Targeted therapy sensitivity and resistance in solid malignancies

Abstract Cancer is a major global killer and a challenge for the healthcare worldwide. Earlier cancer has been treated with surgery, radiation, chemotherapy and hormonal therapy. Unfortunately the efficiency of these therapies has shown to be limited and this has raised an enthusiasm for development of new, targeted cancer therapies that are based on activated oncogenes. The challenge of the targeted therapies is therapy resistance, de novo, adaptive and acquired. This work investigated targeted therapy sensitivity and resistance in lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, and melanoma cell lines. The results of this study indicate that in some non-small cell lung cancer cell lines, dual PI3K and MEK inhibition is a more efficacious treatment than inhibition of either solely. It was also showed that the maximal effect of the dual inhibition can be achieved with alternative dosing schedules that are potentially more tolerable in clinical use. Furthermore, by combining ABT-263, entinostat or dasatinib to the dual PI3K and MEK inhibition, the efficiency of the therapy can be increased. Bcl-xl downregulation is a major determinant of the apoptotic response to the triple inhibitor treatment. The current work showed that cancer stem cells can mediate resistance to targeted therapies. Since these cells follow the stochastic model, concurrent therapy with a targeted agent and a stem cell targeting drug might be needed for maximal therapeutic efficiency. This study also showed that Gö6976 acts as a potent inhibitor of mutant EGFR despite the presence of T790M, the most important mechanism of acquired resistance for EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, both in vitro and in vivo.Tiivistelmä Syöpä on yksi johtavia kuolemanaiheuttajia ja tauti on maailmanlaajuinen haaste terveydenhuollolle. Perinteiset syöpähoidot käsittävät kirurgian, sädehoidon, kemoterapian ja hormonaalisen hoidon, mutta näiden rinnalle on noussut uusia, aktivoituneiden onkogeenien signaalien estoon perustuvia hoitoja. Tämä työ tutki kohdennettuja syöpähoitoja ja näihin hoitoihin liittyvää resistenssiä keuhko-, rinta- ja paksusuolen syövän sekä melanooman solulinjoissa. Tulokset osoittavat, että joissakin ei-pienisoluisen keuhkosyövän solulinjoissa yhdistetty PI3K- ja MEK-esto aiheuttaa tehokkaamman vasteen kuin kummankaan signaalireitin esto yksistään. Tässä työssä näytettiin myös, että maksimaalinen vaste yhdistetylle PI3K- ja MEK-estolle voidaan saavuttaa vaihtoehtoisilla annostelutavoilla, jotka ovat voisivat olla paremmin siedettyjä kliinisessä käytössä kuin kahden lääkkeen jatkuva annostelu. Tämä tutkimus osoitti lisäksi, että kaksoiseston tehokkuutta voidaan lisätä yhdistämällä hoitoon kolmas lääkeaine, ABT-263, entinostaatti tai dasatinibi. Bcl-xl proteiinilla on keskeinen rooli apoptoottisen vasteen määrittäjänä näille kolmen lääkkeen käsittelyille. Tämä työ osoitti, että syövän kantasolut voivat välittää resistenssiä kohdennetuille syöpähoidoille. Nämä solut noudattavat niin kutsuttua stokastista mallia, joten parhaan vasteen saaminen saattaa edellyttää että hoito kohdentuu sekä erilaistuneisiin että kantasolutyyppisiin syöpäsoluihin. Tässä tutkimuksessa osoitettin lisäksi, että Gö6976 toimii mutatoituneen EGFR:n estäjänä, huolimatta kehittyvää keuhkosyövissä resistenssiä välittävästä T90M mutaatiosta, sekä in vitro -että in vivo -malleissa

Entrepreneur’s influence on start up opportunity exploitation in born global high tech context

Globalization of business and development of new technologies have enabled the emerge of firms that aim at international markets right away or soon after their foundation. In these knowledge-intensive, flexibly operating firms the role of the entrepreneur(s) is highlighted. Earlier studies have reported that entrepreneur’s earlier experience, networks and behaviour influence the performance of a firm. The purpose of this study is to enlighten how entrepreneurs influence the ability of born global high tech start ups to exploit international opportunities. Furthermore, the aim is to understand the influence of the entrepreneur’s earlier experience, networks, behaviour and character as well as to elucidate how the entrepreneur’s influence changes after the start up phase. For this study six entrepreneurs from three case companies were interviewed. The results propose that entrepreneur’s experience, networks and behaviour all have an influence on this kind of firms and by understanding this, entrepreneurs can better understand the consequences of their actions and positively influence the performance of the company

Puurakentamisen terveysvaikutukset – Tutkimuksella tietoperusteista tukea puurakentamiselle ja puun käyttömuotojen lisäämiselle:Loppuraportti

Abstract Wooden buildings have a good reputation. They are considered pleasant in appearance, not to have problems with indoor air and even promote well-being. Short-stay tests carried out in controlled conditions support these assumptions. On the other hand, studies on how long-term living or working in a wooden building affects people, as far as we know, are nearly lacking besides resident satisfaction surveys. The only exception is a follow-up study of two groups of schoolchildren with under 20 people, carried out in Austria at the beginning of 2010’s. In this study, Tuupala wooden school in Kuhmo and as a reference Tuupala stone school and a primary school in town of Vaala were monitored for temperature, indoor air humidity, carbon dioxide content, particulate matter and total concentration of volatile organic compounds by IoT sensors for 10 months. Samples of indoor air were taken to determine individual volatile organic compounds and microbiological quality. Noise level in the classrooms was monitored for one month. In three weeks during the study, concentration of the stress hormone cortisol was monitored in daily saliva samples. A total of approximately 1,300 saliva samples from schoolchildren were collected in the primary schools in both Kuhmo and Vaala. In addition, smaller groups of schoolchildren were monitored for the stress with a smart ring that measured electrodermal activity. Based on the results, the wooden school of Tuupala is an excellent learning environment for its schoolchildren. It has a quiet and peaceful noise level. The variation in humidity is lower there than in the control school, and stress of schoolchildren is lower than in the classes of the control school. The difference in the stress is in some time periods statistically significant. Of course, the results of the study do not show that all wooden schools are equally good or that similar results cannot be achieved in other types of schools as well. The wooden building does likely not explain all the results, but it is certainly one important factor in a good school environment. This study was funded by the Finnish Forest Foundation and the European Agricultural Funds for Rural Development of Mainland Finland. The study was carried out during 2020 by the Unit of Measurement Technology of the University of Oulu at the Kajaani University Centre.Tiivistelmä Puurakennuksilla on hyvä maine. Niitä pidetään ulkonäöltään miellyttävinä ja sisäilmaltaan ongelmattomina ja jopa hyvinvointia edistävinä. Kontrolloiduissa olosuhteissa tehdyt lyhytaikaista oleskelua seuranneet kokeet myös tukevat näitä oletuksia. Sen sijaan tutkimuksia siitä kuinka pitkäaikainen asuminen tai työskentely puurakennuksessa vaikuttaa henkilöihin on tietääksemme selvitetty vain asukastyytyväisyyskyselyillä sekä yhdessä Itävallassa 2010-luvun alussa tehdyssä kahden vajaan 20 hengen koululaisryhmän seurannassa. Puurakentamisen terveysvaikutukset -tutkimuksessa seurattiin Kuhmon Tuupalan puukoulun sekä verrokkina olleiden Tuupalan kivikoulun ja Vaalan yhtenäiskoulun lämpötilaa, sisäilman kosteutta, hiilidioksidin pitoisuutta, paine-eroa, pienpartikkeleiden määrää ja haihtuvien orgaanisten yhdisteiden kokonaismäärää jatkuvatoimisella sensoriseurannalla 10 kuukauden ajan. Sisäilmasta otettiin näytteitä haihtuvien orgaanisten yhdisteiden ja mikrobiologisen laadun yksityiskohtaiseksi selvittämiseksi. Äänenvoimakkuutta ja valoisuutta luokkahuoneissa seurattiin yhden kuukauden ajan. Kolmena tutkimusviikkona seurattiin päivittäin otetuista sylkinäytteistä stressihormoni kortisolin pitoisuutta. Sylkinäytteitä kerättiin sekä Kuhmossa että Vaalassa alakoulun kolmen luokan oppilailta yhteensä noin 1300. Lisäksi pienemmissä ryhmissä seurattiin koululaisten stressaantuneisuutta ihon sähköistä aktiivisuutta mitanneella älysormuksella. Tutkimuksen perusteella Tuupalan puukoulu on erinomainen opiskeluympäristö koululaisilleen. Se on melutasoltaan hiljainen ja rauhallinen. Ilmankosteuden vaihtelu on siellä tutkimuksen verrokkikoulua vähäisempää ja koululaisten stressaantuneisuus on vähäisempää kuin verrokkikoulun luokissa. Ero stressaantuneisuudessa on ajoittain tilastollisesti merkittävää. Tutkimustulokset eivät tietenkään osoita, että kaikki puukoulut olisivat yhtä hyviä tai etteikö samanlaisia tuloksia voitaisi saavuttaa myös muunlaisissa kouluissa. Puinen rakennus tuskin on ainoa selittävä tekijä kaikille tuloksille, mutta se varmasti on yksi tärkeä tekijä hyvässä kouluympäristössä. Tutkimuksen rahoittajat olivat Suomen Metsäsäätiö ja Manner-Suomen maaseuturahasto. Tutkimuksen toteuttaja oli Oulun yliopiston Mittaustekniikan yksikkö Kajaanin yliopistokeskuksesta. Tutkimus toteutettiin vuoden 2020 aikana