were compared to 35 hydrocephalus patients (HC) without hemorrhage and 6 newborn control patients. Results and Discussion: Premature patients with IVH showed a significant elevation of surfactant proteins SP-A, C, and G compared to HC and control groups: mean values for the respective groups were SP-A 4.19 vs. 1.08 vs. 0.38 ng/ml. Mean SP-C 3.63 vs. 1.47 vs. 0.48 ng/ml. Mean SP-G 3.86 vs. 0.17 vs. 0.2 ng/ml. SP-A and G concentrations were slowly falling over time without reaching normal values. SP-C levels declined faster following neurosurgical interventions and reached levels comparable to those of hydrocephalus patients without hemorrhage. Conclusion: Intraventricular hemorrhages of premature infants cause posthemorrhagic CSF flow disturbance and are associated with highly significant elevations of surfactant proteins A, C, and G independent of total CSF protein concentrations

Prädiktiver Wert von Overnight-Monitoring, Liquordynamikbestimmung sowie klinischen Parametern bei Diagnostik und Therapie des idiomatischen Normaldruckhydrozephalus

Ziel der Studie: Ziel waren die Analyse und der Vergleich der diagnostischen und prädiktiven Wertigkeit verschiedener klinischer Testmethoden, invasiver Hirndruckmessung und Liquordynamiktestung. Diese sollten gegenüber der probatorischen externen Liquordrainage (ELD) hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit bei der Vorhersage eines Therapieansprechens und ihrer diagnostischen Aussagekraft bei der Diagnostik des idiopathischen Normaldruckhydrocephalus (iNPH) verglichen werden. Patienten und Methoden 68 konsekutive Patienten mit V. a. iNPH wurden prospektiv evaluiert. Die präoperative Diagnostik beinhaltete klinische Testbatterien, Übernachtmessungen des intrakraniellen Druckes (OVM), lumbalen Liquorinfusionstest (LIFT) sowie 24 - 72 stündige externe Lumbaldrainage. Univariate, multivariate und logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um prädiktive Werte für einzelne Parameter oder Parameterkombinationen in Hinblick auf das Ansprechen auf eine Shunttherapie zu evaluieren. Resultate: Die positive Testung mittels externer Lumbaldrainage konnte in 87,9 % der Patienten korrekt ein Ansprechen auf VP-Shuntimplantation vorhersagen. Mini Mental State Tests (MMST) mit Werten unter 21 / 30 Punkten (mittelschwere kognitive Störung) waren mit einem hohen Risiko für ein Versagen der Shunttherapie assoziiert (Spezifität 93 % und Sensititvität 67 %). Der LIFT-Parameter ROut war mit dem in der Literatur empfohlenen Grenzwert von >12 mmHg / ml / min in 21 % der Patienten falsch positiv. Die Parameter RAP, ICP und SW-Aktivität des OVM lieferten unterschiedliche Ergebnisse in den einzelnen Patientengruppen, waren aber nicht mit dem Outcome assoziiert. In einer multivariaten Regressionsanalyse ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Parameterkombination MMST, ROut und Änderung der Amplitude des intrakraniellen Druckes im LIFT (AMP Q) und dem Behandlungsergebnis 12 Monate nach Shuntimplantation darstellen (p = 0,04). Trotz der Vielzahl verfügbarer Tests und Diagnostikpfade besitzt die prächirurgische klinische Testung und einfache probatorische ELD die beste Vorhersagekraft für eine Symptombesserung nach Shunttherapie. Die Komplikationsrate invasiver Tests war in unserer Studie 5,4 %. Die multivariaten und univariaten Regressionsanalysen zeigten, dass das Outcome wahrscheinlich lediglich in Parameterkombinationen verschiedener Tests vorhergesagt werden kann. Dies entspricht der noch heute ungeklärten, am ehesten multifaktoriellen Pathogenese des iNPH. Ein aktualisierter Diagnostikpfad auf Grundlage der Studienergebnisse wurde vorgeschlagen. Zur Therapieentscheidung bei NPH sollte eine bereits bestehende kognitive Störung als prognostisch ungünstiger Faktor (MMST < 21) berücksichtigt werden. Da ∆- MMST einen prognostischen Wert für das Outcome darstellt, kann eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten als positive Reaktion gewertet werden. Bei einer Verschlechterung wird eher ein ungünstiger Verlauf angenommen. Die hohe Streuvarianz lässt mathematisch keine Aussage für den Vorhersagewert der einzelnen Parameter zu. Für den individuellen Patienten ist bei der prospektiven Beratung kein Einzelparameter in der Lage, mit herausragender prognostischer Sicherheit ein Therapieansprechen vorherzusagen, sodass die detaillierte Untersuchung mit Bewertung aller erhobenen Daten sowie der geschilderten Symptome vor und nach Liquordrainage weiterhin zuverlässigste Vorgehensweise bleibt. Da kein signifikanter Zusammenhang zwischen Kiefer-präOP und ROut (p = 0,31) belegt werden konnte, korreliert das Ausmaß der Erkrankung folglich nicht mit ROut. Vorhergehend Publizierende verwiesen dahingegen auf eine Reduktion von ROut im Verlauf der Erkrankung vor Therapiebeginn/ parallel zum Erkrankungszeitraum vor Einsetzen einer Therapie [5]. Die Annahme, der iNPH gehe im Krankheitsverlauf von einer primär reinen Pulsationsstörung in eine neurochirurgisch nicht therapierbare metabolisch-neurodegenerative Erkrankung über, ist daher naheliegend. Das untersuchte Patientenkollektiv ließ allerdings keinen Beleg eines Zusammenhangs zwischen letztendlichem Outcome und Erkrankungsdauer vor Therapiebeginn zu (R2 = 0,009).:Inhaltsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung und Zielsetzung der Studie 9 1.1. Einleitung 9 1.2. Zielsetzung der Studie 9 1.3. Hypothesen 11 2. Originalpublikation 12 3. Methodik 18 3.1. Klinische Testung und Scores 19 3.2. Invasive Diagnostik 19 3.3. Evaluation des Behandlungsergebnisses 20 3.4. Datenanalyse 21 4. Ergebnisse 22 4.1. Demographische Daten 22 4.2. Ergebnisse und prädiktiver Wert der klinischen Parameter 23 4.3. Ergebnisse der invasiven Testungen und prädiktiver Wert der einzelnen Testverfahren 25 4.3.1. Overnight-Monitoring 25 4.3.2. Lumbaler Infusionstest 26 4.3.3. Probatorische Lumbaldrainage 29 4.4. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf Shunttherapie 30 4.5. Uni- und multivariate Regressionsanalysen 30 4.5.1. Univariate Regressionsanalyse 31 4.5.2. Multivariate Regressionsanalyse 31 4.5.3. „Die Kadenz“ – Multiple logistische Regressionsmodelle 35 4.6. Diagnostische Komplikationen 37 5. Diskussion 38 6. Schlussfolgerung 42 7. Zusammenfassung 43 8. Anhang 46 9. Literaturnachweis 50 10. Danksagung 54 11. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 56 12. Erklärung zum Eigenanteil der Dissertationsschrift 5

Prädiktiver Wert von Overnight-Monitoring, Liquordynamikbestimmung sowie klinischen Parametern bei Diagnostik und Therapie des idiomatischen Normaldruckhydrozephalus

Ziel der Studie: Ziel waren die Analyse und der Vergleich der diagnostischen und prädiktiven Wertigkeit verschiedener klinischer Testmethoden, invasiver Hirndruckmessung und Liquordynamiktestung. Diese sollten gegenüber der probatorischen externen Liquordrainage (ELD) hinsichtlich ihrer Verwendbarkeit bei der Vorhersage eines Therapieansprechens und ihrer diagnostischen Aussagekraft bei der Diagnostik des idiopathischen Normaldruckhydrocephalus (iNPH) verglichen werden. Patienten und Methoden 68 konsekutive Patienten mit V. a. iNPH wurden prospektiv evaluiert. Die präoperative Diagnostik beinhaltete klinische Testbatterien, Übernachtmessungen des intrakraniellen Druckes (OVM), lumbalen Liquorinfusionstest (LIFT) sowie 24 - 72 stündige externe Lumbaldrainage. Univariate, multivariate und logistische Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um prädiktive Werte für einzelne Parameter oder Parameterkombinationen in Hinblick auf das Ansprechen auf eine Shunttherapie zu evaluieren. Resultate: Die positive Testung mittels externer Lumbaldrainage konnte in 87,9 % der Patienten korrekt ein Ansprechen auf VP-Shuntimplantation vorhersagen. Mini Mental State Tests (MMST) mit Werten unter 21 / 30 Punkten (mittelschwere kognitive Störung) waren mit einem hohen Risiko für ein Versagen der Shunttherapie assoziiert (Spezifität 93 % und Sensititvität 67 %). Der LIFT-Parameter ROut war mit dem in der Literatur empfohlenen Grenzwert von >12 mmHg / ml / min in 21 % der Patienten falsch positiv. Die Parameter RAP, ICP und SW-Aktivität des OVM lieferten unterschiedliche Ergebnisse in den einzelnen Patientengruppen, waren aber nicht mit dem Outcome assoziiert. In einer multivariaten Regressionsanalyse ließ sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Parameterkombination MMST, ROut und Änderung der Amplitude des intrakraniellen Druckes im LIFT (AMP Q) und dem Behandlungsergebnis 12 Monate nach Shuntimplantation darstellen (p = 0,04). Trotz der Vielzahl verfügbarer Tests und Diagnostikpfade besitzt die prächirurgische klinische Testung und einfache probatorische ELD die beste Vorhersagekraft für eine Symptombesserung nach Shunttherapie. Die Komplikationsrate invasiver Tests war in unserer Studie 5,4 %. Die multivariaten und univariaten Regressionsanalysen zeigten, dass das Outcome wahrscheinlich lediglich in Parameterkombinationen verschiedener Tests vorhergesagt werden kann. Dies entspricht der noch heute ungeklärten, am ehesten multifaktoriellen Pathogenese des iNPH. Ein aktualisierter Diagnostikpfad auf Grundlage der Studienergebnisse wurde vorgeschlagen. Zur Therapieentscheidung bei NPH sollte eine bereits bestehende kognitive Störung als prognostisch ungünstiger Faktor (MMST < 21) berücksichtigt werden. Da ∆- MMST einen prognostischen Wert für das Outcome darstellt, kann eine Verbesserung der kognitiven Fähigkeiten als positive Reaktion gewertet werden. Bei einer Verschlechterung wird eher ein ungünstiger Verlauf angenommen. Die hohe Streuvarianz lässt mathematisch keine Aussage für den Vorhersagewert der einzelnen Parameter zu. Für den individuellen Patienten ist bei der prospektiven Beratung kein Einzelparameter in der Lage, mit herausragender prognostischer Sicherheit ein Therapieansprechen vorherzusagen, sodass die detaillierte Untersuchung mit Bewertung aller erhobenen Daten sowie der geschilderten Symptome vor und nach Liquordrainage weiterhin zuverlässigste Vorgehensweise bleibt. Da kein signifikanter Zusammenhang zwischen Kiefer-präOP und ROut (p = 0,31) belegt werden konnte, korreliert das Ausmaß der Erkrankung folglich nicht mit ROut. Vorhergehend Publizierende verwiesen dahingegen auf eine Reduktion von ROut im Verlauf der Erkrankung vor Therapiebeginn/ parallel zum Erkrankungszeitraum vor Einsetzen einer Therapie [5]. Die Annahme, der iNPH gehe im Krankheitsverlauf von einer primär reinen Pulsationsstörung in eine neurochirurgisch nicht therapierbare metabolisch-neurodegenerative Erkrankung über, ist daher naheliegend. Das untersuchte Patientenkollektiv ließ allerdings keinen Beleg eines Zusammenhangs zwischen letztendlichem Outcome und Erkrankungsdauer vor Therapiebeginn zu (R2 = 0,009).:Inhaltsverzeichnis 4 Abkürzungsverzeichnis 6 1. Einleitung und Zielsetzung der Studie 9 1.1. Einleitung 9 1.2. Zielsetzung der Studie 9 1.3. Hypothesen 11 2. Originalpublikation 12 3. Methodik 18 3.1. Klinische Testung und Scores 19 3.2. Invasive Diagnostik 19 3.3. Evaluation des Behandlungsergebnisses 20 3.4. Datenanalyse 21 4. Ergebnisse 22 4.1. Demographische Daten 22 4.2. Ergebnisse und prädiktiver Wert der klinischen Parameter 23 4.3. Ergebnisse der invasiven Testungen und prädiktiver Wert der einzelnen Testverfahren 25 4.3.1. Overnight-Monitoring 25 4.3.2. Lumbaler Infusionstest 26 4.3.3. Probatorische Lumbaldrainage 29 4.4. Prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf Shunttherapie 30 4.5. Uni- und multivariate Regressionsanalysen 30 4.5.1. Univariate Regressionsanalyse 31 4.5.2. Multivariate Regressionsanalyse 31 4.5.3. „Die Kadenz“ – Multiple logistische Regressionsmodelle 35 4.6. Diagnostische Komplikationen 37 5. Diskussion 38 6. Schlussfolgerung 42 7. Zusammenfassung 43 8. Anhang 46 9. Literaturnachweis 50 10. Danksagung 54 11. Erklärung über die eigenständige Abfassung der Arbeit 56 12. Erklärung zum Eigenanteil der Dissertationsschrift 5

CSF Surfactant Protein Changes in Preterm Infants After Intraventricular Hemorrhage

Introduction: Surfactant proteins (SP) have been shown to be inherent proteins of the human CNS and are altered during acute and chronic disturbances of CSF circulation. Aim of the study was to examine the changes of surfactant protein concentrations in CSF of preterm babies suffering from intraventricular hemorrhage. Patients and Methods: Consecutive CSF samples of 21 preterm infants with intraventricular hemorrhages (IVH) and posthemorrhagic hydrocephalus (PHHC) were collected at primary intervention, after 5–10 days and at time of shunt insertion 50 days after hemorrhage. Samples were analyzed for surfactant proteins A, B, C, and G by ELISA assays and the results were compared to 35 hydrocephalus patients (HC) without hemorrhage and 6 newborn control patients. Results and Discussion: Premature patients with IVH showed a significant elevation of surfactant proteins SP-A, C, and G compared to HC and control groups: mean values for the respective groups were SP-A 4.19 vs. 1.08 vs. 0.38 ng/ml. Mean SP-C 3.63 vs. 1.47 vs. 0.48 ng/ml. Mean SP-G 3.86 vs. 0.17 vs. 0.2 ng/ml. SP-A and G concentrations were slowly falling over time without reaching normal values. SP-C levels declined faster following neurosurgical interventions and reached levels comparable to those of hydrocephalus patients without hemorrhage. Conclusion: Intraventricular hemorrhages of premature infants cause posthemorrhagic CSF flow disturbance and are associated with highly significant elevations of surfactant proteins A, C, and G independent of total CSF protein concentrations

CSF Surfactant Protein Changes in Preterm Infants After Intraventricular Hemorrhage

Introduction: Surfactant proteins (SP) have been shown to be inherent proteins of the human CNS and are altered during acute and chronic disturbances of CSF circulation. Aim of the study was to examine the changes of surfactant protein concentrations in CSF of preterm babies suffering from intraventricular hemorrhage. Patients and Methods: Consecutive CSF samples of 21 preterm infants with intraventricular hemorrhages (IVH) and posthemorrhagic hydrocephalus (PHHC) were collected at primary intervention, after 5–10 days and at time of shunt insertion 50 days after hemorrhage. Samples were analyzed for surfactant proteins A, B, C, and G by ELISA assays and the results were compared to 35 hydrocephalus patients (HC) without hemorrhage and 6 newborn control patients. Results and Discussion: Premature patients with IVH showed a significant elevation of surfactant proteins SP-A, C, and G compared to HC and control groups: mean values for the respective groups were SP-A 4.19 vs. 1.08 vs. 0.38 ng/ml. Mean SP-C 3.63 vs. 1.47 vs. 0.48 ng/ml. Mean SP-G 3.86 vs. 0.17 vs. 0.2 ng/ml. SP-A and G concentrations were slowly falling over time without reaching normal values. SP-C levels declined faster following neurosurgical interventions and reached levels comparable to those of hydrocephalus patients without hemorrhage. Conclusion: Intraventricular hemorrhages of premature infants cause posthemorrhagic CSF flow disturbance and are associated with highly significant elevations of surfactant proteins A, C, and G independent of total CSF protein concentrations