Clothes for the Emperor or Can Graduate Schools Learn From Undergraduate Macroeconomics?

The current crisis is not only one of financial markets, but also of macroeconomics. Leading scholars call for a paradigm shift away from dynamic general equilibrium models, though some argue that the profession's arsenal already contains the tools and historical lessons needed to deal with such crises. Taking this view to the limit, this note demonstrates that the workhorse models of undergraduate macroeconomics not only permit a refined view and classification of financial crises. These models also identify scenarios under which either policymakers would be ill advised to follow conventional prescriptions, or full-scale depressions loom that cannot be fought by means of fiscal or monetary policy alone.Teaching macroeconomics, lessons, graduate, undergraduate, financial crisis, liquidity trap, risk premium

The macroeconomics of financial crises: How risk premiums, liquidity traps and perfect traps affect policy options

The paper shows that structural models of the IS-LM and Mundell-Fleming variety have a lot to tell about the macroeconomics of the current global crisis. In addition to demonstrating how the emergence of risk premiums in money and capital markets may drive economies into recessions, it shows the following: (1) Liquidity traps may occur not only when interest rates approach zero but at positive and/or rising rates as well; (2) Fiscal policy works even in a small, open economy under flexible exchange rates when the country is stuck in a liquidity trap; (3) Near the fringe of liquidity traps, the risk arises of perfect traps, in which neither monetary nor fiscal policy works when used in isolation, but policy coordination is called for; and (4) Massive financial crises in the domestic money market may even destabilize the economy.financial crisis, credit crunch, liquidity trap, zero lower bound, risk premiums, policy options, fiscal policy, monetary policy, open economy.

PIGS or Lambs? The European Sovereign Debt Crisis and the Role of Rating Agencies

This paper asks whether rating agencies played a passive role or were an active driving force during Europe's sovereign debt crisis. We address this by estimating relationships between sovereign debt ratings and macroeconomic and structural variables. We then use these equ-ations to decompose actual ratings into systematic and arbitrary components that are not explained by observed previous procedures of rating agencies. Next, we check whether both systematic and arbitrary parts of credit ratings affect credit spreads. We find that both do, which opens the possibility that arbitrary rating downgrades trigger processes of self-fulfilling prophecy that may drive even relatively healthy countries towards default.Sovereign debt ratings, sovereign default, debt crisis, budget deficit, rating agencies, PIGS, risk premiums, government bond spreads.

Teaching Macroeconomics after the Crisis: A Survey among Undergraduate Instructors in Europe and the U.S.

An online survey among undergraduate macroeconomics instructors reveals that roughly half of them were scared when the crisis erupted and remain wary that more may be in the offing. As regards teaching, courses feature much the same lineups of models as they did before the crisis. A striking change concerns public debt dynamics, which receives much more emphasis. Regarding the finer fabric of undergraduate macro teaching, exciting things are going on. A host of topics related to financial markets has entered the curriculum, and there is more interest in economic history, the history of economic thought and case studies.Financial crisis, teaching, undergraduate, macroeconomics.

The Macroeconomics of Financial Crises: How Risk Premiums and Liquidity Traps Affect Policy Options

The paper offers an overview of what structural models of the IS-LM and Mundell-Fleming variety can tell about the macroeconomics of economic crises. In addition to demonstrating how the emergence of risk premiums in money and capital markets can generate liquidity traps at positive interest rates and may drive economies into recessions, it shows the following: (1) Fiscal policy works even in a small, open economy under flexible exchange rates when the country is stuck in a liquidity trap; (2) Near the fringe of liquidity traps, there may be perfect traps, in which neither monetary nor fiscal policy works when used in isolation but policy coordination is called for; and (3) Massive financial crises in the domestic money market may even destabilize the econom

PIGS or Lambs? The European Sovereign Debt Crisis and the Role of Rating Agencies

This paper asks whether rating agencies played a passive role or were an active driving force during Europe's sovereign debt crisis. We address this by estimating relationships between sovereign debt ratings and macroeconomic and structural variables. We then use these equations to decompose actual ratings into systematic and arbitrary components that are not explained by previously observed procedures of rating agencies. Finally, we check whether systematic, as well as arbitrary, parts of credit ratings affect credit spreads. We find that both do affect credit spreads, which opens the possibility that arbitrary rating downgrades trigger processes of self-fulfilling prophecies that may drive even relatively healthy countries towards defaul

Desensibilisierung und Internalisierung des Endothelin A-Rezeptors: Rolle der Rezeptor-Phosphorylierung

Gärtner F. Desensibilisierung und Internalisierung des Endothelin A-Rezeptors: Rolle der Rezeptor-Phosphorylierung. Bielefeld: Universitätsbibliothek Bielefeld; 2014.Endotheline sind vasoaktive Peptidhormone, die über die Stimulation der beiden G-Protein-gekoppelten Endothelin-Rezeptor-Subtypen A und B die Aktivierung der Phospholipase C (PLC) und somit einen Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration induzieren. G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G protein coupled receptors, GPCRs) unterliegen einer fein abgestimmten Regulation, um einer Überstimulation der Zelle vorzubeugen. Der klassische Desensibilisierungsmechanismus beinhaltet die Phosphorylierung des aktivierten Rezeptors durch GPCR-Kinasen (GRKs). Eine Phosphorylierung durch diese Serin/Threonin-Kinasen erhöht die Affinität des Rezeptors zu Arrestin, welches daraufhin bindet und zu einer sterischen Blockade und somit zur Entkopplung des Rezeptors vom G-Protein führt. Die Rezeptor-Phosphorylierung spielt für viele GPCRs ebenfalls eine Rolle in der Agonisten-induzierten Rezeptor-Endozytose (Internalisierung). Im Endothelin A (ETA)-Rezeptor sind 15 Phosphorylierungsstellen (13 hiervon Serin/Threonin-Reste) bekannt, die sich hauptsächlich in der Sequenz, die der C-terminalen Palmitoylierungsstelle folgt, befinden. Diese Sequenz (im Folgenden als C-terminale Extremität (CTE) bezeichnet) enthält drei Serin- und sieben Threonin-Reste. Sechs dieser zehn Phosphorylierungsstellen befinden sich in einem proximalen, vier in einem distalen Cluster. In der vorliegenden Arbeit wurde die Desensibilisierung des ETA-Rezeptors untersucht. Ob die GRK2, deren Beteiligung an diesem Prozess bekannt ist, hier die Funktion einer Kinase einnimmt und welche Phosphorylierungsstellen gegebenenfalls involviert sind, ist nicht eindeutig geklärt. Daher wurden durch den Austausch von Serin und Threonin gegen Alanin phosphorylierungsdefiziente ETA-Rezeptoren hergestellt und in der Zelllinie HEK 293 transient exprimiert. Während kontinuierlicher Endothelin-1 (ET-1)-Stimulation wurde die PLC-Aktivität analysiert, um Aufschluss über die Regulation der phosphorylierungsdefizienten ETA-Rezeptor-Mutanten zu erhalten. Die kombinierte Substitution der in der CTE befindlichen Serin/Threonin-Reste, jedoch nicht die Substitution aller proximalen oder aller distalen Phosphorylierungsstellen, führte zu einer gestörten Desensibilisierung, was sich in einer Erhöhung des PLC-Signals unter kontinuierlicher ET-1-Stimulation manifestierte. Für eine physiologische Desensibilisierung schien das Vorhandensein mindestens eines intakten Serin/Threonin-Clusters obligatorisch zu sein, denn die PLC-Aktivität jeder untersuchten Mutante mit einer Kombination aus proximalen und distalen Substitutionen war gegenüber der PLC-Aktivität des Wildtyps signifikant erhöht. Des Weiteren wurde die ET-1-induzierte PLC-Aktivität von Zellen untersucht, die den ETA-Rezeptor und GRK2 transient koexprimierten. Neben der wildtypischen Kinase (GRK2-WT) kamen die beiden Mutanten GRK2-D110A und GRK2-D110A/K220R zum Einsatz. Die Mutation K220R wurde gewählt, da sie in einer katalytisch inaktiven GRK2 resultiert. Die Mutation D110A beeinträchtigt hingegen die Bindung von GRK2 an Gαq. Die rekombinante Expression von GRK2-WT führte sowohl beim wildtypischen ETA-Rezeptor (ETA-WT) als auch bei der phosphorylierungsdefizienten Mutante ETA-6PD (mit einer Kombination aus proximalen und distalen Substitutionen) zu einer Reduktion der PLC-Aktivität. Durch eine Expression von GRK2-D110A wurde die ETA-WT-, jedoch nicht die ETA-6PD-vermittelte PLC-Aktivität inhibiert. Beide Signale waren von einer GRK2- D110A/K220R-Expression unbeeinträchtigt. Diese Ergebnisse belegen, dass in die Desensibilisierung des ETA-Rezeptors mindestens zwei unabhängige GRK2-vermittelte Komponenten involviert sind: 1) ein phosphorylierungsunabhängiger Mechanismus, der durch die Bindung der Kinase an Gαq realisiert wird und 2) ein Mechanismus, der die Phosphorylierung von Serin/Threonin-Resten in der CTE des Rezeptors beinhaltet und in redundanter Weise in der Lage ist, entweder proximale oder distale Phosphorylierungsstellen zu involvieren. Das Vorhandensein eines phosphorylierungsabhängigen Desensibilisierungsmechanismus konnte durch GRK2-Knockdown-Experimente bestätigt werden. In HEK 293-Zellen wurde zusätzlich die Internalisierung von ETA-WT und einer Mutante, bei der alle bekannten Serin- und Threonin-Phosphorylierungsstellen entfernt wurden, untersucht. Hierfür wurden die auf der Zelloberfläche exprimierten Rezeptoren mit HiLyte Fluor 488-gekoppeltem ET-1 markiert. Die Internalisierung der fluoreszenzmarkierten Rezeptoren wurde im konfokalen Laser Scanning-Mikroskop beobachtet. Es wurden keine Unterschiede in der Endozytosegeschwindigkeit des wildtypischen und des phosphorylierungsdefizienten Rezeptors festgestellt. Dies lässt den Schluss zu, dass die Internalisierung des ETA-Rezeptors phosphorylierungsunabhängig geschieht. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse deuten auf eine komplexe ETA-Rezeptor- Regulation hin. Die gleichzeitige Beteiligung von phosphorylierungsabhängigen und -unabhängigen Komponenten an der Desensibilisierung und Internalisierung geht über das klassische Paradigma der GPCR-Regulation hinaus und könnte im Zusammenhang mit einer Zelltyp-spezifischen Feinabstimmung des Endothelin-Signals stehen.The vasoactive peptide hormones of the endothelin family activate phospholipase C (PLC) via stimulation of the G protein coupled endothelin A and B receptors to induce an increase of the intracellular Ca2+ concentration. G protein coupled receptors (GPCRs) are tightly regulated to prevent cellular overstimulation. A well-known desensitization mechanism involves the phosphorylation of the activated receptor by GPCR kinases (GRKs). Phosphorylation of the receptor by these serine/threonine kinases promotes binding of arrestin to the receptor which subsequently is uncoupled from its G protein by steric inhibition. Receptor phosphorylation is also involved in the agonist induced receptor endocytosis (internalization) of many GPCRs. The endothelin A (ETA) receptor contains 15 confirmed phosphorylation sites (including 13 serine/threonine residues) which are essentially located in the sequence following the C-terminal palmitoylation site. This sequence is subsequently referred to as C-terminal extremity (CTE). It contains three serine and seven threonine residues which are located in a proximal cluster (including six phosphorylation sites) and a distal cluster (including four phosphorylation sites). In this work the desensitization of the ETA receptor was analyzed. Involvement of GRK2 in this process was shown in previous studies. Unclear however is whether GRK2 acts as a kinase in this process or rather mediates ETA receptor desensitization in a phosphorylation independent way. Furthermore, in the case of a phosphorylation dependent desensitization mechanism, the phosphorylation sites are unknown. Therefore, various phosphorylation deficient ETA receptor mutants were created by substitution of serine/threonine-phosphoacceptor sites by alanine in different combinations. The phospholipase C (PLC) activity of mutant receptors transiently expressed in HEK-293 cells was analyzed during continuous endothelin-1 (ET-1) stimulation to gain information about their regulation and an involvement of phosphorylation in this process. The total deletion of phosphoacceptor sites in the CTE affected receptor regulation resulting in an increased PLC activity during continuous ET-1 stimulation. However, proximal as well as distal Serine/Threonine-phosphoacceptor sites both turned out to be sufficient to induce wild type-like desensitization. In this context, the integrity of either the proximal or the distal phosphoacceptor cluster seemed to be mandatory for the wild type-like desensitization because the second messenger production of any investigated ETA receptor containing combined substitutions of proximal and distal Serine/Threoninephosphoacceptor sites was significantly increased. Additionally, the ET-1 induced PLC activity of cells transiently coexpressing the ETA receptor and GRK2 was analyzed. Besides the wild type GRK2 (GRK2-WT) the mutants GRK2-D110A and GRK2-D110A/K220R were used. The mutation K220R was chosen because it results in the loss of kinase activity. The mutation D110A affects GRK2’s coupling to Gαq. Recombinantly expressed GRK2-WT decreased the PLC activity mediated by both the wild type ETA receptor (ETA-WT) and the phosphorylation deficient mutant ETA-6PD containing proximal and distal substitutions. The expression of GRK2-D110A suppressed ETA-WT signaling but did not impact PLC activity mediated by the phosphorylation-deficient mutant ETA-6PD. Moreover, GRK2-D110A/K220R failed to inhibit signaling of ETA-WT and ETA-6PD. This demonstrates that ETA desensitization involves at least two autonomous GRK2-mediated components: 1) a phosphorylationindependent signal decrease mediated by blocking of Gαq and 2) a mechanism involving phosphorylation of serine and threonine residues in the CTE of the receptor in a redundant fashion, able to incorporate either proximal or distal phosphoacceptor sites. The existence of a phosphorylation dependent mechanism of desensitization was confirmed by GRK2 knockdown experiments. Furthermore, the internalization of ETA-WT and a mutant lacking all known serine/threonine phosphorylation sites were analyzed. For this purpose, receptors expressed on the cell surface were labeled by the addition of HiLyte Fluor 488 coupled ET-1. The internalization of fluorescently labeled receptors was observed by confocal laser scanning microscopy. No differences in the kinetics of endocytosis of the wild type and the phosphorylation deficient receptors were detected. This suggests a phosphorylation independent internalization mechanism for the ETA receptor. The results of this work hint at a complex regulation of ETA receptor signaling. The coexistence of diverse phosphorylation-dependent and -independent components of desensitization and internalization exceeds the classical paradigm of GPCR regulation and may be associated with cell specific fine-tuning of endothelin signaling

Untersuchungen über die endogene Expression und Regulation des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) in extrathyreoidalen Tumoren in vitro und in vivo

Aufgrund der Expression des Natrium-Iodid-Symporters (NIS) besitzt die Schilddrüse die Fähigkeit zur Iodidanreicherung. Dieser Mechanismus ermöglicht die Radioiodtherapie benigner und maligner Schilddrüsenerkrankungen. Da die Radioiodtherapie eine effektive und nebenwirkungsarme Therapiemodalität der differenzierten Schilddrüsenkarzinome ist, stellt sich die Frage, ob NIS auch in extrathyreoidalen Tumoren exprimiert ist und somit die Radioiodtherapie auch in diesen Fällen eine Option darstellen kann. In extrathyreoidalen Geweben findet sich eine physiologische Expression des NIS in erster Linie in der Brustdrüse, im Magen, in den Speicheldrüsen und im Plexus choroideus. Extrathyreoidale Tumore betreffend wurden bisher einige Studien über die Aktivität des NIS bei Mammakarzinomen veröffentlicht: NIS-Überexpression mit konsekutiver Iodidaufnahme wurde in Zelllinien humaner Mammakarzinome und auch bei Patienten nachgewiesen. Über die funktionelle Expression des NIS in weiteren extrathyreoidalen Tumorentitäten ist jedoch deutlich weniger bekannt. In der vorliegenden Arbeit wurde eine endogene Expression des NIS mit daraus resultierender Iodidaufnahme in murinen Zelllinien aus Mamma-, Rektum- und Lungenkarzinomen nachgewiesen. Die Expression des NIS wurde funktionell durch Iodid- bzw. Pertechnetataufnahme in vitro und in vivo in präklinischen Tumormodellen dokumentiert. Molekularbiologisch konnte NIS auf mRNA- und auf Proteinebene mittels real-time RT-PCR, Immunfluoreszenzfärbungen und Immunoblots nachgewiesen werden. Es konnte in vitro eine Modulation der funktionellen Iodidaufnahme in Abhängigkeit von der Tyrosinphosphorylierung und des cAMP-Spiegels demonstriert werden. In vivo konnte in subkutanen allotransplantierten Tumoren dieser Zelllinien eine Steigerung der NIS-Aktivität durch Inhibition von Tyrosinkinasen induziert werden. Des Weiteren wurden mehrere murine transgene Modelle kolorektaler Karzinome auf NIS-Überexpression untersucht: in 14 % der Tumorgewebsproben konnte eine erhöhte Expression der NIS-mRNA dokumentiert werden. Zusammenfassend wurde erstmals eine aktive endogene Iodidaufnahme in Tumoren kolorektalen und bronchialen Ursprungs dokumentiert und der Nachweis erbracht, dass diese Iodidaufnahme auf eine endogene Überexpression des NIS zurückzuführen ist. Des Weiteren wurde eine Steigerung der Iodidaufnahme in diesen Tumoren durch Tyrosinkinaseinhibition demonstriert. Weitere Versuche sind erforderlich um diese Ergebnisse auf humane Gewebe zu übertragen, mit dem langfristigen Ziel der Entwicklung neuer Anwendungsmöglichkeiten der Radionuklidtherapie in der Onkologie

Platelet migration and bacterial trapping assay under flow

Blood platelets are critical for hemostasis and thrombosis, but also play diverse roles during immune responses. We have recently reported that platelets migrate at sites of infection in vitro and in vivo. Importantly, platelets use their ability to migrate to collect and bundle fibrin (ogen)-bound bacteria accomplishing efficient intravascular bacterial trapping. Here, we describe a method that allows analyzing platelet migration in vitro, focusing on their ability to collect bacteria and trap bacteria under flow