Untersuchungen zur Toxikokinetik von Propenoxid: Glutathionkonzentrationen in Leber und Nasenmucosa exponierter Ratten, Kinetik in Zellfraktionen aus Leber und Lunge von Ratte, Maus und Mensch sowie aus Nasenmucosa der Ratte

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Kinetik des Metabolismus von Styrol und Styrol-7,8-oxid bei Hepatozyten von Ratte, Maus und Mensch sowie Untersuchungen zur kanzerogenen Wirksamkeit von Styrol und Bremsstrahlung an der Ratte

Im ersten Teil dieser Arbeit werden die kinetischen Parameter des Metabolismus von ST und SO bei frisch isolierten Hepatozyten von Ratte, Maus und Mensch vergleichend untersucht. Um einen Einfluss der Stereochemie auf den Metabolismus zu ueberpruefen, werden die kinetischen Parameter sowohl fuer das toxikologisch potentere R(+)-SO als auch fuer racemisches SO bestimmt. Ebenso wird festgestellt, ob die bei Hepatozyten ermittelten Daten besser zur Berechnung der in-vivo-Pharmakokinetik geeignet sind, als die, welche mit subzellulaeren Fraktionen erhalten wurden. Hierzu werden die bei Hepatozyten gemessenen kinetischen Parameter mit denen verglichen, die sich bei subzellulaeren Fraktionen und in einem, anhand von in-vivo-Daten validierten, physiologischen Modell ergeben. Im zweiten Teil der Arbeit wird mit einem Kurzzeitkanzerogenitaetstest, dem ''Rat-Liver-Foci-Bioassay'' die kanzerogene Wirksamkeit von ST untersucht. Die Testung einer initiierenden Wirkung von ST erfolgt in modifizierter Weise nach dem Initiator-Promotor-Modell nach Oesterle und Deml. Parallel werden Bestrahlungsexperimente durchgefuehrt, um einen Vergleich mit der mit dem ''RAD-Aequivalenzkonzept zu ermoeglichen. (orig./MG)In the first part of the study, comparative evaluations were carried out for kinetic parameters of the ST and SO metabolism in recently isolated hepatocytes from the rat, mouse and man. In order to additionally ascertain stereochemical influences on the metabolism studied, those kinetic parameters were determined for both the toxicologically more potent R_(_+_)-SO and for racemic SO. It was also of interest whether data obtained in hepatocytes would be more suitable for calculations of the in vivo pharmacokinetics than the results from determinations in subcellular fractions. To elucidate this question, comparisons were carried out between kinetic parameters measured in hepatocytes and those examined in subcellular fractions and a physiologic model validated on the basis of in vivo data. In the second part, ST was investigated for carcinogenic effects using the ''Rat-Liver-Foci-Bioassay'' as a short-term carcinogenicity test. Tests of the initiating effects of ST were performed using a modified method adapted from the initiator-promoter model developed by Oesterle and Deml. Parallel irradiation experiments were carried out to obtain data for comparisons with the ''RAD equivalence concept''. (orig./MG)Available from TIB Hannover: RO 2674(1994,8) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekSIGLEDEGerman

Pyrrole und 2,5-Heptandion im Urin der Ratte und 2,5-Heptandion im Urin des Menschen: Analytische Bestimmung der Ausscheidung nach Exposition gegn n-Heptan

Ziel dieser Arbeit war die Entwicklung einer Methode zur Quantifizierung der Belastung von Ratte und Mensch mit dem neurotoxischen Metaboliten 2,5-Heptandion nach experimentellen Expositionen gegen n-Heptan. Dazu sollte jeweils die ausgeschiedene Menge und die zugehoerige Ausscheidungskinetik von 2,5-Heptandion im Urin bestimmt werden. Darueber hinaus sollte die Ausscheidung von Pyrrolen im Urin von Ratten gemessen werden. Im Urin von nicht exponierten Ratten und Menschen wurde eine Grundausscheidung von 2,5-Heptandion gefunden, wobei die Ausscheidungsraten jeweils 0,11 bzw. 4,5 nmol/h betrugen. Fuer die Grundausscheidung von 2,5-Heptandion wird ein endogener Ursprung angenommen. Die quantitativen Untersuchungen zur Dosisabhaengigkeit der Ausscheidung im Urin von 2,5-Heptandion und Pyrrolen bei der Ratte und von 2,5-Heptandion beim Menschen sind eine Grundvoraussetzung fuer eine Abschaetzung des Risikos von n-Heptan fuer periphere Neuropathien. (orig./MG)A method for quantifying levels of the neurotoxic metabolite 2,5-heptanedione in rats and man after experimental exposure to n-heptane was developed. It consisted in determining the quantity of 2,5-heptanedione excreted in urine and the relevant excretion kinetics. Moreover, the excretion of pyrrole in the urine of rats was measured. In the urine of non-exposed rats and man, a basic excretion of 2,5-heptanedione was measured, with the rates of excretion being 0.11 and 4.5 nmol per hour, respectively. This basic excretion of 2,5-heptanedione is assumed to have an endogenous cause. The quantitive investigation of the dose dependence of the excretion of 2,5-heptanedione and pyrrole in the urine of rats and of 2,5-heptanedione in the urine of man is a prerequisite for assessing the risk posed by n-heptane with a view to peripheral neuropathies. (orig./MG)SIGLEAvailable from FIZ Karlsruhe / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDEGerman

Oekotoxikologie: Bestandsaufnahme und Perspektiven fuer ein oekosystemares Bewertungskonzept

The identification of measurement parameters with a view to an ecosystem-oriented ecotoxicology should have regard to various levels of aggregation: from sub-cellular and cellular changes to effects on populations and effects at the level of the entire ecosystem. Structural parameters may be distinguished from functional ones. For each of the three sectors: aquatic ecosystems, soil, and plants/atmosphere, the current state of ecotoxicological research is summed up in table form. The first table informs on standards, the second on current research trends, and the third on existing gaps. In the aquatic sector, preferably single-species tests with different end-points of toxicity are standardized. Some standardizations relate to population performances such as oxygen production, oxygen consumption or degradability of organic substances. There is a marked trend for research to move away from single-species tests in the direction of both total systems and suborganic systems. - In the soil sector, all existing ecotoxicological test systems aim to exploit functional parameters at different levels of aggregation. For an ecosystemally oriented ecotoxicology it is necessary to develop new measurement parameters relevant to the structures and functions of ecosystems. In this connection great store is set by new molecular (genetic and serological) and cytometric methods. Furthermore, biological markers of toxic effects or stress at the sub-cellular level like, for instance, the induction of detoxifying enzymes, the SOS system, and metal-fixing proteins need to be included in ecotoxicological research as sensitive action parameters. For this research concept the integration of measuring systems at the different levels of organization is particularly important. The overview on the plant sector shows that there exist as yet no standardized methods and that current research concentrates on the organismic and sub-organismic levels of aggregation. (orig./UWA)Die Erfassung von Messparametern fuer eine oekosystemar orientierte Oekotoxikologie sollte auf verschiedenen Aggregationsniveaus vorgenommen werden: von subzellulaeren und zellulaeren Veraenderungen bis hin zu Wirkungen auf Populationen und auf der Ebene des gesamten Oekosystems. Es kann zwischen Strukturparametern und Funktionsparametern unterschieden werden. Fuer die drei Bereiche Wasser, Boden und Pflanze/Luft ist der Stand oekotoxikologischer Arbeiten in jeweils Tabellen zusammengefasst. Die erste Tabelle gibt einen Ueberblick ueber Normen, die zweite einen ueber den Trend gegenwaertiger Forschungen und die dritte weist auf bestehende Luecken hin. Im Wasserbereich wurden bevorzugt Einzelspezies-Tests mit unterschiedlichen Toxizitaetsendpunkten genormt. Einige Normen beziehen sich auf Populations-Leistungen, wie Sauerstoffproduktion, Sauerstoffzehrung oder Abbaufaehigkeit von organischen Substanzen. Die Forschung verstaerkt sich von Einzelspezies-Tests sowohl in Richtung Gesamtsysteme als auch in Richtung suborganismischer Systeme. Im Bereich Boden sind alle bestehenden oekotoxikologischen Testsysteme auf die Erfassung von Funktionsparametern auf verschiedenen Aggregationsniveaus ausgerichtet. Fuer eine oekosystemar verstandene Oekotoxikologie ist die Entwicklung neuer Messparameter fuer Strukturen und Funktionen von Oekosystemen notwendig. Dabei wird dem Einsatz von neuen molekularen (genetischen und serologischen) und zytometrischen Methoden eine grosse Bedeutung beigemessen. Auch Biomarker fuer toxische Wirkungen bzw. Stress auf subzellulaerer Ebenen, wie die Induktion von detoxierenden Enzymen und des SOS-Systems sowie von metallbindenden Proteinen sind in die oekotoxikologische Forschung als empfindliche Wirkungsparameter einzubeziehen. Besondere Bedeutung in dem Forschungskonzept kommt der Integration von Messsystemen auf den verschiedenen Organisationsebenen zu. (orig./UWA)SIGLEAvailable from TIB Hannover: RO 2674(1993,40) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDEGerman

Toxikokinetik und endogene Bildung von n-Pentan bei Ratte und Mensch

Diese Arbeit vergleicht die Toxikokinetik von n-Pentan nach inhalativer Aufnahme sowie endogener Bildung fuer Ratte und Mensch. Als Grundlage diente ein allgemeines physiologisch-toxikologischen Modell (PT-Modell) fuer Gase und Daempfe, welches fuer n-Pentan spezifisiert wurde. Dazu wurden zunaechst die n-Pentan-Verteilungskoeffizienten Gewebe/Blut (Ratte) und Blut/Luft (Ratte und Mensch) ermittelt. In vivo wurden an Probanden mittels eines geschlossenen Spirometersystems Daten fuer inhaliertes exogenes und exhaliertes endogenes n-Pentan gewonnen. Aufgrund dieser Daten ermoeglichte das PT-Modell die Simulation der Pentanbelastung verschiedener Organe und Gewebe der Ratte, die aus unterschiedlichen Expositionsbedingungen gegen Pentandampf resultiert. Die Uebertragung des Modells auf den Menschen war unter Beruecksichtigung von speziesspezifischen Parametern moeglich. Mit Ausnahme der endogenen Produktionsrate von n-Pentan konnten dabei alle toxikokinetischen Pentan-Parameter der Ratte fuer den Menschen uebernommen werden. (FK)This work compares the toxicokinetics, in rats and man, of n-pentane following inhalative uptake and endogenous production, respectively. As a basis, a general physiological toxicokinetic model (pt model) was used and then specified for the case of n-pentane. To do so, partition coefficients tissue/blood (rat) and blood/air (rat, man) were determined in vitro, whereas data on inhaled exogenous and exhaled endogenous n-pentane was acquired in vivo using volunteers breathing into a closed spirometer system. Using this experimental data, the pt model allowed for the simulation of the pentane burden of various organs and tissues resulting from different conditions of exposure to n-pentane vapours in the rat. Extrapolation of this model to man was possible respecting species-specific parameters. With the exception of the endogenous production rate of n-pentane, all toxicokinetic pentane parameters could be extrapolated from rat to man. (FK)Available from FIZ Karlsruhe / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekSIGLEDEGerman

Die Nutzung hepatischer Funktionen fuer In vitro-Verfahren zur Pruefung von Stoffen mit dem Ziel der Einsparung von Tierversuchen Abschlussbericht

SIGLEAvailable from TIB Hannover: F99B18 / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekBundesministerium fuer Bildung, Wissenschaft, Forschung und Technologie, Bonn (Germany)DEGerman

2,5-Hexandion und Pyrrole im Urin des Menschen: Analytische Bestimmung und Untersuchung der Ausscheidung nach Exposition gegen n-Hexan

Biological monitoring of persons exposed to hexane used to rely on the concentration level of 2,5-hexanedione (HDO) in urine after acid hydrolysis (total HDO). However, severely acidic conditions (<1pH) cause 4,5-dihydroxy-2-hexanon, another hexane metabolite, to react to produce HDO, too, which will then be co-detected. The aim was to develop analytical methods for determining HDO in urine and to test them for their suitability for biological monitoring of hexane-exposed persons. In addition, a photometric method was to be used to study exposure-induced urinary excretion of pyrroles. Different from free HDO, total HDO appeared to be less suitable for biomonitoring since total HDO has much higher background concentrations and a slower excretion rate which will result in accumulation in cases of exposures on successive days. The diagnostic strength of this biomonitoring method is also weakened by the fact that a nontoxic metabolite is co-detected. The studies on the excretion of pyrrole compounds in urine showed these secondary metabolites to allow the verification of hexane exposure, too. (orig./Uhe)Zur biologischen Ueberwachung Hexan-exponierter Personen wird bisher die Konzentration von Hexandion im Urin nach Saeurehydrolyse herangezogen (Gesamt-HDO). Unter stark sauren Bedingungen reagiert dabei allerdings 4,5-Dihydroxy-2-hexanon, ein weiterer Hexan-Metabolit, zu HDO und wird miterfasst. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, analytische Methoden zur Bestimmung von HDO im Urin zu entwicklen und auf ihre Eignung zur biologischen Ueberwachnung Hexan-exponierter Personen zu pruefen. Ebenso sollte die expositionsbedingte Ausscheidung von Pyrrolen im Urin mit einem photometrischen Verfahren untersucht werden. Die weitaus hoeheren Untergrundkonzentrationen von Gesamt-HDO und die langsamere Ausscheidung, die zur Akkumulation bei Expositionen an aufeinanderfolgenden Tagen fuehrt, lassen Gesamt-HDO als weniger geeignet zum Biomonitoring erscheinen als freies HDO. Insbesondere schwaecht die Miterfassung eines nichttoxischen Metaboliten die Aussagekraft eines Biomonitoringverfahrens ab. Mit den Untersuchungen zur Ausscheidung von Pyrrolverbindungen im Urin konnte gezeigt werden, dass auch ueber diese metabolischen Folgeprodukte von HDO ein Nachweis der Hexan-Belastung moeglich ist. (orig./Uhe)Available from TIB Hannover: RO 2674(1994,7) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekSIGLEDEGerman

Expression von Reduktasen in kontinuierlichen Saeugetierzellkulturen und ihre Bedeutung fuer die Aktivierung von Nitroaromaten am Beispiel des 1,6-Dinitropyrens

The aim of the first part of the work was to establish the metabolism of 1,3- and 1,6-DNP in intact cells. This gave rise to the following questions. What metabolites are formed in cell lines with different enzyme outfits? What influence does the induction of P450 have on the metabolism of the two nitroaromates? Does the metabolism found in the different test cell lines permit any conclusions as to the activating mechanism of 1,6- and 1,3-DNP. In the second part these test cell lines were studied with respect to the expression of the reductases that might be involved in the metabolism of aromates. The following questions were of focal interest: Are cytochrome reductase, DT diaphorase and xanthine-oxidase expressed in the cell lines? If so, to what extent? Can these enzymes be induced in the test cell lines? In the last part the enzymes that reduce 1,6-DNP to gene-toxic products were identified. This required clarifying the following: What role do the above-mentioned reductases play in the activation of 1,6-DNP in individual cell lines? Are there other enzymes responsible for the activation of 1,6-DNP? (MG)Der erste Teil der Arbeit hatte zum Ziel, den Metabolismus von 1,3- und 1,6-DNP in intakten Zellen aufzuklaeren. Dabei stellten sich folgende Fragen: -Welche Metabolite werden in Zellinien mit unterschiedlicher Enzymausstattung gebildet? - Welchen Einfluss hat die Induktion von P450 auf den Metabolismus der beiden Nitroaromaten? - Lassen sich anhand des Metabolismus in den verschiedenen Testzellinien Aussagen ueber die Aktivierungsmechanismen von 1,6- und 1,3-DNP treffen? Im zweiten Teil wurden diese Testzellinien auf die Expression der Reduktasen, die am Metabolismus von Nitroaromaten beteiligt sein koennen, untersucht. Im Vordergrund des Interesses standen die Fragen: - Werden die Cytochrom c Reduktase, DT-Diaphorase und Xanthin-Oxidase in den Zellinien exprimiert? Und wenn ja, in welchem Ausmass? - Sind diese Enzyme in den Testzellinien induzierbar? Im letzten Teil wurden die Enzyme, die 1,6-DNP zu ihren gentoxischen Produkten reduzieren, identifiziert. Dabei galt zu klaeren: -Welche Rolle spielen die oben genannten Reduktasen bei der Aktivierung von 1,6-DNP in einzelnen Zellinien? - Gibt es weitere Enzyme, die fuer die Aktivierung von 1,6-DNP verantwortlich sind? (MG)SIGLEAvailable from TIB Hannover: RO 2674(1993,25) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDEGerman

CCLTOP. Catalogue of cell lines in toxicology and pharmacology

Established cell lines are increasingly used for studying the metabolism of xenobiotics, analyzing their mechanism of action and screening for potential biological effects. These cell lines possess a number of features which recommend them for use in academic, industrial and regulatory toxicology and pharmacology. They 1. represent defined systems, 2. are readily available, 3. can be standardized and exchanged from laboratory to laboratory, 4. are amenable to studying the effects of chemicals on cellular growth and division, and 5. are suitable for following up long-term effects such as mutagenicity and malignant cell transformation. Since the toxication and detoxication of chemicals, e.g. industrial compounds, pesticides, food additives or drugs, are largely determined by their metabolism, cultured cells will only be as useful in toxicology and pharmacology as they are metabolically competent. Here is the Achilles' heel of established cell lines. Numerous studies have shown that a sizable fraction of xenobiotic metabolizing enzymes (XMEs), in particular their liver-specific forms, is not expressed in cells in permanent culture. However, the situation has profoundly changed since the genes of many of these enzymes have been transfected into established cell lines and brought to permanent expression. This has prompted us to bring together information on the expression of XMEs in permanent cell lines, establishing the Catalogue of Cell Lines used in TOxicology and Pharmacology (CCLTOP). We wish the catalogue to serve as a ready source of information for scientists working in the field of in vitro toxicology and pharmacology, to stimulate research in this area, to prevent duplication of efforts and to identify uncharted territory. The catalogue should also form the basis for a rational selection of 'carrier' cells for future transfections of XMEs. (orig.)SIGLEAvailable from TIB Hannover: RO 2674(1996,3) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekDEGerman

Quantifizierung von Verhaltensparametern unter Schadstoffeinwirkung bei Fischen

In the prolonged fish toxicity test (14-28 d) there is an important test criterion for the determination of the LOEC (lowest observed effect concentration) and the NOEC (no observed effect concentration) which is called 'changes in swimming behaviour'. But it is almost impossible to recognize small changes in swimming behaviour in the vicinity of effect threshold concentrations without technical devices, because only conspicuous behaviour changes can be safely observed. For this reason the test design has been combined with quantitative behaviour measurements. The video processing behaviour monitoring apparatus BehavioQuant observed 12 test aquariae, each containing 10 zebrafish. Five concentrations of a compound are tested in comparison with controls, each in 2 parallel sets. The BehavioQuant system calculates up to seven behavioural test parameters from the tracks of each fish and evaluates these data statistically. Four compounds belonging to different structural groups were investigated, using dilutions down to environmentally relevant concentrations. The lowest concentrations with an observed effect on the behaviour are 8 #mu#g/l 3,4-dichloroaniline, 0,5 #mu#g/l bis-tributyltinoxide (TBTO), and 5 #mu#g/l simazine. No effect could be observed with phosphate in concentrations between 10 #mu#g/l and 100 mg/l. In simazine the factor between the LOEC and the LC 50 is about 2000. Thus the quantitative behaviour measurements with BehavioQuant makes the prolonged fish toxicity test (14-28 d) much more sensitive. (orig.)SIGLEAvailable from TIB Hannover: RN 8908(94-103) / FIZ - Fachinformationszzentrum Karlsruhe / TIB - Technische InformationsbibliothekBundesministerium fuer Umwelt, Naturschutz und Reaktorsicherheit, Bonn (Germany)DEGerman