Estudio farmacogenético de variantes polimórficas en genes reparadores del ADN y otros marcadores de resistencia en pacientes con cáncer de cabeza y cuello

El cáncer escamoso de cabeza y cuello (CECC) tiene una gran complejidad anatómica y funcional, constituye un grupo heterogéneo de tumores que engloba diversas estructuras anatómicas, la cavidad oral, nasofaringe, orofaringe, laringe e hipofaringe, y es la séptima neoplasia con mayor incidencia en la población mundial. Nuestro objetivo fue evaluar la asociación entre SNPs implicados en la vía del platino/radiación con la respuesta, supervivencia y toxicidad en pacientes con CECC localmente avanzado que recibieron quimioradioterapia concomitante basada en platino. Para seleccionar los genes y SNPs candidatos se hizo una búsqueda bibliográfica de la literatura en la base de datos MEDLINE (http:/www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/) hasta enero de 2011 utilizando descriptores. Se analizó un panel de marcadores farmacogenéticos con 36 SNPs, para estudiar la asociación con la tasa de respuesta, supervivencia y toxicidades en pacientes de CECC localmente avanzado. Se realizó un estudio prospectivo en 110 pacientes, (edad media 58,6 años, 89% hombres), a cada paciente se le extrajo sangre periférica para la extraer el ADN y los SNPs fueron analizados mediante la tecnología MassARRAY® iPLEX Gold (Sequenom®) Nuestros resultados sugieren que los polimorfismos en los genes ABCB1 C3435T y ERCC2 (Asp312Asn, Arg132Arg y Lys751Gln) pueden ser marcadores predictivos de respuesta a la quimiorradioterapia basada en platino. Alelos variantes de MMP2 y ABCC2 se asociaron con una mejor supervivencia libre de progresión. La interacción gen-gen y análisis de haplotipos mostró más información acerca de la tasa de respuesta al tratamiento que el análisis individual. No se encontraron asociaciones con polimorfismos implicados en la vía de reparación por escisión de bases. Varios SNPs individuales que participan en el flujo/eflujo de fármacos, el metabolismo, la detoxicación y la reparación de los daños del ADN sugieren mayor riesgo de toxicidad. El número de pacientes en el estudio fue relativamente bajo y ninguno de los SNPs analizados superó la corrección de Bonferroni, lo que no nos permite sacar conclusiones firmes. La inclusión de los estudios farmacogenéticos en los ensayos de cáncer de cabeza y cuello podrían ayudar a personalizar el tratamiento y optimizar la evolución del paciente

X-ray cross-complementing group 1 and thymidylate synthase polymorphisms might predict response to chemoradiotherapy in rectal cancer patients

Purpose: 5-Fluorouracil-based chemoradiotherapy before total mesorectal excision is currently the standard treatment of Stage II and III rectal cancer patients. We used known predictive pharmacogenetic biomarkers to identify the responders to preoperative chemoradiotherapy in our series. Methods and Materials: A total of 93 Stage II-III rectal cancer patients were genotyped using peripheral blood samples. The genes analyzed were X-ray cross-complementing group 1 (XRCC1), ERCC1, MTHFR, EGFR, DPYD, and TYMS. The patients were treated with 225 mg/m2/d continuous infusion of 5-fluorouracil concomitantly with radiotherapy (50.4 Gy) followed by total mesorectal excision. The outcomes were measured by tumor regression grade (TRG) as a major response (TRG 1 and TRG 2) or as a poor response (TRG3, TRG4, and TRG5). Results: The major histopathologic response rate was 47.3%. XRCC1 G/G carriers had a greater probability of response than G/A carriers (odds ratio, 4.18; 95% confidence interval, 1.62-10.74, p =.003) Patients with polymorphisms associated with high expression of thymidylate synthase (2R/3G, 3C/3G, and 3G/3G) showed a greater pathologic response rate compared with carriers of low expression (odds ratio, 2.65; 95% confidence interval, 1.10-6.39, p =.02) No significant differences were seen in the response according to EGFR, ERCC1, MTHFR-C677 and MTHFR-A1298 expression. Conclusions: XRCC1 G/G and thymidylate synthase (2R/3G, 3C/3G, and 3G/3G) are independent factors of a major response. Germline thymidylate synthase and XRCC1 polymorphisms might be useful as predictive markers of rectal tumor response to neoadjuvant chemoradiotherapy with 5-fluorouracil