Potassium channel activators protect the N-methyl-D-aspartate-induced cerebral vascular dilation after combined hypoxia and ischemia in piglets

Background and Purpose-Cerebral arteriolar dilation to N-methyl-D-aspartate (NMDA) is a neuronally mediated multistep process that is sensitive to cerebral hypoxia and ischemia (H/I). We tested the hypothesis that topical pretreatment with the selective potassium channel agonists NS1619 and aprikalim preserves the vascular response to NMDA after consecutive WI. Methods-Pial arteriolar diameters were measured in anesthetized piglets with the use of a closed cranial window and intravital microscopy, Arteriolar responses to NMDA (10(-5), 5 x 10(-5), and 10(-4) mol/L) were recorded before and 1 hour after 10 minutes of hypoxia (8.5% O-2 in N-2) plus; 10 minutes of ischemia (WI), Ischemia was induced by increasing intracranial pressure, Subgroups were topically pretreated with 10(-5) mol/L NS1619, 10(-6) mol/L aprikalim, 10(-6) mol/L calcitonin gene-related peptide (CGRP), or 10(-5) mol/L papaverine. We also examined the effects of H/I on vascular responses to kainate (10(-4) mol/L) to assess specificity of neuronal injury. Results-Arteriolar responses to NMDA were significantly attenuated after WI. Baseline compared with post-WI arteriolar diameters were 9+/-4% versus 3+/-2% at 10(-5) mol/L, 22+/-4% versus 4+/-2% at 5 x 10(-5) mol/L, and 33+/-4% versus 7+/-2% at 10(-4) mol/L (mean+/-SE; all P<.05, n=7), Pretreatment with NS1619 and aprikalim preserved the arteriolar responses to NMDA after WI, For NS1619 (n=6), values were as follows: 9+/-2% versus 6+/-4% at 10(-5) mol/L, 19+/-6% versus 21+/-5% at 5x10(-5) mol/L, and 35+/-3% versus 31+/-5% at 10(-4) mol/L, For aprikalim (n=7), values were as follows: 6+/-2% versus 8+/-2% at 10(-5) mol/L, 22+/-6% versus 15+/-3% at 5x10(-5) mol/L, and 41+/-5% versus 32+/-6% at 10(-4) mol/L. In contrast, piglets pretreated with CGRP (n=6) or papaverine (n=5) showed no preservation of the vascular response to NMDA after WI, although these compounds dilated the arterioles to an extent similar to that with NS1619/aprikalim. Kainate-induced arteriolar dilation (n=6) was largely preserved after H/I compared with preischemic responses, Conclusions-(1) Vascular responses of cerebral arterioles to NMDA after H/I are preserved by pretreatment with NS1619 or aprikalim, indicating a neuroprotective effect, (2) CGRP and papaverine do not preserve the vascular response to NMDA despite causing vasodilation similar to that with NS1619 or aprikalim, This suggests that activation of potassium channels on neurons accounts for the protective effect of potassium channel agonists, (3) Preserved arteriolar dilation to kainate suggests largely intact functioning of neuronal nitric oxide synthase after H/I

Agyi hypoperfúzió korai stádiumának jellemzése patkányban = Early characteristics of cerebral hypoperfusion in the rat

A krónikus agyi hipoperfúzió szoros összefüggésben áll az kognitív funkciók időskori romlásával, valamint az Alzheimer kórral. Patkányban a kétoldali carotis com. elzárásával olyan állatmodellt sikerült kialakítani, amely segítségével eredményesen tanulmányozható a krónikus agyi hipoperfúzió számos aspektusa (neuronális károsodás, mikroglia aktiváció stb.). A jelzett kórfolyamatban számos tényező, köztük az oxidatív stressz is szerepet játszik. Kísérleteinkben a prooxidáns és antioxidáns enzimek változásait jellemeztük a hipoperfúzió korai szakaszában. Western blot analízissel vizsgáltuk a COX-2, and endotheliális, a neuronális és az indukálható NOS izoformák, valamint az MnSOD változásait különböző agyi régiókban(hippocampus, cortex). Eredményeink szerint a COX-2 és eNOS enzimek jelentősen megemelkednek a hipoperfúzió korai szakaszában (< 1 hét), míg az nNOS, az iNOS és az MnSOD szintek nem változnak számottevően. Továbbá primer neuron sejtkultúrán vizsgáltuk a korai prekondicionálás mechanizmusát és kerestük a kialakuló védelemben szerepet játszó intracelluláris komponenseket. Eredményeink szerint a reaktív oxigén specieszektől függő és –független prekoncicionálás alakítható ki különböző sejtalkotókra (plazma membrán, mitochondrium stb.) ható vegyületekkel. Ezek alapján a hipoperfúzió által okozott sejtkárosodások és az endogén citoprotekció új mechanizmusait sikerült jellemeznünk | Chronic cerebral hypoperfusion is associated with a cognitive decline which is prevalent during senescence or Alzheimer's disease. Its animal model compromises permanent occlusion of the common carotid arteries (2VO) in rats, which results in neuronal damage and microglia activation. Various mechanisms, including oxidative stress, have been proposed to be involved in this process. We characterized changes induced in the expressions of several pro-oxidant and antioxidant enzymes in cerebral hypoperfusion. Western blot analysis was applied to determine the expressions of cyclooxygenase-2 (COX-2), endothelial, neuronal and inducible nitric oxide synthase (eNOS, nNOS and iNOS, respectively) and manganese superoxide dismutase (MnSOD). During the early phase of hypoperfusion, the COX-2 and eNOS enzyme levels increased in both the hippocampus and the frontal cortex, indicating the presence of excitotoxicity and vascular reactions caused by ischemia, while the expressions of nNOS, iNOS and MnSOD were less affected. We also investigated the mechanism of immediate preconditioning in cultured rat cortical neurons and elucidated subsequent intracellular events. We characterized how ROS dependent and –independent preconditioning can be induced by various pharmacological compounds aiming at the ion channels of the plasma membrane and the mitochondria. Our finings help in understanding the mechanisms of hypoperfusion-induced cellular damage and endogenous citoprotection

Mitochondrial potassium channel opener diazoxide preserves neuronal-vascular function after cerebral ischemia in newborn pigs

Background and Purpose-N-Methyl-D-aspartate (NMDA) elicits neuronally mediated cerebral arteriolar vasodilation that is reduced by ischemia/reperfusion (I/R). This sequence has been preserved by pretreatment with the ATP-sensitive potassium (K-ATP) channel opener aprikalim, although the mechanism was unclear. In the heart, mitochondrial K-ATP channels (mitoK(ATP)) are involved in the ischemic preconditioning-like effect of K+ channel openers. We determined whether the selective mitoK(ATP) channel opener diazoxide preserves the vascular dilation to NMDA after I/R. Methods-Pial arteriolar diameters were determined with the use of closed cranial window/intravital microscopy in anesthetized piglets. Vascular responses to NMDA were assessed before and 1 hour after 10 minutes of global cerebral ischemia induced by raising intracranial pressure. Subgroups received 1 of the following pretreatments before I/R: vehicle; 1 to 10 mu mol/L diazoxide; and coapplication of 100 mu mol/L 5-hydroxydecanoic acid (5-HD), a K-ATP antagonist with diazoxide. Results-NMDA-induced dose-dependent pial arteriolar dilation was not affected by diazoxide treatment only but was severely attenuated by I/R, In contrast, diazoxide dose-dependently preserved the NMDA vascular response after I/R; at 10 mu mol/L, diazoxide arteriolar responses were unaltered by I/R. The effect of diazoxide was antagonized by coapplication of 5-HD with diazoxide. Percent preservation of 100 mu mol/L NMDA-induced vasodilation after I/R was 53 +/- 19% (mean +/- SEM, n = 8) in vehicle-treated controls versus 55 +/- 10%, 85 +/- 5%, and 99 +/- 15% in animals pretreated with 1, 5, and 10 mu mol/L diazoxide (n = 8, n = 8, and n = 12, respectively) and 60 +/- 15% in the group treated with 5-HD+diazoxide (n = 5). Conclusions-The mitoK(ATP) channel opener diazoxide in vivo preserves neuronal function after I/R, shown by pial arteriolar responses to NMDA, in a dose-dependent manner. Thus, activation of mitoK(ATP) channels may play a role in mediating the protective effect of other K+ channel openers

Funkcionális és morfológiai változások jellemzése krónikus agyi hipoperfúzió során patkányban = Characterization of functional and morphological changes is the hypoperfused rat brain

Az igen gyakori krónikus agyi hipoperfúzió feltehetően ok-okozati összefüggésben áll az időskori kognitív zavarok kialakulásával. Az állapot széleskörben elfogadott állatkísérletes modellje patkányban a permanens kétoldali carotis comm. okklúzió (2VO). Ennek hatására neuronális károsodás, microglia aktiváció és memória zavar alakul ki. Eredményeink megerősítették, hogy a károsító folyamatok sokrétűek, közöttük kulcs szerepet játszik a pro-és antioxidáns enzimek (pl. COX-2 vagy az eNOS) megváltozott indukciója. Az antioxidáns hatásáról ismert alfa tokoferol használatával jelentősen csökkenthető volt a 2VO által előidézett memóriakárosodás. A hipoperfúzió károsan hat a retinára is. Modellünkben egy szelektív mitochondriális ATP-függő K+csatornanyitó vegyülettel eredményesen csökkentettük a retinakárosodást. Eredményeink rámutattak arra is, hogy szelektív COX-2 gátló szerekkel meggátolható a tanulási folyamat nagymértékű károsodása. A hipoperfúzió és a migrén összefüggéseinek tanulmányozása során rámutattunk a COX-2 enzim lehetséges szerepére a migrén pathomechanizmusában. Továbbá bizonyítottuk, hogy az NMDA patkányban kúszó kérgi depolarizáción (CSD) keresztül okoz kérgi hiperaemiát. A krónikus hipoperfúzió és az öregedés egyaránt csökkenti az agykéreg érzékenységét a CSD kiváltásával szemben. Kutatási eredményeink számos területen hozzájárultak a krónikus agyi hipoperfúzió által okozott morfológiai és funkcionális károsodások mechanizmusának megértéséhez. | Chronic cerebral hypoperfusion is a mild ischemic condition associated with a cognitive decline which is prevalent during senescence. Its experimental animal model compromises permanent occlusion of the common carotid arteries (2VO) in rats, which results in neuronal damage, microglia activation and memory dysfunction. Our studies indicate that various mechanisms, including oxidative stress (e.g.: elevated COX-2 and eNOS levels), have been proposed to be involved in this process. Alpha-tocopherol ?a well known antioxidant- moderates the 2VO-induced learning impairment even when used after the 2VO onset. 2 VO results in severe degeneration of all retinal layers that could be counteracted by stimulation of mitochondrial ATP sensitive potassium channels. We have reported that selective COX-2 inhibition prevents the hypoperfusion-induced memory impairment. Our findings suggest that COX-2, but not COX-1 derived metabolites play a significant role in the induction of migraine. We have demonstrated NMDA elicits dose-dependent increases in cortical blood flow that are composed of cortical spreading depression (CSD)-dependent and -independent components. Our results point out reduced sensitivity of the cortex to CSD elicitation with early aging, and a less responsive cerebrovascular system with chronic hypoperfusion. Our experimental studies provided several pieces of evidence for understanding of the causative role played by cerebral hypoperfusion in neurodegenerative diseases

A telemedicina alkalmazása a bőrgyógyászatban: a teledermatológia

Absztrakt Az utóbbi évtizedek telekommunikációs és informatikai-technológiai fejlődése az egészségügyi ellátásban is jelentős változásokat hozott, és kialakult az orvostudomány új ága, a telemedicina. Az elmúlt 20 évben a telekommunikációs hálózatok folyamatos fejlődése, az internet megjelenése, az okostelefonok térhódítása lehetővé tette a telemedicina ugrásszerű fejlődését, így mára már számos eszköz és alkalmazás áll rendelkezésünkre, ezzel párhuzamosan pedig a szakirodalmi publikációk és hivatkozások száma is exponenciálisan növekszik. A terület egyik legdinamikusabban fejlődő ágává a teledermatológia, azaz a telemedicina bőrgyógyászati alkalmazása vált, mivel a bőrön található elváltozások jól láthatóak és hozzáférhetőek, az új eszközökkel pedig komolyabb beavatkozás nélkül is dokumentálhatóak. A módszer Magyarországon eddig még nem honosodott meg, pedig alkalmazásával a betegellátás hatékonyabbá, gyorsabbá és olcsóbbá válhat. A szerzők célja, hogy áttekintsék a bőrgyógyászat távkonzultációs gyakorlatának külföldi tapasztalatait és legfontosabb eredményeit. Kiemelik a teledermatológia jellegzetességeit, a vizsgálatok megbízhatóságát, a módszer ellátórendszerre gyakorolt hatását, valamint a szubjektív és objektív előnyöket és hátrányokat. Orv. Hetil., 2016, 157(10), 363–369

Yggdrasil: a test question editor with symbolic expression support in high-throughput multi-language education

When preparing test questions for a large population of students, one usually needs to reconcile two conflicting factors: on one hand, the variability, and on the other hand, the consistent difficulty of questions. Random selection from a large pool of unrelated questions does ensure variability, but at the cost of comparable difficulty. One way to provide balanced difficulty is to create templates with variants that may differ in numeric values or relevant phrases, or may simply employ negation. Experience shows us, though, that manual variant management is as cumbersome as it is error-prone. In this paper, we shall introduce a program we wrote in C# to address this problem. The program, Yggdrasil, supports the creation of templates with text-valued, logical or numeric symbolic expressions, manages their interdependence in an internal context and produces an output where the expressions are replaced by individual variants. The templates are easy to import into computer-assisted translation tools, allowing the translation of the templates themselves instead of the high number of variants. At the moment, Yggdrasil can provide xml output for the CooSpace learning management system used by the University of Szeged or LATEX files for a printable pdf, but to increase availability, we plan to implement Word docx output

Az agy vérellátásának szabályozása újszülöttkori kísérletes hypoxiában = Regulation of cerebral blood supply following experimentally-induced hypoxia in the newborn

Altatott, újszülött malacokon vizsgáltuk a glutamáterg agyi vazododilatáció mechanizmusát. Megállapítottuk, hogy a kinurensav és a kvinolinsav, melyek a triptofán lebontási termékei befolyásolják az agyi erek NMDA és kainsav iránti érzékenységét. Malac agyból izolált arteriolákat vizsgálva arra a következtetésre jutottunk, hogy a glutamáterg vazodilatáció neuronális elemek közvetítésével jön létre. A mitochondriumok ATP szenzitív K+ csatornára ható diazoxide (DIAZ) segítségével bizonyítottuk, hogy agyi ischemiát követően az érendothelium és a neuronális-vaszkuláris csatolás károsodása mitochondriális eredetű. Patkányban igazoltuk, hogy a DIAZ előkezelés csökkenti az agyi ischemia következményeként létrejövő vér-agy gátkárosodást. Malac agyból nyert izolált mitochondriumokon demonstráltuk. DIAZ depolarizáló hatását, valamint az ezzel együtt jelentkező ROS termelődést. Szelektív enzim gátló szerek segítségével karakterizáltuk a ciklooxigenáz úton termelődő prosztanoidok szerepét az újszülöttkori agyi érreakciókban. Eredményeink szerint az asphyxiát követő 100% oxigénnel történő újraélesztés a hippocampusban és a kisagyban fokozza a neurodegenerációt. Mikrokeringési vizsgálataink rámutattak, hogy ennek lokális hemodinamikai okai lehetnek. Patkányban létrehozott krónikus agyi hipoperfúzió magatartási és morfológiai következményeinek vizsgálata során azt tapasztaltuk, hogy DIAZ előkezeléssel javíthatók a kognitív funkciók és csökken a hippocampális neuronális károsodás is. | In anesthetized newborn piglets we examined the mechanism of the glutamatergic vasodilation. We have shown that two metabolites of the kynurenine pathway of tryptophan degradation acting at the NMDA receptor, the antagonist kynurenic acid (KYNA) and the agonist quinolinic acid are capable of modulating the dilation of pial arterioles. In isolated piglet arteries, we demonstrated the lack of NMDA-induced vascular responses. We demonstrated that diazoxide (DIAZ), an activator of mitochondrial ATP-sensitive K+ (mitoKATP) channels, preserves endothelium-dependent cerebrovascular dilator responses after ischemia-reperfusion but does not affect the damage in the vascular smooth muscle. In a rat model of the cerebral ischemia we have shown that DIAZ pretreatment inhibited the edema formation and the disruption of the blood brain barrier. We characterized the effects of KATP channel openers and blockers on membrane potential and on the production of reactive oxygen species in isolated piglet mitochondria. Using selective enzyme inhibitors we further characterized the role of the cyclooxygenase (COX)-derived prostanoids in the cerebrovascular control of newborns. We demonstrated O2 toxicity after asphyxia was in the piglet hippocampus and cerebellum but not in the cerebral cortex or basal ganglia. The regional differences may be associated with haemodynamic factors. In a rat model of chronic hypoperfusion we demonstrated that pretreatment with DIAZ offers therapeutical prospects