2 research outputs found
Neurodegeneration as an early event in the pathogenesis of diabetic retinopathy: therapeutic implications
La Retinopat铆a Diab茅tica (RD) es la complicaci贸n m谩s com煤n de la diabetes y una de las principales causas de ceguera. La RD se ha considerado cl谩sicamente como una enfermedad microcirculatoria de la retina. No obstante, antes de que las anormalidades microcirculatorias se puedan detectar en un examen oftalmosc贸pico, la neurodegeneraci贸n ya est谩 presente. Esto significa que la neurodegeneraci贸n es un acontecimiento temprano en la patogenia de la RD. Por tanto, existe la necesidad de tener buenos modelos animales donde se puedan testar f谩rmacos potencialmente neuroprotectores y entender sus mecanismos de acci贸n.
En el primer cap铆tulo de la tesis el objetivo fue caracterizar los acontecimientos secuenciales que tienen lugar en la neurodegeneraci贸n retiniana en un modelo murino de diabetes tipo 2, el rat贸n db/db. Se encontr贸 un incremento progresivo con la edad de los marcadores de neurodegeneraci贸n (activaci贸n glial y apoptosis) en todas las etapas estudiadas. Se observaron anormalidades electroretinogr谩ficas en ratones de 16 y 24 pero no a 8 semanas de edad. Adem谩s, se observ贸 una acumulaci贸n progresiva de glutamato en ratones diab茅ticos asociada con la disminuci贸n de su transportador GLAST. Todas estas anormalidades fueron abolidas al reducir los niveles de glucosa en sangre. Finalmente, a 8 semanas de edad, se encontraron alteraciones en la expresi贸n de varios genes relacionados con la neurotransmisi贸n y el estr茅s oxidativo como por ejemplo UCP2. Estos resultados sugieren que el rat贸n db/db reproduce las caracter铆sticas del proceso neurodegenerativo que tiene lugar en el ojo diab茅tico humano. Por tanto 茅ste es un modelo apropiado para investigar los mecanismos subyacentes de la neurodegeneraci贸n retiniana inducida por la diabetes y para testar f谩rmacos neuroprotectores.
En el segundo cap铆tulo se eval煤an los efectos potenciales del 谩cido fenof铆brico (el metabolito activo del fenofibrato) en la prevenci贸n de la neurodegeneraci贸n retiniana que presenta el rat贸n db/db. El tratamiento oral durante una semana result贸 en la reducci贸n de la activaci贸n glial y de la apoptosis en comparaci贸n con los ratones tratados con veh铆culo. Las anormalidades funcionales mejoraron y el tratamiento con 谩cido fenof铆brico tambi茅n previno la disminuci贸n de GLAST producida por la diabetes. Estos resultados sugieren que la neuroprotecci贸n es uno de los mecanismos subyacentes por los cuales el 谩cido fenof铆brico ejerce sus acciones beneficiosas en la retinopat铆a diab茅tica.
El tercer cap铆tulo se centra en GLP-1 y sus efectos neuroprotectores en la retina. Se ha demostrado que GLP-1 ejerce efectos neuroprotecotres en el sistema nervioso central. El objetivo fue examinar la expresi贸n y contenido de GLP-1R en retinas humanas y de rat贸n db/db, determinar los efectos neuroprotectores en la retina despu茅s de un tratamiento sist茅mico y otro t贸pico ocular (colirio) y examinar los mecanismos neuroprotectores subyacentes. Se encontr贸 abundante expresi贸n de GLP-1R en las retinas humanas y de rat贸n db/db. Adem谩s, se demostr贸 que la administraci贸n sist茅mica de agonistas de GLP-1R (liraglutide) previene la neurodegeneraci贸n en la retina (activaci贸n glial, apoptosis neuronal y anormalidades electroretinogr谩ficas). Este efecto puede ser atribuido a una reducci贸n significativa de glutamato extracelular y a un incremento de las v铆as de se帽alizaci贸n pro-supervivencia. Se encontr贸 un nivel similar de neuroprotecci贸n usando administraci贸n t贸pica ocular de GLP-1 nativo y de otros agonistas de GLP-1R (liraglutide, lixisenatide y exenatide). Cabe destacar que esta acci贸n neuroprotectora fue observada sin reducci贸n en los niveles de glucosa en sangre. Estos resultados sugieren que la activaci贸n de GLP-1R por si misma previene la neurodegeneraci贸n en la retina inducida por la diabetes.Diabetic retinopathy (DR) is the most common complication of diabetes and one of the leading causes of preventable blindness. DR has been classically considered to be a microcirculatory disease of the retina. However, before any microcirculatory abnormalities can be detected under ophthalmoscopic examination, retinal neurodegeneration is already present. This is to say that retinal neurodegeneration is an early event in the pathogenesis of diabetic retinopathy. There is a need to have a good animal model where potentially neuroprotective drugs could be tested on and understand their mechanisms of action.
In the first chapter of this thesis the main aim was to characterize the sequential events that take place in retinal neurodegeneration in a murine model of spontaneous type 2 diabetes, the db/db mouse. We found progressively increased levels of the histological markers of neurodegeneration (glial activation and apoptosis) at all stages studied worsening with age. Significant electroretinographic abnormalities were present in diabetic mice at weeks 16 and 24 but not at week 8. Moreover it was observed a progressive accumulation of glutamate in diabetic mice associated with an early downregulation of its transporter GLAST. All this abnormalities were abrogated by lowering blood glucose levels. Finally, a dysregulation of several genes related to neurotransmission and oxidative stress such as UCP2 were found at week 8. All these results suggest that db/db mouse reproduce the features of the neurodegenerative process that occurs in the human diabetic eye. Therefore it is an appropriate model for investigating the underlying mechanisms of diabetes induced retinal neurodegeneration and for testing neuroprotective drugs.
In the second chapter the potential effects of fenofibric acid (FA) (the active metabolite of fenofibrate) in preventing retinal neurodegeneration in the db/db mouse are evaluated. Oral treatment for one week resulted in a reduction of glial activation and apoptosis in comparison to vehicle-treated mice. Functional abnormalities were ameliorated and FA treatment also prevented GLAST downregulation induced by diabetes. Our results suggest that neuroprotection is one of the underlying mechanisms by which FA exerts its beneficial actions in diabetic retinopathy.
The third chapter is focused on GLP-1 and its neuroprotective effects in the retina. GLP-1 has been demonstrated to have neuroprotective effects in the central nervous system. We sought to examine the expression and content of GLP-1R in human and db/db mice retinas, to determine the retinal neuroprotective effects of systemic and topical administration of GLP-1R agonists in db/db mice and, to examine the underlying neuroprotective mechanisms. We found abundant expression of GLP-1R in the human retina and retinas from db/db mice. Moreover, it has been demonstrated that systemic administration of GLP-1R agonists (liraglutide) prevents retinal neurodegeneration (glial activation, neural apoptosis and electroretinographical abnormalities). This effect can be attributed to a significant reduction of extracellular glutamate and to an increase of prosurvival signalling pathways. We have found a similar neuroprotective effect using topical administration of native GLP-1 and several GLP-1R agonists (liraglutide, lixisenatide and exenatide). Notably, this neuroprotective action was observed without any reduction in blood glucose levels. These results suggest that GLP-1R activation itself prevents diabetes induced retinal neurodegeneration
Neurodegeneration as an early event in the pathogenesis of diabetic retinopathy: therapeutic implications
La Retinopat铆a Diab茅tica (RD) es la complicaci贸n m谩s com煤n de la diabetes y una de las principales causas de ceguera. La RD se ha considerado cl谩sicamente como una enfermedad microcirculatoria de la retina. No obstante, antes de que las anormalidades microcirculatorias se puedan detectar en un examen oftalmosc贸pico, la neurodegeneraci贸n ya est谩 presente. Esto significa que la neurodegeneraci贸n es un acontecimiento temprano en la patogenia de la RD. Por tanto, existe la necesidad de tener buenos modelos animales donde se puedan testar f谩rmacos potencialmente neuroprotectores y entender sus mecanismos de acci贸n. En el primer cap铆tulo de la tesis el objetivo fue caracterizar los acontecimientos secuenciales que tienen lugar en la neurodegeneraci贸n retiniana en un modelo murino de diabetes tipo 2, el rat贸n db/db. Se encontr贸 un incremento progresivo con la edad de los marcadores de neurodegeneraci贸n (activaci贸n glial y apoptosis) en todas las etapas estudiadas. Se observaron anormalidades electroretinogr谩ficas en ratones de 16 y 24 pero no a 8 semanas de edad. Adem谩s, se observ贸 una acumulaci贸n progresiva de glutamato en ratones diab茅ticos asociada con la disminuci贸n de su transportador GLAST. Todas estas anormalidades fueron abolidas al reducir los niveles de glucosa en sangre. Finalmente, a 8 semanas de edad, se encontraron alteraciones en la expresi贸n de varios genes relacionados con la neurotransmisi贸n y el estr茅s oxidativo como por ejemplo UCP2. Estos resultados sugieren que el rat贸n db/db reproduce las caracter铆sticas del proceso neurodegenerativo que tiene lugar en el ojo diab茅tico humano. Por tanto 茅ste es un modelo apropiado para investigar los mecanismos subyacentes de la neurodegeneraci贸n retiniana inducida por la diabetes y para testar f谩rmacos neuroprotectores. En el segundo cap铆tulo se eval煤an los efectos potenciales del 谩cido fenof铆brico (el metabolito activo del fenofibrato) en la prevenci贸n de la neurodegeneraci贸n retiniana que presenta el rat贸n db/db. El tratamiento oral durante una semana result贸 en la reducci贸n de la activaci贸n glial y de la apoptosis en comparaci贸n con los ratones tratados con veh铆culo. Las anormalidades funcionales mejoraron y el tratamiento con 谩cido fenof铆brico tambi茅n previno la disminuci贸n de GLAST producida por la diabetes. Estos resultados sugieren que la neuroprotecci贸n es uno de los mecanismos subyacentes por los cuales el 谩cido fenof铆brico ejerce sus acciones beneficiosas en la retinopat铆a diab茅tica. El tercer cap铆tulo se centra en GLP-1 y sus efectos neuroprotectores en la retina. Se ha demostrado que GLP-1 ejerce efectos neuroprotecotres en el sistema nervioso central. El objetivo fue examinar la expresi贸n y contenido de GLP-1R en retinas humanas y de rat贸n db/db, determinar los efectos neuroprotectores en la retina despu茅s de un tratamiento sist茅mico y otro t贸pico ocular (colirio) y examinar los mecanismos neuroprotectores subyacentes. Se encontr贸 abundante expresi贸n de GLP-1R en las retinas humanas y de rat贸n db/db. Adem谩s, se demostr贸 que la administraci贸n sist茅mica de agonistas de GLP-1R (liraglutide) previene la neurodegeneraci贸n en la retina (activaci贸n glial, apoptosis neuronal y anormalidades electroretinogr谩ficas). Este efecto puede ser atribuido a una reducci贸n significativa de glutamato extracelular y a un incremento de las v铆as de se帽alizaci贸n pro-supervivencia. Se encontr贸 un nivel similar de neuroprotecci贸n usando administraci贸n t贸pica ocular de GLP-1 nativo y de otros agonistas de GLP-1R (liraglutide, lixisenatide y exenatide). Cabe destacar que esta acci贸n neuroprotectora fue observada sin reducci贸n en los niveles de glucosa en sangre. Estos resultados sugieren que la activaci贸n de GLP-1R por si misma previene la neurodegeneraci贸n en la retina inducida por la diabetes.Diabetic retinopathy (DR) is the most common complication of diabetes and one of the leading causes of preventable blindness. DR has been classically considered to be a microcirculatory disease of the retina. However, before any microcirculatory abnormalities can be detected under ophthalmoscopic examination, retinal neurodegeneration is already present. This is to say that retinal neurodegeneration is an early event in the pathogenesis of diabetic retinopathy. There is a need to have a good animal model where potentially neuroprotective drugs could be tested on and understand their mechanisms of action. In the first chapter of this thesis the main aim was to characterize the sequential events that take place in retinal neurodegeneration in a murine model of spontaneous type 2 diabetes, the db/db mouse. We found progressively increased levels of the histological markers of neurodegeneration (glial activation and apoptosis) at all stages studied worsening with age. Significant electroretinographic abnormalities were present in diabetic mice at weeks 16 and 24 but not at week 8. Moreover it was observed a progressive accumulation of glutamate in diabetic mice associated with an early downregulation of its transporter GLAST. All this abnormalities were abrogated by lowering blood glucose levels. Finally, a dysregulation of several genes related to neurotransmission and oxidative stress such as UCP2 were found at week 8. All these results suggest that db/db mouse reproduce the features of the neurodegenerative process that occurs in the human diabetic eye. Therefore it is an appropriate model for investigating the underlying mechanisms of diabetes induced retinal neurodegeneration and for testing neuroprotective drugs. In the second chapter the potential effects of fenofibric acid (FA) (the active metabolite of fenofibrate) in preventing retinal neurodegeneration in the db/db mouse are evaluated. Oral treatment for one week resulted in a reduction of glial activation and apoptosis in comparison to vehicle-treated mice. Functional abnormalities were ameliorated and FA treatment also prevented GLAST downregulation induced by diabetes. Our results suggest that neuroprotection is one of the underlying mechanisms by which FA exerts its beneficial actions in diabetic retinopathy. The third chapter is focused on GLP-1 and its neuroprotective effects in the retina. GLP-1 has been demonstrated to have neuroprotective effects in the central nervous system. We sought to examine the expression and content of GLP-1R in human and db/db mice retinas, to determine the retinal neuroprotective effects of systemic and topical administration of GLP-1R agonists in db/db mice and, to examine the underlying neuroprotective mechanisms. We found abundant expression of GLP-1R in the human retina and retinas from db/db mice. Moreover, it has been demonstrated that systemic administration of GLP-1R agonists (liraglutide) prevents retinal neurodegeneration (glial activation, neural apoptosis and electroretinographical abnormalities). This effect can be attributed to a significant reduction of extracellular glutamate and to an increase of prosurvival signalling pathways. We have found a similar neuroprotective effect using topical administration of native GLP-1 and several GLP-1R agonists (liraglutide, lixisenatide and exenatide). Notably, this neuroprotective action was observed without any reduction in blood glucose levels. These results suggest that GLP-1R activation itself prevents diabetes induced retinal neurodegeneration