Palladium- and Copper-Catalysed Reactions of Unsaturated Amines on Solid Support

Formation of carbon carbon bonds constitutes the basis of synthetic organic chemistry. The growing demand of safer and environmentally friendlier processes, combined with continuing need for more efficient and selective reactions, has given challenges to industrial and fundamental academic research. The objective of this thesis was to develop novel ways to perform important carbon carbon bond-forming reactions on solid support. Of special focus were palladium- and copper-catalysed reactions of unsaturated amines. Polymer-bound propargylamine and allylamine were arylated successfully by the palladium-catalysed Sonogashira and Heck reaction, respectively. Additionally, allenes were produced in the Crabbé homologation of polymer-bound propargylamine, where copper acetylide is acting as an intermediate. All of these reactions would give rise to biologically interesting molecules: 1,3-arylaminopropanes after hydrogenation of the Sonogashira and Heck products and nitrogen-containing allenes by the Crabbé reaction. By varying the aryl iodide in solution, a series of arylated propargylamines and allylamines were synthesised and isolated as their acetamides. From the polymer-bound propargylamine, various allene amides were obtained after N-acylation followed by the Crabbé reaction. It was also briefly explored if the arylation of propargylamine on solid-phase could be possible without expensive palladium via the Castro-Stephens reaction, using a polymer-bound copper acetylide and the aryl iodide in solution. However, attempts to perform the first Castro Stephens reaction on solid-phase failed. Free amines are problematic in the Sonogashira and Heck reactions, due to coordination with the palladium catalyst and nucleophilicity toward the allene in the Crabbé reaction. These incompatibilities were solved by using the resin linkers simultaneously as protecting groups for the amines: as carbamates in the Sonogashira and Heck reaction, and as N-acyltriazenes in the Crabbé reaction. For the Heck reaction, finding the right reaction conditions turned out to be particularly difficult, the additional challenges being the narrow temperature window and the need to avoid polyarylation. Nevertheless, a regioselective γ-arylation could be performed giving similar yields as in the Sonogashira studies. In summary, alternative methods to perform important carbon carbon bond-forming reactions on solid support were developed.Hiili-hiilisidoksia muodostavat reaktiot ovat koko synteettisen orgaanisen kemian perusta. Mahdollisimman tehokkaat ja selektiiviset reaktiot ovat tutkimuksen jatkuvana tavoitteena, mutta nykyään teollisuuden kehitystyössä, ja yhä useammin myös akateemisessa perustutkimuksessa, on huomioitava prosessin turvallisuus ja ympäristöystävällisyys. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli kehittää uusia kiintokantajamenetelmiä tärkeitä, hiili-hiilisidoksia muodostavia reaktioita varten, jolloin jokin reagoivista lähtöaineista kiinnitetään kovalentilla sidoksella kiinteälle polymeerihartsille muiden lähtöaineiden ollessa liuostilassa. Erityisenä mielenkiinnon kohteena olivat tyydyttymättömien amiinien palladium- ja kuparikatalysoidut reaktiot. Tutkimuksen tavoitteena oli polymeerihartsiin kiinnitetyn hiili-hiilikolmoissidoksen sisältävän propargyyliamiinin sekä vastaavan kaksoissidoksen sisältävän allyyliamiinin arylointi. Tämä onnistui suorittamalla aromaattisen renkaan kytkentä amiinin kolmois- tai kaksoissidokseen palladiumkatalysoidun Sonogashira- tai Heck-reaktion avulla. Lisäksi polymeeriin kiinnitetystä propargyyliamiinista muodostettiin Crabbé-reaktion avulla alleeni, jossa ovat kumuloituneet eli peräkkäiset kaksoissidokset. Crabbé-reaktiossa, samoin kuin Sonogashira-reaktiossa, esiintyy välituotteena lyhytikäinen kupariasetylidi, jossa kupariatomi on sitoutunut kolmoissidoksen hiiliatomiin. Näillä kaikilla reaktioilla on mahdollista tuottaa biologisesti mielenkiintoisia molekyylejä. Sonogashira- ja Heck-tuotteita vedyttämällä saadaan 1,3-aryyliaminopropaaneja Crabbé-reaktion tuottaessa typpipitoisia alleeneja. Aryyliaminopropaaniyksikkö esiintyy useassa tärkeässä lääkeainemolekyylissä. Alleenit ovat yleisesti tärkeitä ja monipuolisia synteesikemian välituotteita. Useita erilaisia, aryloituja propargyyli- ja allyyliamiineja valmistettiin Sonogashira- ja Heck-reaktiolla vaihtelemalla liuostilassa olevaa lähtöainetta, aryylijodidia. Tuotteista valmistettiin asetamidijohdokset, jotka ovat helposti eritettävissä ja puhdistettavissa. Polymeeriin kiinnitetystä propargyyliamiinista saatiin erilaisia alleeniamideja suorittamalla N-asylointi ennen Crabbé-reaktiota. Työssä tutkittiin myös lyhyesti, olisiko polymeeriin kiinnitetyn propargyyliamiinin arylointi mahdollista suorittaa Castro-Stephens-reaktion avulla. Tällöin kupariasetylidi kiintokantajalla reagoisi liuostilaisen aryylijodidin kanssa, mutta kalliin palladiumkatalyytin käyttö ei olisi tarpeen. Yritykset suorittaa ensimmäinen Castro-Stephens-reaktio kiintokantajalla eivät kuitenkaan onnistuneet. Vapaat amiinit ovat ongelmallisia lähtöaineita sekä Sonogashira- että Heck-reaktioissa, koska typpiatomi koordinoituu katalyytin palladiumatomiin muodostaen riittävän vahvan sidoksen estääkseen reaktion. Toisaalta vapaan amiinin typpiatomi hyökkää helposti alleenin kaksoissidoksen keskimmäiseen atomiin häiriten Crabbé-reaktiota. Nämä ongelmat ratkaistiin kiinnittämällä amiinit polymeeriin karbamaatteina Sonogashira- ja Heck-reaktioita varten sekä N-asyylitriatseeneina Crabbé-reaktioita varten. Näin kiinnityskohdan funktionaalinen ryhmä, eli ns. linkkeri, toimii samalla amiinin suojaryhmänä. Heck-reaktioissa oikeiden reaktio-olosuhteiden löytäminen osoittautui erityisen vaikeaksi, ja erityisenä lisähaasteena olivat reaktioiden kapea lämpötila-alue sekä helposti tapahtuva allyyliamiinin ylimääräinen arylointi. Tästä huolimatta aryloitujen tuotteiden saannot olivat samaa suuruusluokkaa käytettäessä sekä Heck- että Sonogashira-reaktiota. Yleisesti voidaan todeta, että työssä kehitettiin vaihtoehtoisia menetelmiä suorittaa tärkeitä hiili-hiilisidoksia muodostavia reaktioita kiintokantajalla