Est-ce que le genre influence la tolérance myocardique à l'ischémie-reperfusion dans un modèle de rat prédiabétique ?

International audienceObjectifs : Le prédiabète est un facteur de risque de diabète de type 2 et de complications cardiovasculaires comme l'infarctus du myocarde [1, 2]. Cependant peu d'études explorent les effets du genre dans ce contexte. L'objectif de cette étude a été de comparer les effets d'un régime riche en graisse et en sucre (HFS) sur la sensibilité du myocarde à un épisode d'ischémie-reperfusion chez des rats mâles et femelles. Matériels et méthodes : Pendant cinq mois, des rats Wistar mâles et femelles ont reçu un régime HFS (M-HFS et F-HFS) ou standard (M-CTRL et F-CTRL). Ensuite, des expériences ex vivo sur le modèle du coeur isolé perfusé ont été réalisées afin d'évaluer la tolérance à un épisode d'ischémie-reperfusion. Les coeurs ont été perfusé avec un tampon physiologique contenant du palmitate pendant 24 minutes, avant de subir une ischémie à faible flux et une reperfusion de 32 minutes chacune. Le métabolisme énergétique (ATP, PCr, Pi) et le pH intracellulaire ont été mesurés pendant tout le protocole à l'aide de la SRM du phosphore-31, en simultané avec la mesure de la fonction cardiaque. A la fin des expériences, les coeurs ont été conservés à-80°C pour des analyses biochimiques ultérieures. Résultats : Après cinq mois, le régime HFS a induit une prise de poids uniquement chez les M-HFS vs. M-CTRL, mais pas chez les F-HFS vs. F-CTRL. Le pourcentage de masse grasse est significativement augmenté chez les M-HFS et F-HFS vs. leurs CTRL respectifs. Dans les deux sexes, une intolérance au glucose et une hyperglycémie modérée à jeun a été observée avec le régime HFS (vs. CTRL respectifs), avec une intolérance au glucose plus marquée chez les F-HFS vs. M-HFS. Le ratio poids du coeur / longueur du tibia, utilisé comme marqueur d'hypertrophie cardiaque, est augmenté uniquement chez les M-HFS vs. M-CTRL. Ex vivo, le régime HFS n'a pas induit d'altérations de la fonction cardiaque et du métabolisme énergétique en conditions basales. Cependant à la reperfusion, une altération de la fonction cardiaque et du métabolisme énergétique (ATP et PCr) a été observée chez les mâles et femelles HFS (vs. CTRL respectifs), sans effet du sexe. Afin d'approfondir les mécanismes impliqués dans les altérations induites par le régime HFS, nous étudierons dans les coeurs le pourcentage en eau, le stress oxydant (MDA), la fonction mitochondriale (citrate synthase) et la fonction endothéliale (voie du NO). Conclusion : Cinq mois de régime HFS a induit le développement d'un prédiabète chez des femelles et des mâles Wistar, avec des différences entre les sexes concernant la tolérance au glucose et l'hypertrophie cardiaque. Le régime HFS a également diminué la tolérance myocardique à un épisode d'ischémie-reperfusion, sans effet du sexe. Références : [1] Grundy S.M., Pre-diabetes, metabolic syndrome, and cardiovascular risk, J Am Col

Female hormones prevent sepsis-induced cardiac dysfunction: an experimental randomized study

Although epidemiologic research has demonstrated significant differences in incidence and outcomes of sepsis according to sex, their underlying biological mechanisms are poorly understood. Here, we studied the influence of hormonal status by comparing in vivo cardiac performances measured by MRI in non-ovariectomized and ovariectomized septic female rats. Control and ovariectomized rats were randomly allocated to the following groups: sham, sepsis and sepsis plus landiolol. Sepsis was induced by caecum ligation and punction (CLP). Landiolol, a short-acting selective β1-adrenergic blocker improving the in vivo cardiac performance of septic male rats was perfused continuously after sepsis induction. Cardiac MRI was carried out 18 h after induction of sepsis to assess in vivo cardiac function. Capillary permeability was evaluated by Evans Blue administration and measurement of its tissue extravasation. Variation in myocardial gene and protein expression was also assessed by qPCR and western-blot in the left ventricular tissue. Sepsis reduced indexed stroke volume, cardiac index and indexed end-diastolic volume compared to sham group in ovariectomized females whereas it had no effect in control females. This was associated with an overexpression of JAK2 expression and STAT3 phosphorylation on Ser727 site, and an inhibition of the adrenergic pathways in OVR females. Landiolol increased the indexed stroke volume by reversing the indexed end-diastolic volume reduction after sepsis in ovariectomized females, while it decreased indexed stroke volume and cardiac index in control. This was supported by an overexpression of genes involved in calcium influx in OVR females while an inactivation of the β-adrenergic and a calcium efflux pathway was observed in control females. Sepsis decreased in vivo cardiac performances in ovariectomized females but not in control females, presumably associated with a more pronounced inflammation, inhibition of the adrenergic pathway and calcium efflux defects. Administration of landiolol prevents this cardiac dysfunction in ovariectomized females with a probable activation of calcium influx, while it has deleterious effects in control females in which calcium efflux pathways were down-regulated

From prediabetes to type 2 diabetes : what are the impacts on cardiovascular health in the female sex ? : therapeutic approach by Resveratrol against myocardial ischemia-reperfusion injury in type 2 diabetes

Les femmes diabétiques de type 2 présentent un risque cardiovasculaire (CV) plus élevé que les hommes diabétiques de type 2, mais peu d’études s’intéressent au sexe féminin dans ce contexte. L’objectif de ce doctorat était i) d’étudier les altérations CV induites par le prédiabète/diabète de type 2 dans le sexe féminin ; ii) de proposer une approche thérapeutique par le Resvératrol (RSV) chez des rates diabétiques de type 2 ; et iii) d’étudier l’effet du sexe sur les modifications physiologiques induites lors d’un prédiabète et sur la tolérance myocardique à un épisode d’ischémie-reperfusion (IR). Nous avons utilisé le rat prédiabétique induit par un régime riche en graisse et en sucre (HFS), et le rat Goto-Kakizaki (GK) diabétique de type 2. Nous avons réalisé des expériences d’imagerie, de spectroscopie par résonance magnétique in vivo et ex vivo et des analyses biochimiques. Nous avons mis en évidence un épaississement et une augmentation de la perfusion myocardiques chez les femelles HFS, ainsi qu’une forte sensibilité myocardique à un épisode d’IR, impliquant un stress oxydant exacerbé. Le RSV a induit chez les femelles GK une cardioprotection en augmentant les composés riches en énergie et les protéines de la voie du monoxyde d’azote lors d’un épisode d’IR. Enfin, il n’y a pas de dimorphisme sexuel dans la tolérance myocardique à un épisode d’IR lors d’un prédiabète, bien que le régime HFS ait induit des modifications physiologiques différentes selon le sexe. En conclusion, nous avons montré que les dysfonctions endothéliale et mitochondriale jouent un rôle important dans les complications CV associées au diabète de type 2 dans le sexe féminin.Type 2 diabetic women have a higher cardiovascular (CV) risk than type 2 diabetic men, but few studies focus on the female sex in this context. The objective of this PhD was i) to study CV alterations induced by prediabetes/type 2 diabetes in female; ii) to propose a therapeutic approach by Resveratrol (RSV) in type 2 diabetic female; and iii) to study the effect of sex on the prediabetes-induced physiological modifications and on the myocardial tolerance to ischemia-reperfusion (IR) injury. We used the prediabetic rat induced by a high-fat high-sucrose diet (HFS), and the type 2 diabetic Goto-Kakizaki rat (GK). We performed in vivo and ex vivo cardiovascular magnetic resonance imaging and spectroscopy experiments and biochemical analyses. We highlighted myocardial thickening and increased perfusion in female HFS, as well as high myocardial sensitivity to IR involving exacerbated oxidative stress. RSV treatment of female GK induced cardioprotection by increasing the high-energy compounds and the proteins of the nitric oxide pathway during IR injury. Finally, there was no sexual dimorphism in myocardial tolerance to IR injury in prediabetes, although the HFS diet induced sex-specific physiological changes. In conclusion, we have shown that endothelial and mitochondrial dysfunctions play an important role in CV complications associated to type 2 diabetes in the female sex

Male and Female Rats Have Different Physiological Response to High-Fat High-Sucrose Diet but Similar Myocardial Sensitivity to Ischemia-Reperfusion Injury

International audiencePrediabetes is a strong predictor of type 2 diabetes and its associated cardiovascular complications, but few studies explore sexual dimorphism in this context. Here, we aim to determine whether sex influences physiological response to high-fat high-sucrose diet (HFS) and myocardial tolerance to ischemia-reperfusion injury. Male and female Wistar rats were subjected to standard (CTRL) or HFS diet for 5 months. Then, ex-vivo experiments on isolated perfused heart model were performed to evaluate tolerance to ischemia-reperfusion injury. HFS diet induced fasting hyperglycemia and increased body fat percent to a similar level in both sexes. However, glucose intolerance was more pronounced in female HFS. Cholesterol was increased only in female while male displayed higher level of plasmatic leptin. We observed increased heart weight to tibia length ratio only in males, but we showed a similar decrease in tolerance to ischemia-reperfusion injury in female and male HFS compared with respective controls, characterized by impaired cardiac function, energy metabolism and coronary flow during reperfusion. In conclusion, as soon as glucose intolerance and hyperglycemia develop, we observe higher sensitivity of hearts to ischemia-reperfusion injury without difference between males and females

Protective Effect of Resveratrol against Ischemia-Reperfusion Injury via Enhanced High Energy Compounds and eNOS-SIRT1 Expression in Type 2 Diabetic Female Rat Heart

Type 2 diabetic women have a high risk of mortality via myocardial infarction even with anti-diabetic treatments. Resveratrol (RSV) is a natural polyphenol, well-known for its antioxidant property, which has also shown interesting positive effects on mitochondrial function. Therefore, we aim to investigate the potential protective effect of 1 mg/kg/day of RSV on high energy compounds, during myocardial ischemia-reperfusion in type 2 diabetic female Goto-Kakizaki (GK) rats. For this purpose, we used 31P magnetic resonance spectroscopy in isolated perfused heart experiments, with a simultaneous measurement of myocardial function and coronary flow. RSV enhanced adenosine triphosphate (ATP) and phosphocreatine (PCr) contents in type 2 diabetic hearts during reperfusion, in combination with better functional recovery. Complementary biochemical analyses showed that RSV increased creatine, total adenine nucleotide heart contents and citrate synthase activity, which could be involved in better mitochondrial functioning. Moreover, improved coronary flow during reperfusion by RSV was associated with increased eNOS, SIRT1, and P-Akt protein expression in GK rat hearts. In conclusion, RSV induced cardioprotection against ischemia-reperfusion injury in type 2 diabetic female rats via increased high energy compound contents and expression of protein involved in NO pathway. Thus, RSV presents high potential to protect the heart of type 2 diabetic women from myocardial infarction

Intolérance au glucose et obésité abdominale associées à une modification de la morphologie et une altération de la fonction cardiaque dans un modèle de syndrome métabolique induit par un régime

International audienceIntroduction: Le syndrome métabolique est défini par de multiples facteurs de risque pouvant prédire le diabète de type 2 et ses complications cardiovasculaires telles que l’infarctus du myocarde, en particulier chez les femmes. Par conséquent, l'objectif de cette étude préliminaire était d'étudier in vivo et ex vivo les effets d'un régime riche en graisse et en sucre (HFHSD) sur le développement du syndrome métabolique, sur la morphologie et la fonction cardiaque de rats Wistar femelles. Matériel et méthodes: Des rats Wistar femelles, soumises à un régime HFHSD (FHFD) ou standard (FND) pendant 5 mois, ont été explorées chaque mois par résonance magnétique cardiovasculaire multimodale (CMR) pour déterminer in vivo la fonction, la morphologie et la teneur en triglycérides (TG) cardiaque. La teneur en TG du foie a également été évaluée par spectroscopie de résonance magnétique du proton (SRM 1H). Ensuite, les rats ont subi un test de tolérance au glucose en intrapéritonéal (IPGTT) pour déterminer leur statut glycémique, et des expériences ex vivo sur le cœur isolé perfusé ont été réalisées pour étudier dans des conditions basales la fonction cardiaque et le métabolisme énergétique par spectroscopie de résonance magnétique du Phosphore 31. Résultats: Chez les FHFD vs. FND, la CMR a montré une augmentation de l’épaisseur de la paroi en systole au cours du temps (p\textless0,05) et en diastole à 3 et 5 mois de régime HFHSD (p\textless0,01) ; la SRM 1H a montré que la teneur en TG était augmentée dans le foie (p\textless0.01) mais pas dans le cœur. L’IPGTT a montré une intolérance au glucose significative (p\textless0,001) et les acides gras libres dans le plasma étaient augmentés (p\textless0,05) chez les FHFD vs. FND. À 5 mois, le poids des animaux n'était pas différent entre les groupes, mais les FHFD présentaient une obésité abdominale avec une augmentation du tissu adipeux viscéral (p \textless0,05), du pourcentage de graisse (p\textless0,05) et du pourcentage de graisse viscérale (p\textless0,05) par rapport aux FND. Dans des conditions de base, la fonction myocardique ex vivo était altérée chez les FHFD vs FND (p\textless0,01). Conclusion: Le syndrome métabolique induit par le régime HFHSD était caractérisé par une intolérance au glucose, une obésité abdominale, un dépôt de graisse hépatique, associés à une modification de la morphologie et à une altération de la fonction myocardique ex vivo. Ces résultats pourraient être liés au risque plus élevé de complications cardiovasculaires chez les femmes obèses diabétiques de type 2

Protective effect of Resveratrol against cardiac and endothelial dysfunctions of type 2 diabetic female GK rat heart submitted to Ischemia-Reperfusion injury

International audienc

Sex Differences of the Diabetic Heart.

Type 2 diabetes is a chronic disease associated with micro- and macro-vascular complications, including myocardial ischemia, and also with a specific and intrinsic cardiac dysfunction called diabetic cardiomyopathy (DCM). Both clinical and animal studies demonstrate significant sex differences in prevalence, pathophysiology, and outcomes of cardiovascular diseases (CVDs), including those associated with diabetes. The increased risk of CVDs with diabetes is higher in women compared to men with 50% higher risk of coronary artery diseases and increased mortality when exposed to acute myocardial infarction. Clinical studies also reveal a sexual dimorphism in the incidence and outcomes of DCM. Based on these clinical findings, growing experimental research was initiated to understand the impact of sex on CVDs associated with diabetes and to identify the molecular mechanisms involved. Endothelial dysfunction, atherosclerosis, coagulation, and fibrosis are mechanisms found to be sex-differentially modulated in the diabetic cardiovascular system. Recently, impairment of energy metabolism also emerged as a determinant of multiple CVDs associated with diabetes. Therefore, future studies should thoroughly analyze the sex-specific metabolic determinants to propose new therapeutic targets. With current medicine tending toward more personalized care of patients, we finally propose to discuss the importance of sex as determinant in the treatment of diabetes-associated cardiac diseases to promote a more systemic inclusion of both males and females in clinical and preclinical studies