Regulation of wingless-type MMTV integration site family (WNT) signalling in pancreatic islets from wild-type and obese mice

Aims/hypothesis: TCF7L2 is a type 2 diabetes susceptibility gene and downstream effector of canonical wingless-type MMTV integration site family (WNT) signalling. However, it is unknown whether this pathway is active in adult pancreatic islets in vivo, and whether it is regulated in obesity. Methods: We analysed activation of endogenous WNT signalling in the endocrine pancreas from wild-type and obese mice (ob/ob) using a reporter transgene (Topgal). Regulation of WNT signalling was compared using gene chip experiments from isolated pancreatic islets. Activation of canonical WNT signalling in pancreatic islets and the mouse beta cell line MIN6 was measured using immunoblotting for cytosolic β-catenin. Results: Endogenous canonical WNT signalling was absent in the adult endocrine pancreas in both wild-type and obese mice. We identified WNT4 as an abundant WNT signalling molecule in adult pancreatic islets that is induced in two different insulin-resistant mouse models. Increased expression of WNT4 inhibited canonical WNT signalling in pancreatic islets and MIN6 cells. Conclusions/interpretation: Canonical WNT signalling is not active in adult beta cells in vivo. WNT4 provides a potential mechanism for suppression of canonical WNT signalling in obese mic

Verteilte Simulation dynamischer Materialversorungsprozesse der Montage in Produktionsverbünden

Der starke Wettbewerbsdruck führt zu neuen Anforderungen an die Dynamik in den Unternehmen. Sie müssen den täglichen Schwankungen in Absatzmenge und langfristigen Produktänderungen standhalten. So liegt die Materialversorgung nicht mehr in der Hand eines einzelnen Unternehmens, sondern die Leistungsfähigkeit wird durch das Zusammenspiel von Zulieferant, Transportunternehmer und Finalproduzent bestimmt. Im Hinblick auf die verteilte Leistungserstellung im Materialversorgungsprozeß sind neue Simulationskonzepte erforderlich. In dieser Arbeit wurde ein verteilter Ansatz zur Simulation des Materialversorgungsprozesses entwickelt. Der Vorteil dieses Ansatzes liegt darin, daß er bestehende Simulationssysteme und -modelle bei den Partnern integriert und so keine weiteren Modellierungsarbeiten und Schulungen durchgeführt werden müssen. Aufbau und Dimensionierung eines Materialversorgungsverbundes erfolgen dezentral bei den Partnern, während die Auswirkung für den Verbund und die Bedeutung für die einzelnen Ziele gemeinsam in der Simulation gemessen werden kann. Zur Kommunikation zwischen den Simulations- und Experimentiersystemen sind Standards für den Nachrichtenaustausch definiert und ein Schnittstellenmodell zur Verfügung gestellt worden, das alle zur Kommunikation relevanten Daten enthält. Das entwickelte System setzt sich dafür aus vier Grundtypen zusammen, die über ein Rechnernetz verknüpft sind. Dazu gehören Ressourcen, Verbraucher, Broker und Beobachter. Jedes dieser Subsysteme wurde in zwei Ebenen gegliedert: Ausführungssystem und Informationssystem. Im Ausführungssystem läuft der physische Materialfluß ab, der in der Wirklichkeit dem Materialversorgungsprozeß entspricht. Auftrags-, Kenn- und Faktordaten sowie Nachrichten zur Versuchsplanung werden zwischen den Informationssystemen ausgetauscht. Für die Kopplung dieser Subsysteme wurde auf die High Level Architecture (HLA) zurückgegriffen. Die High Level Architecture (HLA) erlaubt die Teilnahme unterschiedlicher Beteiligter an einer Simulation und stellt die dafür notwendigen Synchronisationsmechanismen zur Verfügung. Basierend auf dieser Plattform wurden die Basisklassen für eine Kopplung in der Versorgungsdomäne entwickelt Die Steuerung der Materialversorgung erfolgt dezentral im Zusammenspiel zwischen Broker, Verbraucher und Ressourcen. Hierfür ist ein Verhandlungsschema auf Basis der Koordinationssprache COOL entworfen worden. Um den Verbrauchern bzw. Ressourcen in den Verhandlungen ein Bewertungsschema in die Hand zu geben, wurden die Agenten mit einer fuzzy-logischen Regelbasis ausgestattet. Dadurch ist es den Agenten möglich, zu jeder Zeit ihren spezifischen Verhandlungswert zu bestimmen. Broker erfüllen hier die Aufgabe, Ressourcen bzw. Verbrauchern eine große Auswahl an Verhandlungspartnern zu präsentieren. Die Ergebnisse der Simulation eines Versorgungsprozesses in der Automobilindustrie zeigen, daß die Koordination durch diese Vorgehensweise verbessert werden kann

The impact of different negative training data on regulatory sequence predictions

Regulatory regions, like promoters and enhancers, cover an estimated 5-15% of the human genome. Changes to these sequences are thought to underlie much of human phenotypic variation and a substantial proportion of genetic causes of disease. However, our understanding of their functional encoding in DNA is still very limited. Applying machine or deep learning methods can shed light on this encoding and gapped k-mer support vector machines (gkm-SVMs) or convolutional neural networks (CNNs) are commonly trained on putative regulatory sequences. Here, we investigate the impact of negative sequence selection on model performance. By training gkm-SVM and CNN models on open chromatin data and corresponding negative training dataset, both learners and two approaches for negative training data are compared. Negative sets use either genomic background sequences or sequence shuffles of the positive sequences. Model performance was evaluated on three different tasks: predicting elements active in a cell-type, predicting cell-type specific elements, and predicting elements' relative activity as measured from independent experimental data. Our results indicate strong effects of the negative training data, with genomic backgrounds showing overall best results. Specifically, models trained on highly shuffled sequences perform worse on the complex tasks of tissue-specific activity and quantitative activity prediction, and seem to learn features of artificial sequences rather than regulatory activity. Further, we observe that insufficient matching of genomic background sequences results in model biases. While CNNs achieved and exceeded the performance of gkm-SVMs for larger training datasets, gkm-SVMs gave robust and best results for typical training dataset sizes without the need of hyperparameter optimization

Tmem27: A cleaved and shed plasma membrane protein that stimulates pancreatic β cell proliferation

SummaryThe signals and molecular mechanisms that regulate the replication of terminally differentiated β cells are unknown. Here, we report the identification and characterization of transmembrane protein 27 (Tmem27, collectrin) in pancreatic β cells. Expression of Tmem27 is reduced in Tcf1−/− mice and is increased in islets of mouse models with hypertrophy of the endocrine pancreas. Tmem27 forms dimers and its extracellular domain is glycosylated, cleaved and shed from the plasma membrane of β cells. This cleavage process is β cell specific and does not occur in other cell types. Overexpression of full-length Tmem27, but not the truncated or soluble protein, leads to increased thymidine incorporation, whereas silencing of Tmem27 using RNAi results in a reduction of cell replication. Furthermore, transgenic mice with increased expression of Tmem27 in pancreatic β cells exhibit increased β cell mass. Our results identify a pancreatic β cell transmembrane protein that regulates cell growth of pancreatic islets

Growth hormone/IGF-I-dependent signaling restores decreased expression of the myokine SPARC in aged skeletal muscle

Skeletal muscle exerts many beneficial effects on the human body including the contraction-dependent secretion of peptides termed myokines. We have recently connected the myokine secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) to the formation of intramuscular adipose tissue (IMAT) in skeletal muscle from aged mice and humans. Here, we searched for inducers of SPARC in order to uncover novel treatment approaches for IMAT. Endurance exercise in mice as well as forskolin treatment in vitro only modestly activated SPARC levels. However, through pharmacological treatments in vitro, we identified IGF-I as a potent inducer of SPARC expression in muscle cells, likely through a direct activation of its promoter via phosphatidylinositol 4,5-bisphospate 3-kinase (PI3K)-dependent signaling. We employed two different mouse models of growth hormone (GH)/IGF-I deficiency to solidify our understanding of the relationship between IGF-I and SPARC in vivo. GH administration robustly increased intramuscular SPARC levels (3.5-fold) in GH releasing hormone receptor-deficient mice and restored low intramuscular SPARC expression in skeletal muscle from aged mice. Intramuscular glycerol injections induced higher levels of adipocyte markers (adiponectin, perilipin) in aged compared to young mice, which was not prevented by GH treatment. Our study provides a roadmap for the study of myokine regulation during aging and demonstrates that the GH/IGF-I axis is critical for SPARC expression in skeletal muscle. Although GH treatment did not prevent IMAT formation in the glycerol model, targeting SPARC by exercise or by activation of IGF-I signaling might offer a novel therapeutic strategy against IMAT formation during aging. KEY MESSAGES : IGF-I regulates the myokine SPARC in muscle cells directly at the promoter level. GH/IGF-I is able to restore the decreased SPARC levels in aged skeletal muscle. The glycerol model induces higher adipocyte markers in aged compared to young muscle. GH treatment does not prevent IMAT formation in the glycerol model

Neue Lieder für Kinder. Hamburger Wettbewerb "Neue Lieder für Kinder, Jugendliche und Laien 1982" (Initiator: Diether de la Motte)

Die Beweggründe, die zu dieser Ausschreibung führten, waren: 1. die Sorge um die immer noch unzulässig große Distanz von U- und E-Musik, 2. die immer noch nicht ganz ausgeräumte Diskriminierung des Singens, 3. die Erkenntnis, daß die Bewältigung des Einfachen für die nächsten Jahre kompositorische Aufgabe allerersten Ranges ist. Nach Einsendeschluß (1. 8. 82) lagen der Jury 672 Lieder vor. Insgesamt hatten sich 200 Komponisten beteiligt, von denen 150 mehrere Lieder eingesandt hatten. Bei der ersten Durchsicht ergaben sich inhaltlich folgende Gruppierungen: 1. Kritische Lieder / Friedenslieder / Religiöse Lieder, 2. Kinderlieder, 3. Literaturvertonungen, 4. Stimmungslieder / Tanzlieder / Scherzlieder, 5. Raritäten, 6. Naturlieder. Diese 10 zum Teil ineinander übergehenden Gruppierungen zeigten eine musikstilistische Spannweite, die von klassisch-periodischen Liedformen über modale Melodien bis hin zum Chansonverwandten und Couplet reichten. Fehlerhafte Notationen, ungeschickte Akkordangaben deuteten darauf hin, daß sich viele Laien und Liebhaber beteiligt hatten. (DIPF/Orig.

Altered Distribution of Unesterified Cholesterol among Lipoprotein Subfractions of Patients with Diabetes Mellitus Type 2

Biomarkers are important tools to improve the early detection of patients at high risk for developing diabetes as well as the stratification of diabetic patients towards risks of complications. In addition to clinical variables, we analyzed 155 metabolic parameters in plasma samples of 51 healthy volunteers and 66 patients with diabetes using nuclear magnetic resonance (NMR) spectrometry. Upon elastic net analysis with lasso regression, we confirmed the independent associations of diabetes with branched-chain amino acids and lactate (both positive) as well as linoleic acid in plasma and HDL diameter (both inverse). In addition, we found the presence of diabetes independently associated with lower concentrations of free cholesterol in plasma but higher concentrations of free cholesterol in small HDL. Compared to plasmas of non-diabetic controls, plasmas of diabetic subjects contained lower absolute and relative concentrations of free cholesterol in all LDL and HDL subclasses except small HDL but higher absolute and relative concentrations of free cholesterol in all VLDL subclasses (except very small VLDL). These disbalances may reflect disturbances in the transfer of free cholesterol from VLDL to HDL during lipolysis and in the transfer of cell-derived cholesterol from small HDL via larger HDL to LDL