Plasma and CSF Neurofilament Light Chain in Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Cross-Sectional and Longitudinal Study

Background: Neurofilament light chain (NfL) is a validated biofluid marker of neuroaxonal damage with great potential for monitoring patients with neurodegenerative diseases. We aimed to further validate the clinical utility of plasma (p) vs. CSF (c) NfL for distinguishing patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) from ALS mimics. We also assessed the association of biomarker values with clinical variables and survival and established the longitudinal changes of pNfL during the disease course. Methods: We studied 231 prospectively enrolled patients with suspected ALS who underwent a standardized protocol including neurological examination, electromyography, brain MRI, and lumbar puncture. Patients who received an alternative clinical diagnosis were considered ALS mimics. We classified the patients based on the disease progression rate (DPR) into fast (DPR > 1), intermediate (DPR 0.5–1), and slow progressors (DPR < 0.5). All patients were screened for the most frequent ALS-associated genes. Plasma and CSF samples were retrospectively analyzed; NfL concentrations were measured with the SIMOA platform using a commercial kit. Results: ALS patients (n = 171) showed significantly higher pNfL (p < 0.0001) and cNfL (p < 0.0001) values compared to ALS mimics (n = 60). Both cNfL and pNfL demonstrated a good diagnostic value in discriminating the two groups, although cNfL performed slightly better (cNfL: AUC 0.924 ± 0.022, sensitivity 86.8%, specificity 92.4; pNfL: AUC 0.873 ± 0.036, sensitivity 84.7%, specificity 83.3%). Fast progressors showed higher cNfL and pNfL as compared to intermediate (p = 0.026 and p = 0.001) and slow progressors (both p < 0.001). Accordingly, ALS patients with higher baseline cNfL and pNfL levels had a shorter survival (highest tertile of cNfL vs. lowest tertile, HR 4.58, p = 0.005; highest tertile of pNfL vs. lowest tertile, HR 2.59, p = 0.015). Moreover, there were positive associations between cNfL and pNfL levels and the number of body regions displaying UMN signs (rho = 0.325, p < 0.0001; rho = 0.308, p = 0.001). Finally, longitudinal analyses in 57 patients showed stable levels of pNfL during the disease course. Conclusion: Both cNfL and pNfL have excellent diagnostic and prognostic performance for symptomatic patients with ALS. The stable longitudinal trajectory of pNfL supports its use as a marker of drug effect in clinical trials

Vincenzo Malacarne (1744-1816) and the first description of human cerebellum

Vincenzo Malacarne, professor of medicine, surgery, and obstetrics in Turin, Pavia, and Padua, Italy, represented a perfect example of an eighteenth century Bletterato^, combining interests in humanities, sciences, and politics, embodying the ideal of an encyclopedic and universal culture. He made important contributions in anatomy and surgery, teratology, obstetrics, neurology, and history of medicine, adopting a interdisciplinary approach based on the correlation between anatomy, surgery, and clinics. He deserves a special place in the history of neurology because of the first complete description of the human cerebellum. He quantified the units of the cerebellar internal structures, the lamellae being numbered for a systematic description of the human cerebellum. He thought the mental faculties depended on their number, considering a relation between the number of cerebellar lamellae and the expression of intellectual faculties. In this way, he made first statistics on human faculties. He advanced the concept that the number of cerebellar folia was influenced by the environment, thus providing the first nature-nurture hypothesis made on the basis of observations, and the concept of neuroplasticity in the scientific literature. Finally, he also contributed to the emergence of a new science, namely electrophysiology, because he laid down experimental foundations of a project on the recording of brain electricity, comparing the structure of the human brain with Volta\u2019s galvanic pillar

Les "Eléments de physiologie" et l'histoire du cerveau. Diderot face à la physiologie de son temps

Ouvrage publié avec le concours du laboratoire REHSEIS (Recherches épistémologiques et historiques sur les sciences exactes et les institutions scientifiques) Unité mixte de recherche 7596 CNRS/INSERM-Université Paris Diderot/Paris 7 Avant la formulation de la théorie du neurone par Cajal dans les années 1880, on ne trouve guère de traces d'une véritable histoire des sciences du cerveau. Pourtant la neurophysiologie existait bel et bien. Ce livre voudrait réparer cet oubli touchant les pionniers de l'âge classique, période riche de découvertes et d'avancées dans la compréhension' du fonctionnement cérébral aussi bien que dans le traitement de' maladies cérébrales comme la rage. L'âge classique est d'abord une période de gestation, tant scientifique que philosophique, notamment à travers la traditionnelle question des rapports entre l'âme et le corps. Ce questionnement philosophique entraîne une recherche expérimentale en physiologie, souvent limitée par les moyens techniques de l'époque ; elle s'appuie toutefois sur le perfectionnement de l'anatomie cérébrale engagé dès la Renaissance. On assiste alors à la constitution d'une pensée anatomophysiologique selon laquelle fonction et morphologie des structures cérébrales sont liées. Cette période de gestation - où se côtoient savoir traditionnel et avancées scientifiques - est marquée par des querelles entre les grands chercheurs de l'époque d'où émergeront d'une part une culture du cerveau, et de l'autre, les concepts fondamentaux des neurosciences. Comme Renato Mazzolini l'a bien relevé, dans son essai sur «Les Lumières de la raison. Des systèmes médicaux à l’organologie naturaliste», contenu dans l’ouvrage coordonnée par Mirko Grmek et Bernardino Fantini ("Histoire de la pensée médicale en Occident"), «Les historiens ne considèrent pas la médecine du XVIIIe siècle comme particulièrement intéressante. Eclipsée, d’une part, par les grandes découvertes bio-médicales du XVIIe siècle et, d’autre part, par les conquêtes, souvent thérapeutiques, du XIXe siècle, la médecine du XVIIIe siècle est apparue à des nombreux historiens comme un moment de stagnation, une longue pause». Ce jugement est bien fondé si l’on considère l’histoire de la médecine du point de vue 1° des découvertes et 2° des applications des méthodes expérimentales, qui connaissent au moins un «ralentissement» . A propos des recherches anatomiques et physiologiques sur le cerveau, si nous observons le schéma que propose Bernard Andrieu, dans son anthologie de textes sur le cerveau, on remarque, en effet, un grand vide, entre Thomas Willis (1621-1675) et René Descartes (1596-1650) – les deux points de départ de ce parcours d’«invention du cerveau» – et Franz Joseph Gall (1757-1828). Il faudrait, ce me semble, au moins suspecter qu’il y faille ajouter quelque chose et s’interroger autour des «chaînons manquants» qui séparent la neurologie de Willis et Descartes de la cérébroscopie de Gall et Dax : la distance nous apparaît, en effet, immense. Quatre points d’interrogation à remplir, donc, autour : 1° de la discipline ; 2° de la méthode ; 3° du modèle d’explication et 4° de son objet: de quel cerveau s’agit-il, au juste, au XVIIIe siècle

Les "Eléments de physiologie" et l'histoire du cerveau. Diderot face à la physiologie de son temps

Ouvrage publié avec le concours du laboratoire REHSEIS (Recherches épistémologiques et historiques sur les sciences exactes et les institutions scientifiques) Unité mixte de recherche 7596 CNRS/INSERM-Université Paris Diderot/Paris 7 Avant la formulation de la théorie du neurone par Cajal dans les années 1880, on ne trouve guère de traces d'une véritable histoire des sciences du cerveau. Pourtant la neurophysiologie existait bel et bien. Ce livre voudrait réparer cet oubli touchant les pionniers de l'âge classique, période riche de découvertes et d'avancées dans la compréhension' du fonctionnement cérébral aussi bien que dans le traitement de' maladies cérébrales comme la rage. L'âge classique est d'abord une période de gestation, tant scientifique que philosophique, notamment à travers la traditionnelle question des rapports entre l'âme et le corps. Ce questionnement philosophique entraîne une recherche expérimentale en physiologie, souvent limitée par les moyens techniques de l'époque ; elle s'appuie toutefois sur le perfectionnement de l'anatomie cérébrale engagé dès la Renaissance. On assiste alors à la constitution d'une pensée anatomophysiologique selon laquelle fonction et morphologie des structures cérébrales sont liées. Cette période de gestation - où se côtoient savoir traditionnel et avancées scientifiques - est marquée par des querelles entre les grands chercheurs de l'époque d'où émergeront d'une part une culture du cerveau, et de l'autre, les concepts fondamentaux des neurosciences. Comme Renato Mazzolini l'a bien relevé, dans son essai sur «Les Lumières de la raison. Des systèmes médicaux à l’organologie naturaliste», contenu dans l’ouvrage coordonnée par Mirko Grmek et Bernardino Fantini ("Histoire de la pensée médicale en Occident"), «Les historiens ne considèrent pas la médecine du XVIIIe siècle comme particulièrement intéressante. Eclipsée, d’une part, par les grandes découvertes bio-médicales du XVIIe siècle et, d’autre part, par les conquêtes, souvent thérapeutiques, du XIXe siècle, la médecine du XVIIIe siècle est apparue à des nombreux historiens comme un moment de stagnation, une longue pause». Ce jugement est bien fondé si l’on considère l’histoire de la médecine du point de vue 1° des découvertes et 2° des applications des méthodes expérimentales, qui connaissent au moins un «ralentissement» . A propos des recherches anatomiques et physiologiques sur le cerveau, si nous observons le schéma que propose Bernard Andrieu, dans son anthologie de textes sur le cerveau, on remarque, en effet, un grand vide, entre Thomas Willis (1621-1675) et René Descartes (1596-1650) – les deux points de départ de ce parcours d’«invention du cerveau» – et Franz Joseph Gall (1757-1828). Il faudrait, ce me semble, au moins suspecter qu’il y faille ajouter quelque chose et s’interroger autour des «chaînons manquants» qui séparent la neurologie de Willis et Descartes de la cérébroscopie de Gall et Dax : la distance nous apparaît, en effet, immense. Quatre points d’interrogation à remplir, donc, autour : 1° de la discipline ; 2° de la méthode ; 3° du modèle d’explication et 4° de son objet: de quel cerveau s’agit-il, au juste, au XVIIIe siècle

Vision and virtual environments

This chapter is intended to provide the reader with knowledge of the pertinent aspects of human visual processing that are relevant to virtual simulation of various environments. Before considering how real-world vision is simulated, it is perhaps prudent to review the kinds of information that are usually extracted by the visual system. It would, of course, be fruitless to provide visual detail that is rarely or never available to the senses, and it may be fatal to the endeavor to omit detail that is crucial. Thus, an overview of normal visual capabilities and idiosyncrasies is provided in Section 3.2. Section 3.3 reviews some of the ways that perceptual systems provide shortcuts to simulating the visual world. The existence of these phenomena allows system developers to compensate for hardware shortcomings with user inferences. One of the most exciting advantages of virtual environment (VE) technology is that it allows a more elaborate and complex interaction between the VE and the observer. Section 3.4 reviews a number of the ways in which we interact with the world and how these mechanisms might augment and detract from virtual simulation. After the discussion of what vision entails, a discussion of techniques that use 2-D renditions of the visual world to simulate normal viewing of the 3-D world is provided in Section 3.5. The emphasis here will be to address the design requirements of VE displays and to determine if existing displays are machine or observer limited. Considering what is optimally required by the user, a review of the adequacy of existing visual displays is also provided in Section 3.6. Suggestions are made as to how existing limitations might be overcome and speculations are made concerning what new technology might allow in Section 3.7