Dosimétrie pour l'évaluation in vitro de la radiothérapie interne vectorisée par émetteurs alpha

Assessment of the benefits of a new radiopharmaceutical developped for targeted radionuclide therapy (TRT), as well as the construction of new radiobiological models heavily relies on in vitro assays. These assays require precision dosimetry to relate a biological response to a given irradiation. For the assessment of alpha-emitting radiopharmaceuticals, a new dosimetric system relying on energy spectroscopy of the alpha-particles emitted close to the cell medium has been developped. Silicon detectors were placed directly below the culture wells, which bottom was made of a thin foil of mylar to allow the transmission of the alpha-particles from the culture medium towards the detectors. A humidity-tight chamber allowing the contact between the detectors and the culture wells while protecting the formers from the atmosphere of the incubator has been conceived as well. In a first step, the detection setup was experimentally characterized. A spectral analysis algorithm allowing the evaluation of the activity spatial distribution in culture medium was then developped. Theses distributions are then converted into delivered doses through Monte-Carlo simulations, following the MIRD dosimetric formalism. The performances of the algorithm have been assessed via simulation of irradiations, with a dosimetric error systematically below 3%. The new dosimetric system has finally been used experimentally for irradiations with 223Ra and 212Pb. These assays highlighted a dependency of the activity spatial distribution with experimental conditions, as well as a significant variability of the delivered doses for a given injected activity (up to more than 100% of standard deviation). These assays thus experimentally validated the use and demonstrated the necessity of the new dosimetric system developped in this work.L'évaluation des bénéfices associés au développement d'un nouveau radiopharmaceutique pour la radiothérapie interne vectorisée (RIV) ou l'établissement de nouveaux modèles radiobiologiques nécessite la réalisation d'essais in vitro. Mettant en relation des effets biologiques observés et l'irradiation réalisée, ces essais nécessitent de réaliser une dosimétrie de précision. Au cours de cette thèse, un nouveau système de dosimétrie adapté à l'évaluation de radiopharmaceutiques émetteurs alpha a été conçu. Il se base sur une spectroscopie en énergie des émissions alpha à proximité des cellules par des détecteurs à semi-conducteurs en silicium. Les détecteurs sont placés directement sous les puits de culture, qui ont été conçus avec un fond mince en mylar pour permettre la transmission des particules alpha émises depuis le milieu de culture. Une chambre étanche permettant d'interfacer les puits de culture et les détecteurs tout en protégeant ces derniers de l'humidité des incubateurs cellulaires a également été conçue. Dans un premier temps, l'ensemble du système de détection a été caractérisé expérimentalement. Un algorithme d'analyse spectrale permettant d'évaluer la distribution spatiale de l'activité dans le milieu de culture a ensuite été développé. Les distributions d'activité évaluées sont alors converties en doses délivrées à l'aide de simulations Monte-Carlo et du formalisme dosimétrique du MIRD. Les performances de l'algorithme ont été vérifiées à l'aide de simulations d'irradiations, avec une erreur observée sur la dose systématiquement inférieure à 3%. Le nouveau système de dosimétrie a enfin été utilisé en conditions expérimentales pour des irradiations au 223Ra et au 212Pb. Ces essais ont mis en évidence une dépendance de la distribution spatiale de l'activité avec les conditions expérimentales, et une variabilité significative des doses délivrées pour une même activité injectée (jusqu'à plus de 100% d'écart-type). Ces essais ont donc validé l'utilisation et démontré l'utilité du nouveau système de dosimétrie développé

Dosimétrie pour l'évaluation in vitro de la radiothérapie interne vectorisée par émetteurs alpha

Assessment of the benefits of a new radiopharmaceutical developped for targeted radionuclide therapy (TRT), as well as the construction of new radiobiological models heavily relies on in vitro assays. These assays require precision dosimetry to relate a biological response to a given irradiation. For the assessment of alpha-emitting radiopharmaceuticals, a new dosimetric system relying on energy spectroscopy of the alpha-particles emitted close to the cell medium has been developped. Silicon detectors were placed directly below the culture wells, which bottom was made of a thin foil of mylar to allow the transmission of the alpha-particles from the culture medium towards the detectors. A humidity-tight chamber allowing the contact between the detectors and the culture wells while protecting the formers from the atmosphere of the incubator has been conceived as well. In a first step, the detection setup was experimentally characterized. A spectral analysis algorithm allowing the evaluation of the activity spatial distribution in culture medium was then developped. Theses distributions are then converted into delivered doses through Monte-Carlo simulations, following the MIRD dosimetric formalism. The performances of the algorithm have been assessed via simulation of irradiations, with a dosimetric error systematically below 3%. The new dosimetric system has finally been used experimentally for irradiations with 223Ra and 212Pb. These assays highlighted a dependency of the activity spatial distribution with experimental conditions, as well as a significant variability of the delivered doses for a given injected activity (up to more than 100% of standard deviation). These assays thus experimentally validated the use and demonstrated the necessity of the new dosimetric system developped in this work.L'évaluation des bénéfices associés au développement d'un nouveau radiopharmaceutique pour la radiothérapie interne vectorisée (RIV) ou l'établissement de nouveaux modèles radiobiologiques nécessite la réalisation d'essais in vitro. Mettant en relation des effets biologiques observés et l'irradiation réalisée, ces essais nécessitent de réaliser une dosimétrie de précision. Au cours de cette thèse, un nouveau système de dosimétrie adapté à l'évaluation de radiopharmaceutiques émetteurs alpha a été conçu. Il se base sur une spectroscopie en énergie des émissions alpha à proximité des cellules par des détecteurs à semi-conducteurs en silicium. Les détecteurs sont placés directement sous les puits de culture, qui ont été conçus avec un fond mince en mylar pour permettre la transmission des particules alpha émises depuis le milieu de culture. Une chambre étanche permettant d'interfacer les puits de culture et les détecteurs tout en protégeant ces derniers de l'humidité des incubateurs cellulaires a également été conçue. Dans un premier temps, l'ensemble du système de détection a été caractérisé expérimentalement. Un algorithme d'analyse spectrale permettant d'évaluer la distribution spatiale de l'activité dans le milieu de culture a ensuite été développé. Les distributions d'activité évaluées sont alors converties en doses délivrées à l'aide de simulations Monte-Carlo et du formalisme dosimétrique du MIRD. Les performances de l'algorithme ont été vérifiées à l'aide de simulations d'irradiations, avec une erreur observée sur la dose systématiquement inférieure à 3%. Le nouveau système de dosimétrie a enfin été utilisé en conditions expérimentales pour des irradiations au 223Ra et au 212Pb. Ces essais ont mis en évidence une dépendance de la distribution spatiale de l'activité avec les conditions expérimentales, et une variabilité significative des doses délivrées pour une même activité injectée (jusqu'à plus de 100% d'écart-type). Ces essais ont donc validé l'utilisation et démontré l'utilité du nouveau système de dosimétrie développé

Dosimétrie pour l'évaluation in vitro de la radiothérapie interne vectorisée par émetteurs alpha

Assessment of the benefits of a new radiopharmaceutical developped for targeted radionuclide therapy (TRT), as well as the construction of new radiobiological models heavily relies on in vitro assays. These assays require precision dosimetry to relate a biological response to a given irradiation. For the assessment of alpha-emitting radiopharmaceuticals, a new dosimetric system relying on energy spectroscopy of the alpha-particles emitted close to the cell medium has been developped. Silicon detectors were placed directly below the culture wells, which bottom was made of a thin foil of mylar to allow the transmission of the alpha-particles from the culture medium towards the detectors. A humidity-tight chamber allowing the contact between the detectors and the culture wells while protecting the formers from the atmosphere of the incubator has been conceived as well. In a first step, the detection setup was experimentally characterized. A spectral analysis algorithm allowing the evaluation of the activity spatial distribution in culture medium was then developped. Theses distributions are then converted into delivered doses through Monte-Carlo simulations, following the MIRD dosimetric formalism. The performances of the algorithm have been assessed via simulation of irradiations, with a dosimetric error systematically below 3%. The new dosimetric system has finally been used experimentally for irradiations with 223Ra and 212Pb. These assays highlighted a dependency of the activity spatial distribution with experimental conditions, as well as a significant variability of the delivered doses for a given injected activity (up to more than 100% of standard deviation). These assays thus experimentally validated the use and demonstrated the necessity of the new dosimetric system developped in this work.L'évaluation des bénéfices associés au développement d'un nouveau radiopharmaceutique pour la radiothérapie interne vectorisée (RIV) ou l'établissement de nouveaux modèles radiobiologiques nécessite la réalisation d'essais in vitro. Mettant en relation des effets biologiques observés et l'irradiation réalisée, ces essais nécessitent de réaliser une dosimétrie de précision. Au cours de cette thèse, un nouveau système de dosimétrie adapté à l'évaluation de radiopharmaceutiques émetteurs alpha a été conçu. Il se base sur une spectroscopie en énergie des émissions alpha à proximité des cellules par des détecteurs à semi-conducteurs en silicium. Les détecteurs sont placés directement sous les puits de culture, qui ont été conçus avec un fond mince en mylar pour permettre la transmission des particules alpha émises depuis le milieu de culture. Une chambre étanche permettant d'interfacer les puits de culture et les détecteurs tout en protégeant ces derniers de l'humidité des incubateurs cellulaires a également été conçue. Dans un premier temps, l'ensemble du système de détection a été caractérisé expérimentalement. Un algorithme d'analyse spectrale permettant d'évaluer la distribution spatiale de l'activité dans le milieu de culture a ensuite été développé. Les distributions d'activité évaluées sont alors converties en doses délivrées à l'aide de simulations Monte-Carlo et du formalisme dosimétrique du MIRD. Les performances de l'algorithme ont été vérifiées à l'aide de simulations d'irradiations, avec une erreur observée sur la dose systématiquement inférieure à 3%. Le nouveau système de dosimétrie a enfin été utilisé en conditions expérimentales pour des irradiations au 223Ra et au 212Pb. Ces essais ont mis en évidence une dépendance de la distribution spatiale de l'activité avec les conditions expérimentales, et une variabilité significative des doses délivrées pour une même activité injectée (jusqu'à plus de 100% d'écart-type). Ces essais ont donc validé l'utilisation et démontré l'utilité du nouveau système de dosimétrie développé

Experimental dosimetry of in vitro irradiation of tumor cells with 212Pb

International audienc

Experimental dosimetry of in vitro irradiation of tumor cells with 212Pb

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Experimental dosimetry of in vitro irradiation of tumor cells with 212Pb

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Application of a new spectral deconvolution method for in vitro dosimetry in assessment of targeted alpha therapy

International audienceBackgroundThe improvement of in vitro assessment of targeted alpha therapy (reproducibility, comparability of experiments horizontal ellipsis ) requires precise evaluation of the dose delivered to the cells. To answer this need, a previous study proposed an innovative dosimetry method based on alpha-spectroscopy and a specific deconvolution process to recover the spatial distribution of Pb-212 isotopes inside in vitro culture wells. Nevertheless, although promising, the deconvolution method was time consuming and only tested for a simple isotope decay chain. PurposeThe purpose of this work is to propose a new matrix deconvolution method of alpha spectra based on a constrained-non-negative-maximum-likelihood decomposition, both faster and offering a greater modelling flexibility, allowing to study independently the kinetics of each of the daughter nuclides of complex decay chains (illustrated here with Ra-223) in in vitro culture wells. MethodsFirstly, the performance of the new method was fully evaluated through Monte Carlo simulations of in vitro irradiations. Different spatial distributions of Pb-212 and Ra-223, the corresponding alpha spectra measured by a silicon detector and the doses delivered to the cells were simulated with Geant4. The deconvolution results were then compared to the simulation results. Secondly, measurements were carried out in culture wells without cells containing 15 kBq of Pb-212 or 9.3 kBq of Ra-223, placed above silicon detectors recording alpha spectra in real time. The matrix deconvolution was then applied to determine the spatial and temporal distribution of all alpha-emitting daughters of studied isotopes. ResultsThe matrix deconvolution was proved to recover the simulated distribution gradients, ensuring simulated doses within 3 % for both tested radionuclides, with errors on dose normally distributed around the reference value (consequently not exhibiting any bias), even in the case of complex decay chains as Ra-223. The experimental study of Pb-212 and Ra-223 showed highly inhomogeneous distributions and time evolution of the concentration gradients, consistent with the previous study. Furthermore, it highlighted the complex kinetics of Ra-223 with different distributions of its alpha-emitting daughters (Rn-219, Po-215, At-215, Bi-211, Po-211). ConclusionsThis study validates a new deconvolution method, fast and flexible, that proved to be accurate and reliable. This method allowed to reveal the complexity of isotopes kinetics in in vitro experiments, especially with complex decay chains. Experimental dosimetry, necessary to improve reliability of in vitro studies in targeted alpha therapy, is demonstrated to be feasible with the proposed method