The general trends of laboratory diagnostic of drug hypersensitivity reactions

BACKGROUND: Drug hypersensitivity reactions (DHRs) are estimated to account for 3% to 6% of all hospital admissions and to occur in 10% to 15% of hospitalized patients resulting in morbidity, prolonged hospitalization, and increased risk of mortality. AIM: This review aims: 1) to cast a look on DHRs drug hypersensitivity reactions as allergic and non-allergic; 2) to establish of immunopathogenesis of various DHRs; 3) to create of new laboratory trends for diagnostic of allergic and non-alergic DHRs. MATERIALS AND METHODS: Clinically patients with DHRs can be classified as a) immediate (urticaria, angioedema, anaphylaxis etc.); b) non-immediate (delayed maculopapular eruptions, SJS/TEN, DRESS, vasculitis and cytopenia). Laboratory diagnostic of DHRs generally starts with in vivo tests (skin prick tests/ skin testing or intradermal testing) and continue with in vitro tests (radio immunoassays, fluor immunoassays, flow cytometry). RESULT: We propose the new trends to differential diagnostic of DHRs. In vitro testing for immediate IgE-dependent allergies 1) tryptase; 2) histamine release test; 3) specific IgE; 4) cellular in vitro tests - BAT, CAST-ELISA; for drug-specific T cell-mediated reactions 1) classical LTT with detecting of stimulation index; b) modern flow cytometry analysis with measuring the expression of activation surface markers on basophils; 2) ELISpot, which determines the number of cells that release relevant cytokines and cytotoxicity markers; 3) ELISA to measure released cytokines. In vitro testing for non-allergic reactions: 1) biochemical investigation of hepatic and renal metabolism; 2) detecting of the level of arachidonic acid metabolites - leukotrienes, prostaglandins; 3) components of complement C3a, C5a, and C5b-9; bradykinin; factor XII of coagulation system; 4) IgG; 5) infections; 6) active products of nitrosative and oxidative stress etc. CONCLUSION: We may conclude, that the various endotypes of DHRs identifying characteristics defined by specific mechanisms with each phenotype, diagnostic in vitro algorithm should be based on the new laboratory technologies. The results of various laboratory tests in DHRs-diagnostic will be taken into consideration to assign modern treatment

Zastosowanie testów aktywacji bazofilów w badaniach kliniczno-laboratoryjnych u pacjentów z alergią na beta-laktamy (badanie pilotażowe)

BACKGROUND: Beta (β)-lactam antibiotics (BLAs) are the first-line therapy for non-nosocomial and nosocomial bacterial infections and are most commonly reported to cause allergic reactions. Approximately 50% of all allergic patients in Europe and the USA suffer from drug allergies and BLA allergies. The AIM of the study was to assess cross-reactivity reactions between 2nd and 3rd generation cephalosporins in patients with a medical history of BLA reactions and the risk of adverse reactions to BLAs based on the results of the basophil activation test. MATERIALS AND METHODS: we examined 48 females and 8 males (in all 56 patients) aged 26 to 61 with primary reactions to BLAs and 24 healthy volunteers (control group). 19 (34%) patients were treated with amoxicillin, 18 (32,1%) patients were receiving amoxicillin+clavulanic acid, 6 (10,7%) patients were treated with cefuroxime, and 13 (23,2%) patients with ceftriaxone. Quantitative determination of the CD63 marker of basophil degranulation upon antigen stimulation in whole blood was performed with the use of Flow CAST (FK-CCR) (Bühlmann Laboratories AG, Switzerland). Based on the obtained ВАТ results, the patients were divided into two subgroups: the first group included 33 patients with positive stimulation index but lower CD63 expression (10 %). THE RESULT: We showed that patients from the second subgroup had the highest level of CD63 expression and stimulation index when amoxicillin, whereas the level of CD63 expression and stimulation index were lower whith ceftriaxone; at the same time, the level of CD63 expression and stimulation index were the lowest with cefuroxime. The patients who treated with and reacted to amoxicillin, as shown by high BAT, also had high CD63 expresiion after ceftriaxone and cefuroxime stimulation. In the first subgroup, urticarial and bronchospasm disappeared within 3 hours of the onset of symptoms in 51.5% of patients, the symptoms persisted for 2-3 days in 42.4% of patients with urticaria and angioedema, whereas maculopapular exanthema persisted for more than a week in 6.1% of the patients. Patients from the first subgroup (with low CD63 expression) had a weak reaction to the culprit antibiotic. Patients from the second subgroup had the strongest reaction to culprit antibiotics: anaphylaxis – 60.0%; Stevens-Johnson syndrome – 6.7%. We established that in patients with hypersensitivity to antibiotics the higher the baseline test scores after in vitro stimulation, the more severe clinical symptoms. CONCLUSION: for patients with clinical manifestations of BLA in case of conflicting anamnesis data, it is recommended to establish true sensitization to antibiotics and to predict the occurrence of cross-reactions between penicillins and cephalosporins not only of the 2nd but also of the 3rd generation. The results of BAT for antibiotics can be used to formulate future antibacterial treatments recommendation.WPROWADZENIE: Antybiotyki beta(β)-laktamowe (BLA) są terapią pierwszego rzutu w pozaszpitalnych i szpitalnych zakażeniach bakteryjnych i są najczęściej zgłaszane jako wywołujące reakcje alergiczne. Około 50% wszystkich alergików w Europie i USA cierpi na alergie na leki, w tym na alergie na BLA. Celem badania była ocena reakcji krzyżowych między cefalosporyną II i III generacji u pacjentów z klinicznym wywiadem reakcji na BLA i ryzyka wystąpienia niepożądanych reakcji BLA na podstawie wyników testu aktywacji bazofilów. MATERIAŁ I METODY: przebadaliśmy 48 kobiet i 8 mężczyzn (razem 56) z pierwotnymi reakcjami BLA w wieku od 26 do 61 lat oraz 24 zdrowych ochotników (grupa kontrolna). Pacjentów 19 (34%) bylo leczonych amoksycyliną, 18 (32,1%) – amoksycylina + kwasem klawulanowym, 6 (10,7%) – cefuroksymem i 13 (23,2%) – ceftriaksonem. W celu oceny markera degranulacji bazofili CD 63 po stymulacji antygenem w pełnej krwi wykorzystano oznaczenie Flow CAST (FK-CCR) (Bühlmann Laboratories AG, Szwajcaria). Na podstawie wyników ВАТ pacjentów podzielono na dwie podgrupy: w pierwszej grupie było 33 pacjentów z dodatnim niższym wynikiem indeksu stymulacji (10%). WYNIK: Nasze wyniki wykazały, że pacjenci z drugiej podgrupy mieli najwyższe wyniki ekspresji CD63 i wskaźnika stymulacji dla amoksycyliny, następnie dla ceftriaksonu, a ostatni dla cefuroksymu. Byli leczeni amoksycyliną i odpowiadali na nią, jak wykazały wysokie wartości ekspresji CD63 w BAT, ci pacjenci mieli również wysoką ekspresję CD63 po stymulacji ceftriaksonem i cefuroksymem. W pierwszej podgrupie u 51,5% pacjentów pokrzywka i skurcz oskrzeli ustąpiły w ciągu 3 godzin od wystąpienia objawów, u 42,4% pacjentów z pokrzywką i obrzękiem naczynioruchowym objawy utrzymywały się przez 2-3 dni, a u 6,1% osutka plamkowo-grudkowa - przez ponad tydzień. Pacjenci z pierwszej podgrupy (z niską ekspresją CD63) wykazywali klinicznie słabe objawy reakcji. Po leczeniu antybiotykami pacjenci z drugiej podgrupy wykazywali silniejsze objawy: u 60,0% - anafilaksja; 6,7% - zespół Stevensa-Johnsona. Wykazaliśmy, że u pacjentów z reakcja nadwrażliwości na leczenie antybiotykami im wyższe wyjściowe wyniki testu po stymulacji in vitro, tym bardziej nasilone są ich objawy kliniczne. WNIOSEK: u pacjentów z klinicznymi objawami BLA w przypadku sprzecznych danych z wywiadu zaleca się ustalenie rzeczywistego uczulenia na antybiotyki i przewidywanie występowania reakcji krzyżowych między penicylinami i cefalosporynami nie tylko drugiej, ale i trzeciej generacji. Wyniki BAT z antybiotykami mogą być wykorzystane do opracowania zaleceń przyszłych terapii przeciwbakteryjnych

5-letni wpływ ukraińskich krajowych wytycznych dotyczących nadwrażliwości na leki i anafilaksji na postępowanie w przypadku nadwrażliwości wywołanej miejscowymi środkami znieczulającymi

Background: In Ukraine, drug hypersensitivity and anaphylaxis were traditionally practiced combining aspects of American and European schools. In 2015, the up-to-date Ukrainian National Drug Hypersensitivity and Anaphylaxis Guideline (UNDHAG) which covered diagnostic issues, indications, dosage, mechanisms, adverse effects, and future expectations, was implemented in clinical practice. We investigated the 5-year impact of UNDHAG on the management of drug hypersensitivity and anaphylaxis caused by local anesthetics. Methods: With a nationwide group of allergists, including mentors from postgraduate training programs in Allergy/Clinical Immunology, a questionnaire was developed. The questionnaire consisted of several sections: clinical facilities, physician specialty and experience, number of anesthesia done per week, first aid ability and staffing, anesthesia type and anesthetics used, clinical characteristics of hypersensitivity reactions, epinephrine use, drug diagnostic tests, management of patients with hypersensitivity to local anesthetics, continuous medical education. In total 272 physicians were interviewed in 2016, and 271– in 2020. Data was expressed as numbers and percentages. Statistical comparison between 2 groups was analyzed using the chi-square test.The probability of P<0.05 was considered statistically significant. Results: The majority of interviewed medical specialists were dentists and traumatologists with sufficient work experience. We observed an increase in the use of lidocaine 11.05% (21.86% P<0.0001), bupivacaine 7.99% (13.48%, P<0.0001), and a decrease in the use of chloroprocaine, trimecaine, etidocaine, pyromecaine, oxybuprocaine, bimecaine, prilocaine (P<0.05). The most frequent drug reactions were hypotension, hypertension, loss of consciousness, abdominal syndrome, skin reactions, dyspnea, anaphylaxis (66.95% and 59.97%), and anaphylactic shock (65.53% and 65.77%). Epinephrine administration during anaphylaxis and anaphylactic shock was decreased from 2016 to 2020. There was a dramatic increase in the number of physicians who never used epinephrine from 1.1% to 39.85% (P<0.0001). There was an increase in drug tests provided by allergists up to 21.32% and 36.53% (P=0.0003). We observed a decrease in the conjunctival and subcutaneous drug tests. Unfortunately, the growth of scarification and intradermal tests was detected. Positive and negative controls for in vivo testing were ever used only 8.45% and 8.12%. In case of hypersensitivity to local anesthetics, physicians referred patients to allergists 55.14% and 46.86%, but physicians changed anesthesia type more frequently – 6.98% and 18.45% (P=0.0002). Physicians referred patients to laboratory investigation only in 9.55% and 8.12%. 47.42% and 50.18% of respondents did not use any in vitro tests. At the same time, the Ukrainian Ministry of Health Public Service changed the policy for National Guidelines to liberate it. After that clinics might choose the preferable guidelines from international sources. Conclusion: The Ukrainian National Drug Hypersensitivity and Anaphylaxis Guideline significantly influenced the management of hypersensitivity induced by local anesthetics from 2016 to 2020. On the other hand, the number of anaphylaxis cases was underestimated. There were issues with epinephrine use and drug testing. In our opinion, national regulators should pay more attention to such national guidelines.Wstęp: Na Ukrainie nadwrażliwość na leki i anafilaksja były tradycyjnie praktykowane, łącząc aspekty szkół amerykańskich i europejskich. W 2015 roku do praktyki klinicznej wdrożono aktualne Ukraińskie Narodowe Wytyczne dotyczące nadwrażliwości na leki i anafilaksji (UNDHAG), które obejmowały zagadnienia diagnostyczne, wskazania, dawkowanie, mechanizmy, działania niepożądane oraz przyszłe perspektywy. Zbadaliśmy 5-letni wpływ UNHAG na leczenie nadwrażliwości na leki i anafilaksji wywołanej miejscowymi środkami znieczulającymi. Metody: Wraz z ogólnokrajową grupą alergologów, w tym mentorami ze szkoleń podyplomowych z zakresu alergologii/immunologii klinicznej, opracowano kwestionariusz. Kwestionariusz składał się z kilku sekcji: placówka kliniczna, specjalizacja i doświadczenie lekarza, liczba znieczuleń wykonywanych w tygodniu, umiejętność udzielania pierwszej pomocy i personel, rodzaj znieczulenia i stosowane środki znieczulające, charakterystyka kliniczna reakcji nadwrażliwości, stosowanie epinefryny, testy diagnostyczne leków, postępowanie z pacjentami z nadwrażliwością na środki miejscowo znieczulające, ustawiczna edukacja medyczna. Łącznie w 2016 roku przeprowadzono wywiady z 272 lekarzami, a w 2020 roku z 271. Dane wyrażono liczbowo i procentowo. Porównanie statystyczne między 2 grupami analizowano za pomocą testu chi-kwadrat. Prawdopodobieństwo P<0,05 uznano za istotne statystycznie. Wyniki: Większość ankietowanych lekarzy specjalistów stanowili lekarze dentyści i traumatolodzy z wystarczającym stażem pracy. Zaobserwowaliśmy wzrost zużycia lidokainy o 11,05% (21,86% P<0,0001), bupiwakainy o 7,99% (13,48%, p<0,0001) oraz spadek zużycia chloroprokainy, trimekainy, etidokainy, piromekainy, oksybuprokainy, bimekainy, prylokaina (P<0,05). Najczęstszymi reakcjami na lek były niedociśnienie, nadciśnienie, utrata przytomności, zespół brzuszny, reakcje skórne, duszność, anafilaksja (66,95% i 59,97%) oraz wstrząs anafilaktyczny (65,53% i 65,77%). Podawanie epinefryny podczas anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego zmniejszyło się w latach 2016-2020. Nastąpił dramatyczny wzrost liczby lekarzy, którzy nigdy nie stosowali epinefryny, z 1,1% do 39,85% (P <0,0001). Nastąpił wzrost testów na obecność narkotyków wykonanych przez alergologów do 21,32% i 36,53% (P=0,0003). Zaobserwowaliśmy spadek testów spojówkowych i podskórnych. Niestety stwierdzono wzrost skaryfikacji i badania śródskórne. Kontrole pozytywne i negatywne do testów in vivo były kiedykolwiek używane tylko w 8,45% i 8,12%. W przypadku nadwrażliwości na środki miejscowo znieczulające lekarze kierowali pacjentów do alergologa 55,14% i 46,86%, ale częściej zmieniali rodzaj znieczulenia – 6,98% i 18,45% (P=0,0002). Lekarze skierowali pacjentów na badania laboratoryjne tylko w 9,55% i 8,12%. 47,42% i 50,18% ankietowanych nie stosowało żadnych badań in vitro. W tym samym czasie ukraińskie Ministerstwo Zdrowia Służby Publicznej zmieniło politykę Krajowych Wytycznych, aby ją uwolnić. Następnie kliniki mogą wybrać preferowane wytyczne ze źródeł międzynarodowych. Wniosek: Krajowe wytyczne Ukrainy dotyczące nadwrażliwości na leki i anafilaksji znacząco wpłynęły na postępowanie w przypadku nadwrażliwości wywołanej miejscowymi środkami znieczulającymi w latach 2016-2020. Z drugiej strony liczba przypadków anafilaksji była niedoszacowana. Wystąpiły problemy z używaniem epinefryny i testowaniem narkotyków. Naszym zdaniem krajowe organy regulacyjne powinny zwracać większą uwagę na takie krajowe wytyczne

ARIA masterclass 2018 : from guidelines to real-life implementation

Over the past 20 years, ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) has developed various guidelines for the treatment of allergic rhinitis (AR) and asthma multimorbidity. Over time, the ARIA initiative has evolved to ensure the highest level of best-practices adoption in real life settings. It has evolved towards Integrated Care Pathways (ICPs) using mobile technology, and has now entered a new phase in which change management is key to provide an active and healthy life to all AR patients. With that in mind, the first ARIA masterclass was held on 12th September 2018 in Brussels, Belgium. The masterclass aimed at informing clinicians about the principles of change management, providing unbiased education on diagnosis and treatments, sharing the most recent research data on AR and multimorbidities, and creating a snowball effect to increase the adoption of best practices around the globe. This report provides an overview of the ARIA masterclass concept, summarizes the key lectures and discussions, and gives an outline of the future key development

ARIA masterclass 2018: From guidelines to real-life implementation

Over the past 20 years, ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma) has developed various guidelines for the treatment of allergic rhinitis (AR) and asthma multimorbidity. Over time, the ARIA initiative has evolved to ensure the highest level of bestpractices adoption in real life settings. It has evolved towards Integrated Care Pathways (ICPs) using mobile technology, and has now entered a new phase in which change management is key to provide an active and healthy life to all AR patients. With that in mind, the first ARIA masterclass was held on 12th September 2018 in Brussels, Belgium. The masterclass aimed at informing clinicians about the principles of change management, providing unbiased education on diagnosis and treatments, sharing the most recent research data on AR and multimorbidities, and creating a snowball effect to increase the adoption of best practices around the globe. This report provides an overview of the ARIA masterclass concept, summarizes the key lectures and discussions, and gives an outline of the future key development.status: publishe