Evaluación biofarmacéutica y eficacia clínica de nuevas formulaciones de liberación modificada en base a Ricobendazole en caninos

La presente Tesis Doctoral, está basada en cuatro Estudios Experimentales (I, II, III y IV), donde se analizaron las características biofarmacéuticas y eficacia clínica antiparasitaria de comprimidos en base a Ricobendazole (RBZ), diseñados y formulados como nuevos sistemas de liberación modificada (SLM). El objetivo general fue obtener y caracterizar nuevos SLM en base a RBZ, para ser administrados en caninos como especie primaria. Los Estudios Experimentales I y II fueron realizados in vitro, para desarrollar nuevas formulaciones en base a RBZ. Los Estudios Experimentales III y IV, fueron realizados in vivo en perros para evaluar perfiles farmacocinéticos (PK) y eficacia clínica antiparasitaria respectivamente. En el Estudio Experimental I, se diseñó y caracterizó exitosamente una formulación de liberación inmediata (LI) en base a RBZ, para utilizarla como formulación control. El Estudio Experimental II, constó de 5 experimentos en los cuales se diseñaron y caracterizaron exitosamente SLM conformados por distintos excipientes, dos de carácter hidrofílico (Hidroxipropilmetil-celulosa y Ácido Algínico) y dos de carácter lipídico (Gelucire 50/02® y Alcohol Cetílico). En el Estudio Experimental III, se valoraron los perfiles PK in vivo de las formulaciones obtenidas en los Estudios Experimentales I y II. Se trabajó con 6 grupos de perros (n=2 cada uno) cruza, machos y hembras no preñadas, libres de parásitos gastrointestinales. Se hizo un diseño en bloque incompleto (2 fases separadas por 21 días entre sí), con un n=4 final por grupo. Se administraron las formulaciones SLM, una formulación en base a RBZ LI y una formulación en base a Albendazole (ABZ) LI. Se tomaron muestras de sangre a diferentes tiempos pre y post-administración (0; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 y 48 h). Las muestras fueron congeladas a –20°C hasta su análisis por cromatografía líquida de Alta Performance (HPLC). Los resultados obtenidos en el estudio PK, indicaron que la comparación estadística de la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC), entre las formulaciones en base a RBZ estudiadas, no mostraron diferencias significativas (p >0,05), sin embargo, se pudieron observar diferencias (p 0,05), entre las 2 dosis de la formulación RBZ SLM con AC estudiadas. Este resultado, se consideró importante a la hora de pensar en la terapéutica con esta molécula.The present PhD Thesis is based in four Experimental Studies (I, II, III and IV) in which the biopharmaceutical characteristics and clinical antiparasitic efficacy of new Ricobendazole (RBZ)-based controlled release systems (CRS) in the form of tablets for oral administration in canines were studied. The main aim of this Thesis was to obtain and to evaluate new CRZ RBZ-based formulations to be administered in dogs. Experimental Studies I and II were performed in vitro in order to develop new RBZ-based formulations. Experimental Studies III and IV were performed in vivo in dogs to evaluate the pharmacokinetic profiles (PK) and antiparasitic clinical efficacy respectively. In Experimental Study I, an immediate release (IR) RBZ-based formulation was designed as control formulation. Experimental Study II was based in five experiments in which two hydrophilic polymer matrices based in Hydroxypropyl MethylCellulose (HPMC) and Alginic Acid (AA) and two lipid polymer matrices based in Gelucire 50/02® (GE) and Cetyl Alcohol (CA) were successfully designed. In Experimental Study III, PK parameters of the formulations obtained in Experimental Studies I and II were evaluated. Twelve crossbreed dogs, males and non-pregnant females, gastrointestinal (GI) parasites-free, were involved in this trial. Experimental dogs were randomly allocated into six groups (n=2 each), and received six different treatments using an incomplete block design (2 phases separated by 21 days washout period) for obtaining a final experimental n=4 per group. Treatments of a Albendazole (ABZ)-based IR formulation and RBZ-based (IR and CRS formulations from Experimental Studies I and II) were administered in a single oral dose to experimental animals. Blood samples were taken prior to and following treatments (0; 0.25; 0.5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 and 48 h) after the oral treatments. Samples were stored frozen (- 20 °C) until PK analysis by High Performance Liquid Cromatography (HPLC). No statistical differences (p>0,05) were observed on plasma maximum concentration (Cmax) and on area under curve (AUC) between RBZ formulations. However, a significance (p0.05) between the two doses of RBZ CR formulations. This result was considered very important for an anthelmintic treatment with this RBZ-based CR with AC formulation in this species

Sensitizen by aeroalergens study with special focus on polinosis as sensitizen factor

Las alergias son importantes en Salud Pública, entre distintos tipos, la sensibilidad polínica (SP), en su forma de hipersensibilidad a pólenes, son patologías que afectan a parte de la población. Objetivo. Valorar la importancia del problema de SP en la región y relacionarlas con Rinitis, Asma, Valores de IgE y otras alergias. Lugar de aplicación. Servicio Cátedra de Alergia e Inmunología (SAEI) del Hospital Nacional de Clínicas (HNC), Región Centro del País. Diseño. Estudio de Corte. Estudio descriptivo útil para el administrador sanitario ya que permite determinar la carga que significa la enfermedad en la población. Permite conocer la Prevalencia (P) de enfermedad. Población. Se analizaron Historias Clínicas (HC) de los pacientes que concurrieron al SAEI, ubicado en Córdoba capital. Método. Se procesaron las HC de los pacientes que acudieron al SAEI durante los años 2008-09 y a los que se les realizó el Prick Test, usando el programa Epi-Info 2000 versión 3.3.2. Se las analizó estadísticamente determinando Chi-cuadrado e Intervalo de Confianza. Resultados. La P de SP fue de 51,96%. Del total de la muestra, el 24,24% era unisensibilizado, el 12,50% de estos lo era a pólenes. Del 75,76% de la muestra restante (polisensibilizado) el 65,33% estaba sensibilizado a pólenes. Conclusión. Analizando la P obtenida se desprende que las SP constituyen una problemática que afecta a más de la mitad de la población estudiada. También se observó que dicha problemática tiene, para la mayoría de los pacientes, una comorbilidad asociada a otros tipos de alergia.Background. Allergies are important in Public Health, among the different types Pollen sensitivity, as hypersensitivity to pollen, are pathologies affecting part of the population. Objective. To appreciate the importance of the Pollen sensitivity problem in our region and to relate them to Rhinitis, Asthma, IgE values, and other allergies. Setting. Allergy and Immunology Service (AAIS) of the Hospital Nacional de Clínicas (HNC), in Córdoba city, Central Region of the country. Design. A Cross-sectional study was developed. This is a descriptive study of usefulness for the healthcare administrator because it allows estimating the disease burden significance on the population. It lets to know the sickness Prevalence (P). Population. Clinical Histories (CH) of the patients that attended the AAIS, located in Córdoba city were analyzed. Methods. CH of the patients that attended the AAIS during the years 2008 and 2009 and that the Prick Test was carried out, were processed by using the 2000 Epi-Info Program, 3.3.2. version. Statistically, Chi-square and Confidence Interval were calculated. Results. The Prevalence of Pollen sensitivity was 51.96%. From the total sample, 24.24% was monosensitized patients. Among them, 12.5% were monosensitized to pollens. The rest of the sample (75.76%) were poly-sensitized, from these, 65.33% were sensitized to pollens. Conclusion. Analyzing the obtained Prevalence emerges that Pollen sensitivity represent a problematic that affect more than a half of the studied population. Also it was observed that the pathology presented a comorbidity associated to other types of allergy produced by mites or fungus, among others, for the majority of the patients.Fil: Birri, Marcela Alejandra. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacia; ArgentinaFil: Nuncira, Tania. Hospital Pediátrico del Niño Jesús; ArgentinaFil: Dib, Moisés. Hospital Pediátrico del Niño Jesús; ArgentinaFil: Serra, María Teresa. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Medicina. Hospital de Clínicas General San Martín; ArgentinaFil: Agnese, Alicia Mariel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Farmacia; Argentin

Gene duplications and evolution of vertebrate voltage-gated sodium channels

Author Posting. © The Author(s), 2006. This is the author's version of the work. It is posted here by permission of Springer for personal use, not for redistribution. The definitive version was published in Journal of Molecular Evolution 63 (2006): 208-221, doi:10.1007/s00239-005-0287-9.Voltage-gated sodium channels underlie action potential generation in excitable tissue. To establish the evolutionary mechanisms that shaped the vertebrate sodium channel a-subunit (SCNA) gene family and their encoded Nav1 proteins, we identified all SCNA genes in several teleost species. Molecular cloning revealed that teleosts have eight SCNA genes, comparable to the number in another vertebrate lineage, mammals. Prior phylogenetic analyses had indicated that teleosts and tetrapods share four monophyletic groups of SCNA genes and that tandem duplications selectively expanded the number of genes in two of the four mammalian groups. However, the number of genes in each group varies between teleosts and tetrapods suggesting different evolutionary histories in the two vertebrate lineages. Our findings from phylogenetic analysis and chromosomal mapping of Danio rerio genes indicate that tandem duplications are an unlikely mechanism for generation of the extant teleost SCNA genes. Instead, analysis of other closely mapped genes in D. rerio supports the hypothesis that a whole genome duplication was involved in expansion of the SCNA gene family in teleosts. Interestingly, despite their different evolutionary histories, mRNA analyses demonstrated a conservation of expression patterns for SCNA orthologues in teleosts and tetrapods, suggesting functional conservation.The authors’ work was supported by NIH grants (NS 38937; AEN, ADT and ABR, NS 25513; HHZ and YL and NSF IBN 0236147; MCJ)

Omecamtiv mecarbil in chronic heart failure with reduced ejection fraction, GALACTIC‐HF: baseline characteristics and comparison with contemporary clinical trials

Aims: The safety and efficacy of the novel selective cardiac myosin activator, omecamtiv mecarbil, in patients with heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF) is tested in the Global Approach to Lowering Adverse Cardiac outcomes Through Improving Contractility in Heart Failure (GALACTIC‐HF) trial. Here we describe the baseline characteristics of participants in GALACTIC‐HF and how these compare with other contemporary trials. Methods and Results: Adults with established HFrEF, New York Heart Association functional class (NYHA) ≥ II, EF ≤35%, elevated natriuretic peptides and either current hospitalization for HF or history of hospitalization/ emergency department visit for HF within a year were randomized to either placebo or omecamtiv mecarbil (pharmacokinetic‐guided dosing: 25, 37.5 or 50 mg bid). 8256 patients [male (79%), non‐white (22%), mean age 65 years] were enrolled with a mean EF 27%, ischemic etiology in 54%, NYHA II 53% and III/IV 47%, and median NT‐proBNP 1971 pg/mL. HF therapies at baseline were among the most effectively employed in contemporary HF trials. GALACTIC‐HF randomized patients representative of recent HF registries and trials with substantial numbers of patients also having characteristics understudied in previous trials including more from North America (n = 1386), enrolled as inpatients (n = 2084), systolic blood pressure < 100 mmHg (n = 1127), estimated glomerular filtration rate < 30 mL/min/1.73 m2 (n = 528), and treated with sacubitril‐valsartan at baseline (n = 1594). Conclusions: GALACTIC‐HF enrolled a well‐treated, high‐risk population from both inpatient and outpatient settings, which will provide a definitive evaluation of the efficacy and safety of this novel therapy, as well as informing its potential future implementation

Farmacocinética plasmática comparativa de tres diferentes formulaciones de Albendazole para administración oral en caninos

El objetivo de este trabajo fue evaluar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la búsqueda de formulaciones alternativas de Albendazole (ABZ) y Albendazole Sulfóxido (ABZSO), para optimizar de esta manera la eficacia atiparasitaria y posológica en caninos

Libro de Resumenes del 1er. Congreso Internacional de Veterinaria, el 4to Congreso Nacional de Veterinaria, el 9no. Congreso Nacional de SUVEPA, las 22das Jornadas Veterinarias de Maldonado, y las 9nas. Jornadas Técnicas de la Facultad de Veterinaria

Para la Sociedad de Medicina Veterinaria del Uruguay, conjuntamente con SUVEPA y el Centro Medico Veterinario de Maldonado, representa una enorme satisfacción, anunciarles hoy, la realización del 1er. Congreso Internacional de Veterinaria, el 4to Congreso Nacional de Veterinaria, el 9no. Congreso Nacional de SUVEPA, las 22das Jornadas Veterinarias de Maldonado, y las 9nas. Jornadas Técnicas de la Facultad de Veterinaria, que se desarrollarán entre el 21 y el 23 de noviembre, en el Centro de Convenciones del LATU. Enorme satisfacción decíamos, porque es con legitimo orgullo, que comprobamos que la profesión veterinaria nacional, continua avanzando y desarrollándose. Estamos convencidos que del trabajo diario y abnegado de todos y cada uno de los veterinarios, a lo largo y ancho de nuestro país, dependen en gran medida, muchos de los importantes logros que nos distinguen diferencialmente en el mundo entero. Pero no es suficiente, el proceso de mejora continua con el que estamos comprometidos, exige de nosotros mantenernos en capacitación permanente, desarrollando nuestras orientaciones, y en definitiva construyendo, aplicando y difundiendo conocimiento como parte del compromiso ético asumido con la sociedad en su conjunto. Estos eventos que anunciamos, son hitos muy importantes en ese proceso de crecimiento profesional y personal, y esperamos sean catalizadores de las demandas de toda una profesión. Dr. Ramiro Díaz Presidente de la SMV

Comparative Plasma Exposure of Albendazole after Administration of Rapidly Disintegrating Tablets in Dogs

The main objectives of this study were (a) to evaluate the in vitro performance of the rapid disintegration tablets as a way to improve the solid dispersions and (b) to study the in vivo pharmacokinetics of the albendazole modified formulation in dogs. Rapid disintegration of tablets seems to be a key factor for efficiency of solid dispersions with regard to improvement of the albendazole bioavailability. The in vivo assays performed on dogs showed a marked increase in drug plasma exposure when albendazole was given in solid dispersions incorporated into rapid disintegration tablets compared with conventional solid dosage form

A nanocrystal-based formulation improves the pharmacokinetic performance and therapeutic response of albendazole in dogs

We aimed to assess the pharmacokinetic performance and therapeutic response (anthelmintic efficacy) of an albendazole (ABZ) nano-sized formulation in dogs. Methods: In the pharmacokinetic study, ABZ self-dispersible nanocrystals (SDNCS) and a control formulation were administered orally to healthy dogs (n = 6). The concentrations of the sulphoxide metabolite in plasma were determined by high-performance liquid chromatography. For the anthelmintic efficacy trial, SDNCS and a commercially available formulation of ABZ were given to naturally parasitised dogs. The number of Ancylostoma caninum eggs in the faeces was determined using the McMaster technique. Key findings: The area under the curve, Tmax and Cmax for the SDNCS were improved compared to the control. The efficacy study showed no statistical differences between the SDNCS and the commercial formulation at the doses of 25 and 12.5 mg/kg. However, significant differences (P < 0.05) between the treatments were found at 6.25 mg/kg (a quarter of the reference dose) with a reduction in the faecal nematode egg counts of 62.0 ± 21.1% and 100 ± 0% for the control and SDNCS, respectively. Conclusions: The improved pharmacokinetic performance observed for the novel formulation of ABZ correlated with an improved in vivo therapeutic response against a model intestinal nematode parasite in dogs.Fil: Paredes, Alejandro Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; ArgentinaFil: Litterio, Nicolas Javier. Universidad Católica de Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Instituto de Investigaciones en Recursos Naturales y Sustentabilidad José Sanchez Labrador S. J.; ArgentinaFil: Dib, Alicia. Universidad de la República. Facultad de Veterinaria. Área Farmacología; UruguayFil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Sanchez Bruni, Sergio Fabian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Palma, Santiago Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Departamento de Ciencias Farmacéuticas; Argentin

Ricobendazole nanocrystals obtained by media milling and spray drying: pharmacokinetic comparison with the micronized form of the drug

Helminthic infections are produced by different types of worms and affect millions of people worldwide. Benzimidazole compounds such as ricobendazole (RBZ) are widely used to treat helminthiasis. However, their low aqueous solubility leads to poor gastrointestinal dissolution, absorption and potential lack of efficacy. The formulation of nanocrystals (NCs) have become the strategy of preference for hydrophobic drugs. In this work, we prepared RBZ NCs (RBZ-NCs) by an optimized combination of bead milling and spray-drying. Following the physicochemical characterization, a comparative pharmacokinetic evaluation of RBZ-NCs was performed in dogs using as controls a micronized powdered form of RBZ (mRBZ) and a physical mixture of drug and stabilizer 1:1 (PM). The particle size of the redispersed RBZ-NCs was 181.30 ± 5.93 nm, whereas DSC, PXRD and FTIR analyses demonstrated that the active ingredient RBZ remained physicochemically unchanged after the manufacture process. RBZ-NCs exhibited improved in vitro biopharmaceutical behaviour when compared to mRBZ. Consequently, the pharmacokinetic trial demonstrated a significant increase in the drug oral absorption, with an AUC0-∞ 1.9-fold higher in comparison to that obtained in animals treated with mRBZ. This novel formulation holds substantial potential for the development of new/alternative treatments for helminth infections both in human and veterinary medicine.Fil: Paredes, Alejandro Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Camacho, Nahuel Matias. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Schofs, Laureano. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Mendiburu, Mariana Alicia. Universidad de la Republica; UruguayFil: Zarazaga, María del Pilar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Litterio, Nicolas Javier. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Allemandi, Daniel Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; ArgentinaFil: Sanchez Bruni, Sergio Fabian. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Lanusse, Carlos Edmundo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Tandil. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Universidad Nacional del Centro de la Provincia de Buenos Aires. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil. Provincia de Buenos Aires. Gobernación. Comision de Investigaciones Científicas. Centro de Investigación Veterinaria de Tandil; ArgentinaFil: Palma, Santiago Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Córdoba. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Ciencias Químicas. Unidad de Investigación y Desarrollo en Tecnología Farmacéutica; Argentin