Medical research with Google Trends and Google Shopping

Mithilfe von Nowcasting-Tools wurde im öffentlichen Interesse die Verwendung von Online-Suchbegriffen im Zusammenhang mit medizinischer Versorgung vor-, innerhalb- und nach- der COVID-19-Pandemie im zeitlichen Trend untersucht. Ziel war es einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Suchverhalten der Nutzer und epidemiologischen Trends bei bestimmten Erkrankungen zu erkennen. Daten von Google Trends wurden entsprechend aktuellen und saisonalen Trends nach spezifischen Suchbegriffen in Bezug auf medizinisch relevantes Verhalten oder klinische Versorgung, einschließlich klinisch-diagnostischer und therapeutischer Begriffe, ausgewertet. Darüber hinaus wurden Daten von Google Shopping Insights gesammelt mit dem Ziel, das Verbraucherverhalten zu untersuchen. Die Daten für Suchergebnisse in den USA und weltweit wurden anhand des relativen Suchvolumens (RSV) nach Monaten tabellarisch verglichen. In der Auswertung zeigte sich ab März 2020 ein steigendes Suchinteresse an einem insgesamt gesünderen Lebensstil, dass sich auch im Online-Einkaufsverhalten widerspiegelte. Zweitens zeigten Google Trends-Daten in den USA im Frühjahr 2020 eine Zunahme der Suchanfragen nach Symptomen von Brustschmerz, bei gleichzeitigem Rückgang des Suchinteresses nach Myokardinfarkten. Dies deutet darauf hin, dass akutes Koronarsyndrom und Brustschmerzen (als dessen Hauptsymptom) weniger Beachtung finden und könnte erklären, warum die kardiovaskuläre Mortalität trotz geringerer Krankenhauseinweisungsraten aufgrund von akutem Koronarsyndrom während der Pandemie gestiegen ist. Außerdem weisen Onlinesuchanfragen auf Google darauf hin, dass in den letzten Jahren das allgemeine Interesse an medizinischen Verfahren wie Calcium-Scans gestiegen ist, die reale Nutzungsdaten widerspiegeln. Diese Ergebnisse sind von Bedeutung: Zum einen unterstreichen sie, dass eine Sensibilisierung der Gesamtbevölkerung für potenziell lebensbedrohliche Symptome mit dem Ziel der umgehenden notfallmedizinischen Versorgung auch während der Pandemie unverzichtbar ist. Zum anderen stellen sie die Grundlage für weitere Analysen dar und ermöglichen es, Trends in virtuellen Daten vorherzusagen sowie das Verhältnis zwischen Onlinesuchanfragen und realen, epidemiologischen Daten zu beurteilen.Using nowcasting tools, we sought to explore temporal trends in public interest by studying use of online search terms related to medical care pre-, intra- and post-COVID-19 pandemic. We queried Google Trends for recent, transient and seasonal trends of search terms pertaining to medicine-related behaviors or clinical care including clinical diagnostic and therapeutic-related terms. Additionally, we acquired data from Google Shopping Insights to explore consumer behavior. Data for search results in the US and worldwide were compared using mean relative search volumes (RSV), tabulated by month. First, we report an increase in search interest for an overall healthier lifestyle starting in March 2020, supported by online consumer shopping behavior. Second, Google Trends data in the United States showed an increase in search query frequency for chest pain symptoms during spring 2020, despite a concurrent decrease in search interest for myocardial infarction. This suggests a reduced attention to acute coronary syndrome (ACS) and chest pain as its main symptom and could help explain why cardiovascular mortality has risen despite fewer hospitalization rates for ACS. Finally, Google Trends suggests increased overall interest in medical procedures like coronary artery calcium (CAC) scans over the last years that mirrors real-world usage data. These observations have important implications as 1) they underline the importance of raising awareness in the general population that potentially life-threatening symptom should always be evaluated by a medical professional, even during the pandemic and 2) future research is needed to understand how these virtual data will behave in future and how they potentially translate into real-world events

All-cause and cause-specific mortality in individuals with zero and minimal coronary artery calcium: A long-term, competing risk analysis in the Coronary Artery Calcium Consortium.

Background and aimsThe long-term associations between zero, minimal coronary artery calcium (CAC) and cause-specific mortality are currently unknown, particularly after accounting for competing risks with other causes of death.MethodsWe evaluated 66,363 individuals from the CAC Consortium (mean age 54 years, 33% women), a multi-center, retrospective cohort study of asymptomatic individuals undergoing CAC scoring for clinical risk assessment. Baseline evaluations occurred between 1991 and 2010.ResultsOver a mean of 12 years of follow-up, individuals with CAC = 0 (45% prevalence, mean age 45 years) had stable low rates of coronary heart disease (CHD) death, cardiovascular disease (CVD) death (ranging 0.32 to 0.43 per 1000 person-years), and all-cause death (1.38-1.62 per 1000 person-years). Cancer was the predominant cause of death in this group, yet rates were also very low (0.47-0.79 per 1000 person-years). Compared to CAC = 0, individuals with CAC 1-10 had an increased multivariable-adjusted risk of CVD death only under age 40. Individuals with CAC>10 had multivariable-adjusted increased risks of CHD death, CVD death and all-cause death at all ages, and a higher proportion of CVD deaths.ConclusionsCAC = 0 is a frequent finding among individuals undergoing CAC scanning for risk assessment and is associated with low rates of all-cause death at 12 years of follow-up. Our results support the emerging consensus that CAC = 0 represents a unique population with favorable all-cause prognosis who may be considered for more flexible treatment goals in primary prevention. Detection of any CAC in young adults could be used to trigger aggressive preventive interventions

MicroRNA-100-5p and microRNA-298-5p released from apoptotic cortical neurons are endogenous Toll-like receptor 7/8 ligands that contribute to neurodegeneration

Background: MicroRNA (miRNA) expression in the brain is altered in neurodegenerative diseases. Recent studies demonstrated that selected miRNAs conventionally regulating gene expression at the post-transcriptional level can act extracellularly as signaling molecules. The identity of miRNA species serving as membrane receptor ligands involved in neuronal apoptosis in the central nervous system (CNS), as well as the miRNAs' sequence and structure required for this mode of action remained largely unresolved. Methods. Using a microarray-based screening approach we analyzed apoptotic cortical neurons of C56BL/6 mice and their supernatant with respect to alterations in miRNA expression/presence. HEK-Blue Toll-like receptor (TLR) 7/8 reporter cells, primary microglia and macrophages derived from human and mouse were employed to test the potential of the identified miRNAs released from apoptotic neurons to serve as signaling molecules for the RNA-sensing receptors. Biophysical and bioinformatical approaches, as well as immunoassays and sequential microscopy were used to analyze the interaction between candidate miRNA and TLR. Immunocytochemical and -histochemical analyses of murine CNS cultures and adult mice intrathecally injected with miRNAs, respectively, were performed to evaluate the impact of miRNA-induced TLR activation on neuronal survival and microglial activation. Results: We identified a specific pattern of miRNAs released from apoptotic cortical neurons that activate TLR7 and/or TLR8, depending on sequence and species. Exposure of microglia and macrophages to certain miRNA classes released from apoptotic neurons resulted in the sequence-specific production of distinct cytokines/chemokines and increased phagocytic activity. Out of those miRNAs miR-100-5p and miR-298-5p, which have consistently been linked to neurodegenerative diseases, entered microglia, located to their endosomes, and directly bound to human TLR8. The miRNA-TLR interaction required novel sequence features, but no specific structure formation of mature miRNA. As a consequence of miR-100-5p- and miR-298-5p-induced TLR activation, cortical neurons underwent cell-autonomous apoptosis. Presence of miR-100-5p and miR-298-5p in cerebrospinal fluid led to neurodegeneration and microglial accumulation in the murine cerebral cortex through TLR7 signaling. Conclusion: Our data demonstrate that specific miRNAs are released from apoptotic cortical neurons, serve as endogenous TLR7/8 ligands, and thereby trigger further neuronal apoptosis in the CNS. Our findings underline the recently discovered role of miRNAs as extracellular signaling molecules, particularly in the context of neurodegeneration

Bildgebung von subklinischer Atherosklerose zur Personalisierung der Risikoabschätzung in der Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Originalarbeit 1 zeigt, dass das Risiko für schwere CVD-Ereignisse bei gleicher Arteriosklerose-Belastung durch das Vorliegen einer obstruktiven CAD nicht signifikant beeinflusst wird. Dies darauf hin, dass die prognostischen Informationen der obstruktiven CAD in erster Linie durch ihre Korrelation mit der Arteriosklerosebelastung und nicht durch die Stenosen an sich verursacht werden. Während umfangreiche Evidenz gezeigt hat, dass CAC=0 mit einer ausgezeichneten Prognose verbunden ist, müssen in Zukunft mehrere Fragen bezüglich CAC=0 angegangen werden. Die in der MESA Studie durchgeführte Originalarbeit 2 umfasste 3116 Teilnehmer mit einem CAC=0 zu Studienbeginn und Nachuntersuchungen über einen Verlauf von über 10 Jahren. Bei einem „testing yield“ von 25% variierte die geschätzte Garantiezeit von CAC>0 je nach Geschlecht und Rasse/Ethnie zwischen 3 und 7 Jahren. Ungefähr 15% schritten in 5 bis 8 Jahren zu CAC>10 fort, während eine Progression nach 10 Jahren zu CAC > 100 selten war. Das Vorliegen von Diabetes war mit einer deutlich kürzeren Garantiezeit verbunden, während Familienanamnese und Rauchen geringe Auswirkungen hatten. Die Ergebnisse der Originalarbeit 3 weisen darauf hin, dass bei jungen Erwachsenen zwischen 20 und 45 Jahren selbst eine minimale Verkalkung mit einem erheblich höheren Risiko für CAD-Ereignisse verbunden ist und dass traditionelle Risikofaktoren eine wichtige Rolle bei der Modulation dieses Risikos spielen, wenn Hinweise auf eine koronare Atherosklerose vorliegen. Möglicherweise könnte das CAC Scoring in Zukunft als synergistisches Instrument zur Vorhersage von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und von nicht-kardiovaskulären Ereignissen verwendet werden. Die Diskussion von CAC als Maß für das „biologische Alter“ führt zu der Idee, dass CAC als Risikomarker zur Risikobestimmung von altersbedingten Krankheiten wie Malignomen und neurodegenerativen Erkrankungen verwendet werden kann. Wie in den Originalarbeiten 4 und 5 präsentiert, ist das Sterberisiko durch Nicht-CVD-Ursachen mit hohen CAC Werten verbunden. Im Gegensatz dazu scheint CAC=0 sowohl gegen CVD- als auch gegen Nicht-CVD-Ereignisse zu schützen. Irgendwann wird wahrscheinlich das Multi-Krankheits-Screening zur Norm, wie die Kombination von Screening auf subklinische Lungenerkrankungen und subklinische kardiovaskuläre Erkrankungen mit CAC-Scoring. Da Tumorerkrankungen neben CVD die häufigste Todesursache darstellen, ist der Zusammenhang zwischen CAC Scoring und dem Tumormortalitätsrisiko von besonderem Interesse. Zukünftige Leitlinien werden wahrscheinlich versuchen, CVD- und Nicht-CVD-Ereignisse nach CAC Scans vorherzusagen. Für Ärzte und Patienten verfügbare Risikorechner mit integriertem CAC würden dazu beitragen, den Patienten das kardiovaskuläre Risiko zu vermitteln und ein hilfreiches Instrument bei gemeinsamen Entscheidungsgesprächen zwischen Klinikern und Patienten darstellen

Erforschung der Rollen von Toll-like Rezeptoren im Glioblastoma

Peripheral macrophages and resident microglia constitute the dominant glioma- infiltrating cells. The tumor induces an immunosuppressive and tumor supportive phenotype in these glioma associated microglia/brain macrophages (GAMs). A subpopulation of glioma cells has stem cell properties such as self- renewal, multipotency and act as glioma stem cells (GSCs). In the present study we explored the interaction between GSCs and GAMs. Using CD133 as a marker of stemness, we either enriched for or deprived the mouse glioma cell line GL261 of GSCs by FACS. Over the same period of time, 100 CD133+ GSCs had the capacity to form a tumor of comparable size to the ones formed by 10000 CD133- GL261 cells. In IL-6-/- mice, only tumors formed by CD133+ cells were smaller when compared to wild-type. After stimulation of primary cultured microglia with conditioned medium from CD133 enriched GL261 glioma cells, we observed an upregulation in microglial IL-6 secretion while medium from CD133 deprived gliomas did not trigger this release. This upregulation was selective for IL-6 as compared to a battery of other cytokines (e. g. TNF-α or IL-4). This upregulation depended on Toll-like receptor (TLR) 4, a pattern recognition receptor which can trigger pro-inflammatory cytokine release, since the effect was abolished in the TLR4-/- mouse, but not in other strains deficient for other TLRs. Our results show that GSCs, but not the bulk glioma cells, initiate microglial IL-6 secretion via TLR4 signaling and that IL-6 regulates glioma growth by supporting GSCs. Using human glioma tissue we could confirm the finding that GAMs are the major source of IL-6 in the tumor context.Periphere Makrophagen und residente Mikroglia stellen die dominante Glioblastom infiltrierende Zellpopulation dar. Das Glioblastom induziert einen immunsupprimierten und Tumor fördernden Phänotyp in den Glioblastom assoziierten Mikroglia und Makrophagen. Eine Subpopulation der Glioblastom- Zellen hat Stammzelleigenschaften wie: Selbsterneuerung, Multipotenz und agieren als Glioblastom-Stammzellen. In der aktuellen Studie untersuchten wir die Interaktion zwischen Glioblastom-Stammzellen und Glioblastom assozierten Mikroglia und Makrophagen. Unter Nutzung des Tumorstammzellmarkers CD133 haben wir die Maus Glioblastom-Zelllinie GL261 angereichert bzw. befreit von Glioblastom-Stammzellen mittels Durchflusszytometrie. 100 CD133+ Glioblastom- Stammzellen besaßen die Fähigkeit über die selbe Zeitspanne Tumoren von vergleichbarer Größe zu initiieren wie 10000 CD133- GL261-Zellen. In der IL-6-/- Maus waren nur Tumore aus CD133+ Zellen kleiner im Vergleich zur Wildtyp Maus. Nach Stimulation von primär kultivierten Mikroglia mit konditioniertem Medium von CD133 angereicherten GL261-Zellen konstatierten wir eine Hochregulierung der mikroglialen IL-6 Sekretion, wobei im Vergleich konditioniertes Medium von CD133 befreiten GL261-Zellen die Hochregulierung nicht auslöste. Diese Zytokinsekretions-Hochregulierung galt selektiv für IL-6 im Vergleich zu einem Panel an anderen Zytokinen (wie zum Beispiel TNF-α oder IL-4). Des Weiteren konnten wir feststellen, dass diese Hochregulation von Toll-like Rezeptor 4 abhängig war. Toll-like Rezeptor 4 ist ein zu der Gruppe der Pattern Recognition Rezeptoren zählende Struktur, welche die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen auslösen kann. Die Schlussfolgerung der TLR4-Abhängigkeit konnten wir ziehen, weil der Effekt der IL-6 Sekretions- Hochregulierung in der TLR4-/- ausgelöscht war, nicht aber in Linien mit Knockout für andere Toll-like Rezeptoren. Unsere Ergebnisse zeigen auf, dass Glioblastom-Stammzellen spezifisch eine mikrogliale IL-6 Sekretion mittels TLR4 Signalweg auslösen und IL-6 wiederum Tumorwachstum fördernd wirkt durch Unterstützung der Glioblastom-Stammzellen. Unter Nutzung von humanem Glioblastomgewebe konnten wir unsere Entdeckung verifizieren, dass Glioblastom assoziierte Mikroglia und Makrophagen die Hauptquelle für IL-6 im Tumorkontext sind