Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of methoxilated indoles with possible dopaminergic central action

Compounds 5-7 were synthesized from 4-tetralones with o-iodoanilines by a radical nucleophilic substitution or SRN1 reaction, and were pharmacologically evaluated in order to establish their possible antagonistic action on the central dopaminergic receptors. Behavioural parameters, such as stereotypy in rats were measured after intracerebroventricular administration of these compounds at doses of 10 μg/5 μL. Our results demonstrate that compounds 5-7 do not affect stereotypy behaviour. However, they inhibit the apomorphine-induced stereotypy behaviour, suggesting the involvement of the central dopaminergic system. Also we observe that there is a concordance between the behavioural profiles induced by our compounds and those reported for clozapine 8 and ziprasidone 9. It is plausible to suggest that compounds 5-7 could be acting as potential atypical antipsychotic agents. Quantum calculations performed on the basis of a comparative conformational study of their structures indicate a stereoelectronic similarity between the basic nuclei of compounds 4 and 5-7. In addition Molecular Dynamics (MD) simulations performed on compounds 5-7 at the binding site of dopamine D2 receptor suggest that these compounds could interact with the human D2 dopamine receptors.Colegio de Farmacéuticos de la Provincia de Buenos Aire

Síntesis y evaluación farmacológica preliminar de nuevos compuestos quinolínicos con actividad anti Corea de Huntington

Debido a que en el estado Zulia se encuentra la más alta incidencia de la Enfermedad de Huntington (EH), y que en Venezuela no existe desarrollo de nuevos medicamentos para el tratamiento de esta patología, hemos orientado nuestra investigación hacia la búsqueda y desarrollo racional de nuevos medicamentos. La Corea de Huntington, es un trastorno neurodegenerativo hereditario, causado por una mutación genética, que se caracteriza principalmente por trastornos en el movimiento (Corea), acompañados por los síntomas psiquiátricos y el deterioro cognitivo de carácter progresivo, fundamentalmente en la edad adulta. En el presente trabajo se describe el diseño y síntesis de los análogos del clorhidrato de N-2-cloro-(quinolin-3-il-metil)-2-aminoindano (1-3), con el propósito de obtener agentes no reportados en la literatura, que pudiesen tener efectos contra esta enfermedad. Su síntesis orgánica del tipo convergente, se realizó de acuerdo con las estrategias sintéticas planteadas y la elucidación espectroscópica a través de las técnicas de RMN de los productos finales, confirmaron su existencia. Las pruebas farmacológicas preliminares validan lo acertado de la aproximación químico-medicinal en el diseño de estos nuevos compuestos tipo Click,donde se consideró la incorporación de los fragmentos quinolínico y 2-aminoindano; los cuales mostraron actividad agonística sobre el sistema dopaminérgico central a nivel de los ganglios basales, en un modelo experimental de la Enfermedad de Huntington en ratas

Papel del receptor AT1 de la angiotensina II en la remodelación ósea que ocurre durante la periodontitis experimental en la rata

La periodontitis es una patología inflamatoria, de origen infeccioso, cuyo factor etiológico primario es la formaciónde la biopelícula bacteriana, que conduce a la destrucción de las estructuras de soporte de los dientes. La periodontitis puede ser inducida en las ratas por inyección de toxinas bacterianas como los lipopolisacáridos (LPS), que inducen la infiltración de leucocitos polimorfonucleares en los tejidos periodontales inflamados, la estimulación de los osteoclastos y la destrucción del colágeno. Se ha reportado que la angiotensina II (ANG II) puede actuar como un factor proinflamatorio aunque se desconoce su papel y el de su receptor AT1 en la periodontitis. Por ello, se evaluó el papel de la ANG II/AT1 en un modelo animal de periodontitis inducida por LPS en la rata, mediante el uso de un bloqueante de los receptores AT1, el valsartán (VAL). Se emplearon ratas machos Sprague Dawley, las cuales se sacrificaron por decapitación y se tomaron muestras de sangre periférica para determinar el número de leucocitos y su recuento diferencial. Los maxilares inferiores fueron disecados, fijados, desmineralizados y deshidratados para la evaluación de la pérdida ósea. Se determinó la movilidad dentaria. Se evaluó la presencia de fibras colágenas mediante tinción Tricrómico de Masson, los depósitos de calcio mediante la tinción de Von-Kossa, y se realizó el recuento de osteoclastos en tejido. Los datos demuestran que los animales no mostraron signos aparentes de enfermedad sistémica a los 7 días. El tratamiento con LPS indujo una pronunciada leucocitosis, pérdida ósea considerable por la disminución de los depósitos de calcio y de fibras de colágeno y aumento del recuento de osteoclastos.Todos estos efectos del LPS fueron prevenidos por el tratamiento crónico con valsartán. Los resultados confirmanque la inyección de LPS en la encía de la rata produce una respuesta inflamatoria que progresa rápidamente a periodontitis,y sugieren que la respuesta del huésped en la periodontitis puede ser prevenida mediante el bloqueo delreceptor AT1. Esto abre oportunidades terapéuticas en la investigación clínica y el tratamiento de enfermedades inflamatorias como es el caso de la periodontitis

Síntesis del N-aralquilamino-metiladamantano con posible actividad Dopaminérgica Central

En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizadoy evaluado farmacológicamente, incluyendo a los análogos N-sustituidos del 2-aminoindano y de las 2-aminotetralinas.A pesar de ello, no se ha logrado obtener un fármaco capaz de mejorar o curar las patologías quein volucran la regulación dopaminérgica en el sistema nervioso central, tales como el mal de Parkinson y la esquizofrenia,entre otras. En el presente trabajo se planteó el diseño y síntesis de un nuevo compuesto basado en el sistemaN-aralquílamino-metiladamantano no reportado en la literatura y aplicando como paso clave la reacción desustitución nucleofílica radicalaria unimolecular (SRN1). Asimismo, se evaluó el perfil de su acción dopaminérgicamediante la determinación de parámetros conductuales en ratas. Los resultados de la evaluación farmacológica preliminarmuestran que el compuesto 9 se comporta como un agonista dopaminérgico centra

Síntesis y evaluación farmacológica preliminar de análogos de índoles fusionado con posible actividad dopaminérgica central

La neurotransmisión dopaminérgica juega un papel importante en los desórdenes que involucran al sistema nerviosocentral (SNC) tales como, la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de Tourette, las diskinesiastardías y las adicciones psicoestimulantes. La esquizofrenia se manifiesta por un aumento de los niveles de dopaminaen las vías mesolímbicas y mesocorticales. En estas últimas décadas se ha diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamentenumerosos compuestos con actividad antipsicótica, aunque la mayoría producen importantesefectos secundarios que afectan la calidad de vida del paciente. Basándonos en la información obtenida a través dela química medicinal se diseñaron los compuestos (5-7) y luego se realizó su síntesis a partir de las 1-tetralonas, conla o-iodoanilina mediante las condiciones de la reacción de sustitución nucleofílica radicalaria unimolecular (SRNI).Con el propósito de determinar su actividad antagonistica sobre los receptores dopaminérgicos en el sistema nerviosocentral, los compuestos fueron evaluados farmacológicamente mediante la administración de dosis bajas delos compuestos (100μg/5μl, 10μg/5μl y 1.0μg/5μl) por vía intracerebroventricular (ICV) a ratas, y registrando la apariciónde varias conductas estereotípicas. Los resultados biológicos muestran que los compuestos (5-7) actúan através de mecanismos dopaminérgicos, al menos a las dosis usadas, sin inducir algunos comportamientos estereotipadoscomo roer. Además son capaces de inhibir las roídas inducidas por la apomorfina. Los estudios comparativosconformacionales y electrónicos de los compuestos (4-7), a través de los cálculos cuánticos computacionales,apoyan la similitud estereoelectrónica de estos compuestos y están en concordancia con los resultados farmacológicosobtenidos