Constraint Identification Using Modified Hoare Logic on Hybrid Models of Gene Networks

We present a new hybrid Hoare logic dedicated for a class of linear hybrid automata well suited to model gene regulatory networks. These automata rely on Thomas\u27 discrete framework in which qualitative parameters have been replaced by continuous parameters called celerities. The identification of these parameters remains one of the keypoints of the modelling process, and is difficult especially because the modelling framework is based on a continuous time. We introduce Hoare triples which handle biological traces and pre/post-conditions. Observed chronometrical biological traces play the role of an imperative program for classical Hoare logic and our hybrid Hoare logic, defined by inference rules, is proved to be sound. Furthermore, we present a weakest precondition calculus (a la Dijkstra) which leads to constraints on dynamical parameters. Finally, we illustrate our "constraints generator" with a simplified circadian clock model describing the rhythmicity of cells in mammals on a 24-hour period

Hybrid models of regulatory networks : a study of cellular and circadian cycles coupling

La modélisation de systèmes biologiques est devenue indispensable pour comprendre les phénomènes complexes et émergents issus d'influences partiellement connues, et pour envisager de contrôler un système altéré dans le but de restaurer un comportement physiologique. Tout modèle, quel que soit son paradigme sous-jacent, fait intervenir des paramètres gouvernant sa dynamique mais les mesures expérimentales ne permettent généralement pas de les identifier et cela reste l'un des problèmes majeurs de la modélisation. Cette thèse propose une méthode automatique d'identification des paramètres dynamiques de systèmes biologiques dans un cadre de modélisation hybride. Le cadre hybride choisi découpe l'espace des phases selon l'activité des entités biologiques, et associe à chacun de ces sous-espaces une vitesse d'évolution de chacun des composants. Nous proposons une logique de Hoare en temps continu ainsi qu'un calcul de plus faible précondition qui, à partir d'observations expérimentales qualitatives et chronométriques, construit les contraintes minimales sur les paramètres du modèle pour qu’il soit compatible avec les observations. Ce calcul mène à un problème de satisfaction de contraintes sur les réels et nous montrons que celui-ci peut être résolu par le solveur AbSolute.Le prototype Holmes BioNet développé au cours de cette thèse peut non seulement automatiser le processus d'identification des valeurs des paramètres à partir des observations expérimentales, mais aussi simuler l'évolution du modèle obtenu afin de le comparer avec les traces expérimentales. Nous utilisons ce prototype pour modéliser le couplage des cycles cellulaire et circadien.Modelling biological systems has become instrumental to understand complex and emerging phenomena resulting from partially known influences, and to consider controlling an altered system in order to restore a physiological behaviour. Any model, independent of the underlying paradigm, involves parameters governing its dynamics. However, experimental measurements generally do not allow their identification and this remains one of the major problems of modelling. This PhD proposes an automatic method for identifying the dynamic parameters of biological systems in a hybrid modelling framework. The chosen hybrid framework splits the phase space according to the activity of the biological entities, and associates to each of these subspaces a celerity for each of the components. We introduce a continuous time Hoare logic as well as its weakest precondition calculus which, from qualitative and chronometrical experimental observations, constructs the minimum constraints on the model parameters making it compatible with the observations. This calculus leads to a Constraint Satisfaction Problem on real numbers and we show that it can be solved by the AbSolute solver.The Holmes BioNet prototype developed during this PhD can not only automate the parameter identification process from experimental data, but also simulate the evolution of the obtained model in order to compare it with experimental traces. We use this prototype to model the coupling of the cellular and circadian cycles

Modèles hybrides de réseaux de régulation : étude du couplage des cycles cellulaire et circadien

Modelling biological systems has become instrumental to understand complex and emerging phenomena resulting from partially known influences, and to consider controlling an altered system in order to restore a physiological behaviour. Any model, independent of the underlying paradigm, involves parameters governing its dynamics. However, experimental measurements generally do not allow their identification and this remains one of the major problems of modelling. This PhD proposes an automatic method for identifying the dynamic parameters of biological systems in a hybrid modelling framework. The chosen hybrid framework splits the phase space according to the activity of the biological entities, and associates to each of these subspaces a celerity for each of the components. We introduce a continuous time Hoare logic as well as its weakest precondition calculus which, from qualitative and chronometrical experimental observations, constructs the minimum constraints on the model parameters making it compatible with the observations. This calculus leads to a Constraint Satisfaction Problem on real numbers and we show that it can be solved by the AbSolute solver.The Holmes BioNet prototype developed during this PhD can not only automate the parameter identification process from experimental data, but also simulate the evolution of the obtained model in order to compare it with experimental traces. We use this prototype to model the coupling of the cellular and circadian cycles.La modélisation de systèmes biologiques est devenue indispensable pour comprendre les phénomènes complexes et émergents issus d'influences partiellement connues, et pour envisager de contrôler un système altéré dans le but de restaurer un comportement physiologique. Tout modèle, quel que soit son paradigme sous-jacent, fait intervenir des paramètres gouvernant sa dynamique mais les mesures expérimentales ne permettent généralement pas de les identifier et cela reste l'un des problèmes majeurs de la modélisation. Cette thèse propose une méthode automatique d'identification des paramètres dynamiques de systèmes biologiques dans un cadre de modélisation hybride. Le cadre hybride choisi découpe l'espace des phases selon l'activité des entités biologiques, et associe à chacun de ces sous-espaces une vitesse d'évolution de chacun des composants. Nous proposons une logique de Hoare en temps continu ainsi qu'un calcul de plus faible précondition qui, à partir d'observations expérimentales qualitatives et chronométriques, construit les contraintes minimales sur les paramètres du modèle pour qu’il soit compatible avec les observations. Ce calcul mène à un problème de satisfaction de contraintes sur les réels et nous montrons que celui-ci peut être résolu par le solveur AbSolute.Le prototype Holmes BioNet développé au cours de cette thèse peut non seulement automatiser le processus d'identification des valeurs des paramètres à partir des observations expérimentales, mais aussi simuler l'évolution du modèle obtenu afin de le comparer avec les traces expérimentales. Nous utilisons ce prototype pour modéliser le couplage des cycles cellulaire et circadien

A hybrid model of cell cycle in mammals.

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