14 research outputs found
Therapeutic co-targeting of WEE1 and ATM downregulates PD-L1 expression in pancreatic cancer
ํ์๋
ผ๋ฌธ(๋ฐ์ฌ)--์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ :์๊ณผ๋ํ ์ํ๊ณผ,2019. 8. ๋ฐฉ์์ฃผ.Background: Pancreatic cancer (PC) is one of the most lethal cancers worldwide, but there are currently no effective targeted treatments. The DNA damage response (DDR) is under investigation for the development of novel anti-cancer drugs. Since DNA repair pathway alterations have been found frequently in PC, the purpose of this study was to test the DDR-targeting strategy in PC using WEE1 and ATM inhibitors.
Materials and Methods: We performed in vitro experiments using a total of ten human PC cell lines to evaluate anti-tumor effect of AZD1775 (WEE1 inhibitor) alone or combination with AZD0156 (ATM inhibitor). We established Capan-1-mouse model for in vivo experiments to confirm our findings.
Results: In our research, we found that WEE1 inhibitor (AZD1775) as single agent showed anti-tumor effects in PC cells, however, targeting WEE1 upregulated p-ATM level. Here, we observed that co-targeting of WEE1 and ATM acted synergistically to reduce cell proliferation and migration, and to induce DNA damage in vitro. Notably, inhibition of WEE1 or WEE1/ATM downregulated PD-L1 expression by blocking GSK-3ฮฒ serine 9 phosphorylation and decrease of CMTM6 expression. In Capan-1 mouse xenograft model, AZD1775 plus AZD0156 (ATM inhibitor) treatment reduced tumor growth and downregulated tumor expression of PD-L1, CMTM6, and CXCR2, all of which contribute to tumor immune evasion.
Conclusion: Dual blockade of WEE1 and ATM might be a potential therapeutic strategy for PC. Taken together, our results support further clinical development of DDR-targeting strategies for PC.์ท์ฅ์์ ์ ์ธ๊ณ์ ์ผ๋ก ๊ฐ์ฅ ์น๋ช
์ ์ธ ์์ค์ ํ๋์ด์ง๋ง ํ์ฌ ํจ๊ณผ์ ์ธ ํ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ์๋ค. ์ต๊ทผ DNA ์์ ๋ฐ์์ ์ด์ฉํ ์๋ก์ด ํญ์์ ๊ฐ๋ฐ ์ฐ๊ตฌ๊ฐ ํฐ ๊ฐ๊ด์ ๋ฐ๊ณ ์๋ค. ์ท์ฅ์์์ DNA ๋ณต๊ตฌ ๊ฒฝ๋ก์ ๋ณ์ด๊ฐ ๋ง์ด ๋ณด๊ณ ๋์ด ์๋ค. ์ด์ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ WEE1๊ณผ ATM ์ต์ ์ ๋ฅผ ์ด์ฉํ์ฌ ์ท์ฅ์ ์ธํฌ์ฃผ์์ DNA ์์ ๋ฐ์์ ์ด์ฉํ ์๋ก์ด ์น๋ฃ ์ ๋ต์ ์ฐ๊ตฌํ๊ณ ์ ์งํ๋์๋ค.
10๊ฐ์ ์ท์ฅ์ ์ธํฌ์ฃผ๋ฅผ ์ด์ฉํ in vitro ์คํ์ ํตํ์ฌ AZD1775 (WEE1 ์ต์ ์ )์ ๋จ๋
๋๋ AZD0156 (ATM ์ต์ ์ )์์ ๋ณํฉ ์๋ฒ์ ํ
์คํธ ํ์๋ค. ์ด ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ๋ฐํ์ผ๋ก Capan-1 ๋ง์ฐ์ค ๋ชจ๋ธ์์ ์ด ๋๊ฐ์ง ํญ์์ ์ ํญ์ข
์ํจ๊ณผ๋ฅผ ๊ด์ฐฐํ์๋ค.
์คํ ๊ฒฐ๊ณผ AZD1775๋ ๋จ๋
์น๋ฃ๋ ๋ชจ๋ ์ท์ฅ์ ์ธํฌ์ฃผ๋ค์์ ํจ๊ณผ์ ์ผ๋ก ์ธํฌ ์ฆ์์ ์ต์ ํ๊ณ s-phase์ ์ฆ๊ฐ์ ์ธํฌ์ฌ๋ฉธ์ ์ ๋ํ๋ ๋ฑ ๋ฐ์ด๋ ํญ์ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ณด์๊ณ ๋ฐ๋ฉด์ p-ATM์ ๋ฐํ์ ์ฆ๊ฐ์์ผฐ๋ค. AZD1775์ AZD0156์ ๋ณํฉ ์๋ฒ์ ์ธํฌ ์ฆ์๊ณผ ์ ์ด๋ฅผ ์ต์ ํ๊ณ DNA ์์์ ์ ๋ํ๋ ๋ฐฉ๋ฉด์์ ์๋์ง ํจ๊ณผ๋ฅผ ๋ํ๋๋ค. ๋ํ ์ด๋ฐ ๋ณํฉ ์๋ฒ์ p-GSK 3ฮฒ์ CMTM6์ ๋ฐํ์ ๊ฐ์์ํด์ผ๋ก์จ PD-L1์ ๋ฐํ์ ํ์ ํ ๊ฐ์์ํค๋ ๊ฒ์ ํ์ธ ํ์๋ค. In vivo ๋ชจ๋ธ์์๋ ๋ณํฉ ์๋ฒ์ ์ข
์์ ์ฑ์ฅ์ ์ต์ ํ ๋ฟ๋ง ์๋๋ผ ๋ฉด์ญ ๋ฐ์์์ ์ค์ํ ์ญํ ์ ํ๋ PD-L1, CMTM6, CXCR2์ ๋ฐํ๋ ๊ฐ์์ํด์ ํ์ธ ํ์๋ค.
์ด ์ฐ๊ตฌ์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ WEE1์ ATM์ ๋ณ์ฉ ์๋ฒ์ ํญ์ข
์ํจ๊ณผ๋ ์ท์ฅ์์์์ ์ ์ฌ์ ์ธ ํ์ ์น๋ฃ์ ๊ฐ ๋ ์ ์๋ ๊ทผ๊ฑฐ๋ฅผ ์ ์ํ๊ณ ๋ ๋์๊ฐ ์์์์ DNA ์์ ๋ฐ์์ ํ์ ์ผ๋ก ํ๋ ์น๋ฃ์ ๊ฐ๋ฐ์ ๋ต์ ๋ํ ๊ทผ๊ฑฐ๋ฅผ ์ ๊ณตํ๋ค.ABSTRACT -------------------------------------------------i
CONTENTS -------------------------------------------------iii
LIST OF TABLES------------------------------------------vi
LIST OF FIGURES----------------------------------------vii
INTRODUCTION-----------------------------------------------1
MATERIALS AND METHODS------------------------------4
1. Human cell lines and reagents ------------------------------------4
2. Cell viability assay ------------------------------------------4
3. Colony formation assay -------------------------------------5
4. Western blot analysis ----------------------------------------5
5. Immunoprecipitation ----------------------------------------6
6. Cell cycle analysis-------------------------------------------6
7. Annexin V/PI apoptosis assay -------------------------------7
8. Comet assay -------------------------------------------------------------7
9. Transwell migration assay---------------------------------------8
10. PD-L1 expression analysis by flow cytometry--------------8
11. Human cytokine array------------------------------------------9
12. Human phospho-kinase array----------------------------------9
13. Tumor xenograft experiments---------------------------------9
14. Mouse cytokine array-------------------------------------------10
15. Statistical analysis-----------------------------------------------10
RESULTS----------------------------------------------------------12
1. WEE1 inhibition inhibits the proliferation of PC cells ----------12
2. WEE1 inhibition induces S-phase arrest and apoptosis in PC cells-------------------13
3. Co-inhibition of WEE1 and ATM profoundly impairs activation of the HR pathway of DNA repair.-------17
4. Co-inhibition of WEE1 and ATM synergistically induces DNA damage.--------------------------------------19
5. Co-inhibition of WEE1 and ATM efficiently suppresses PC cell migration.---------------------------------21
6. Co-inhibition of WEE1 and ATM downregulates PD-L1 expression in PC cells ------------------------------25
7. Co-inhibition of WEE1 and ATM augmented anti-tumor growth in Capan-1-xenograft model----------29
DISCUSSION---------------------------------------------------33
REFERENCES-------------------------------------------------37
ABSTRACT IN KOREAN-----------------------------------41Docto
Alteration of TGF-ฮฒ-ALK-Smad signaling in hyperoxia-induced bronchopulmonary dysplasia model of newborn rats
ํ์๋
ผ๋ฌธ (๋ฐ์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ : ์ํ๊ณผ ์์๊ณผํ ์ ๊ณต, 2013. 8. ๊นํ์.Background: Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a main chronic lung disease that commonly occurs in preterm infants. BPD is characterized by impaired alveolarization and vascularization of the developing lung. The transforming growth factor-ฮฒ (TGF-ฮฒ) signaling pathway is known to play an important role during lung vascular development.
Objective: To investigate whether the regulation of TGF-ฮฒ-ALK-Smad signaling pathway influences the disruption of pulmonary vascular development in newborn rats using a hyperoxia-induced BPD model.
Methods: Neonatal rats were continuously exposed to 21% or 85% O2 for 7 days and subsequently kept in normoxic conditions for another 14 days. Lung tissues were harvested at each time point and were evaluated for the expression of TGF-ฮฒ1, ALK1, ALK5, phosphorylated Smad1/5, phosphorylated Smad2/3, VEGF and endoglin by both biochemical and immunohistological analyses.
Results: Double-fluorescence immunohistochemical staining indicated that these molecules were mainly expressed in pulmonary endothelial cells. The expression of TGF-ฮฒ1 and ALK5 mRNA and protein were significantly increased in the D5 hyperoxia group, while the expression of ALK1 mRNA and protein was significantly decreased. The level of phosphorylated Smad1/5 was significantly decreased in the D7 hyperoxia group, whereas the expression of phosphorylated Smad2/3 was increased. In addition, the expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) mRNA was increased at D1, with a subsequent decrease in the D7 hyperoxia group. There was no significant difference in endoglin expression over the entire experimental period.
Conclusion: Our results indicate that exposure to hyperoxia altered the balance between the TGF-ฮฒ-ALK1-Smad1/5 and TGF-ฮฒ-ALK5-Smad2/3 signaling pathways in pulmonary endothelial cells, which may ultimately lead to the development of BPD.Abstractโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ โ
ฐ
Contentsโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ โ
ฒ
List of tables and figuresโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโ
ณ
Introductionโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ 1
Material and Methodsโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ 5
Resultsโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ 13
Discussionโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ26
Referencesโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ31
Abstract in Koreanโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆโฆ 38Docto
์์ฌ์ ํ์ฌ์ ๋ํ ์ ๋ขฐ์ ๋ถ์ ์ ๊ธฐ๋ฐ์์ธ : ํ๊ตญ๊ณผ ์ค๊ตญ ๊ธฐ์ ์กฐ์ง ๊ตฌ์ฑ์๊ฐ์ ๋น๊ต์ฐ๊ตฌ
ํ์๋
ผ๋ฌธ(์์ฌ)--์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ :์ฌ๋ฆฌํ๊ณผ ์ฌํ์ฌ๋ฆฌํ์ ๊ณต,2004.Maste
The Impact of Technology on World Trade
ํ์๋
ผ๋ฌธ (์์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๊ตญ์ ๋ํ์ : ๊ตญ์ ํ๊ณผ(๊ตญ์ ํต์์ ๊ณต), 2014. 2. ๊น์ข
์ญ.Growing world economy and varying demand resulted in the explosive expansion of exports worldwide. Manufacturing exports, which has become the main driver of exports, has grown enormously. At the same time, the role of developing countries is becoming more important. Also, export sophistication is an inevitable trend which affects overall export patterns. Understanding this circumstance, this thesis identifies the determinants which encourage this change.
There are common or country specific factors which affect exports. This thesis, however, focuses on the role of the technology and postulates that a countrys level of technology is the key determinant of exports. Technology, which builds a production capacity (both qualitatively and quantitively), can improve a firm or a nations production competitiveness. Therefore, a countrys level of technology ultimately contributes to the export growth. Hence, this thesis aims to identify the relationship between the level of technology and a country's share of export in the world. Also, adapting Hummels and Klenows methodology, this research decomposes a countrys share on world export as an intensive margin and an extensive margin. Further, it aims to find out the impact of the level of technology on a countrys export share, intensive margin, and extensive margin. Therefore, it diagnoses the main channel (between intensive margin and extensive margin) of delivering the impact of the level of technology on a countrys share of export. R&D expenditure and High-technology exports are represents the level of technology of each country.
This research tests eight different models. In general, the impact of technology on total world exports is not as high as the impact of income or labor, but the impact to manufacturing exports is higher than its impact to total exports. Results also demonstrate that, the contribution of the level of technology is delivered through intensive margin mostly. However, only for the analysis on the impact of high-technology exports on developing countries' share of exports, extensive margin plays more crucial role than intensive margin to deliver the effect of technology on the share of exports.CHAPTER โ
. INTRODUCTION
1. Background
2. Research questions
CHAPTER โ
ก. LITERATURE REVIEW
1. Technology improvement and its impact on world exports
2. The implication of Intensive margin and Extensive margin
CHAPTER โ
ข. METHODOLOGY
1. Calculation of Intensive margin and Extensive margin
2. OLS estimations
3. Data collection
CHAPTER โ
ฃ. EMPIRICAL RESULTS
1. Analysis of intensive and extensive margin
2. The impact of technology on exports
CHAPTER โ
ค. CONCLUSION
BIBLIOGRAPHY
APPENDIX
๊ตญ๋ฌธ์ด๋กMaste
์ดโค์ค๋ฑํ๊ต ํ๊ธ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ํฅ ์์ธ ๋ถ์
ํ์๋
ผ๋ฌธ (์์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ : ๊ต์กํ๊ณผ(๊ต์กํ์ ์ ๊ณต), 2013. 8. ์ ๋์ฑ.ํ๊ธ ๋ด์์ ํ์๋ค๊ณผ ๊ฐ์ฅ ์ค๋ ์๊ฐ ์ ์ดํ๋ฉฐ ํ๊ธ ์์์์ ๊ต์กํ๋์ ์ค์ค๋ก ๊ณํํ๊ณ ์คํํ๋ฉฐ ์ด๋ฅผ ํตํด ํ๊ต ๊ต์ก์ ํจ๊ณผ์ฑ์ ๊ฒฐ์ ํ๋ ์ธ์ ์์์ด๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ์ด๋ฌํ ํ๊ธ ๋ด์์ ์ค์์ฑ์๋ ๋ถ๊ตฌํ๊ณ , ์ค๋๋ ์ ํ๊ต์์๋ ๋ด์์ ์ง์ํ๋ ๊ต์ฌ๊ฐ ๋ถ์กฑํ์ฌ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ด๋ ค์์ ๊ฒช๊ณ ์๋ค. ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ฃผ๋ก ํ๊ต์ฅ์ ์ํด ์ํ๋๋๋ฐ, ๊ต์ฌ๋ ์ธ์ ์์์ผ๋ก์ ๊ธ์ ์ โค๋ฌผ์ง์ ์์๋ค๊ณผ๋ ๋ฌ๋ฆฌ ๊ทผ๋ฌด ์ฌ๊ฑด์ ๋ํ ์ ํธ๋ฅผ ๋ฐํ์ผ๋ก ์ด๋ฌํ ๋ฐฐ์ ์ ์ฐจ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์ณ ์ํ๋ ๊ทผ๋ฌด ์ฌ๊ฑด ํ์์ ์ผํ๊ณ ์ ํ๋ ํน์ฑ์ ์ง๋๋ค. ์ด์ ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ๊ต๋ด ๊ต์ฌ ์์ ๋ฐฐ๋ถ์ ์ธก๋ฉด์์ ํ๊ต๊ธ๋ณ๋ก ํ๊ธ ๋ด์์ ๋ฐฐ์ ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ ์์ธ์ ์์๋ณด๊ณ ์ ํ์๋ค.
์ฐ๊ตฌ๋ฅผ ์ํด ํ๊ต ๊ต์ก ์์ค ๋ฐ ์คํ ๋ถ์ ์ฐ๊ตฌ์ 2์ฃผ๊ธฐ ๋ฐ์ดํฐ๋ฅผ ๋ถ์ ๋์์ผ๋ก ์ ์ ํ์๊ณ , ์ต์ข
์ ์ผ๋ก 196๊ฐ ์ด๋ฑํ๊ต์ 6,206๋ช
์ ์ด๋ฑํ๊ต ๊ต์ฌ, 177๊ฐ ์คํ๊ต์ 5,111๋ช
์ ์คํ๊ต ๊ต์ฌ, 150๊ฐ์ ๊ณ ๋ฑํ๊ต์ 5,931๋ช
์ ๊ณ ๋ฑํ๊ต ๊ต์ฌ๋ฅผ ๋ถ์์ ์ด์ฉํ์๋ค. ๋ถ์์ ์ํ ๋ณ์๋ค๋ก ๊ต์ฌ์ ์ฑ๋ณ, ๊ต์ง ๊ฒฝ๋ ฅ, ํ์๊ต ์ฌ์ง๊ฒฝ๋ ฅ, ๊ธฐ๊ฐ์ ๊ต์ฌ ์ฌ๋ถ, ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์์ ์์ฌ๋ฐ์ ์ฌ๋ถ, ๊ต์ฌ ๋ฅ๋ ฅ, ๊ต์ฌ์ ํ๋ ฅ ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ํ๊ต์ ๊ท๋ชจ, ํ์
์ฑ์ทจ๋, ํ๊ท ๊ต์ฌ ๊ฒฝ๋ ฅ, ์ฌ๊ต์ฌ๋น์จ, ํ๊ต SES, ์ฌ๋ฆฝํ๊ต ์ฌ๋ถ, ์ง์ญ์ ์ฌ์ฉํ์๋ค. ์ด๋ฌํ ๋ฐ์ดํฐ์ ๋ณ์๋ฅผ ํ ๋๋ก ๋ก์ง์คํฑ ํ๊ท๋ถ์์ ํตํ์ฌ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ ์์ธ์ ์์๋ณด์์ผ๋ฉฐ, ๋คํญ๋ก์ง์คํฑ ํ๊ท๋ถ์ ๋ฐฉ๋ฒ์ผ๋ก ํ๋
๋ณ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ํฅ ์์ธ์ ์์๋ณด์๋ค.
๋ณธ ์ฐ๊ตฌ์์ ์ค์ ํ ์ฐ๊ตฌ๋ฌธ์ ์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ ๋ค์๊ณผ ๊ฐ๋ค.
์ฒซ์งธ, ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ ๊ต์ฌ ํน์ฑ ์์ธ์ ๋ฌด์์ธ๊ฐ? ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ด๋ฑํ๊ต ๊ณ ํ๋
๊ณผ ์คํ๊ตโค๊ณ ๋ฑํ๊ต์ ์ ํ๋
์ ๊ฑธ์ณ, ๊ต์ง๊ฒฝ๋ ฅ์ด ๋ฎ์ ๊ต์ฌ๋ค์ด ํ๊ธ ๋ด์ ๊ต์ฌ๋ก ๋ฐฐ์ ๋์ด ์์ผ๋ฉฐ ํนํ ์คํ๊ต์ ๊ฒฝ์ฐ ํ์๊ต ์ฌ์ง๊ฒฝ๋ ฅ ์ญ์ ๋ฎ์ ๊ต์ฌ๋ค์ด ํ๊ธ ๋ด์์ผ๋ก ๋ฐฐ์ ๋์ด ์๋ค. ๊ทธ๋ฆฌ๊ณ ์ด๋ค์ ๊ณตํต์ ์ผ๋ก ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ๊ต์ฌ์ ์๊ฒฌ์ด ๋ฐ์๋์ง ์์๋ค๊ณ ์ธ์ํ๊ณ ์๋ค. ์ด๋ ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ์ ๋จ๊ต์ฌ๊ฐ ๊ต๋ด ๊ต์ฌ๋ฐฐ์ ์์ ์๋์ ์ผ๋ก ์ฝํ ์
์ง๋ฅผ ์ง๋๊ณ ์๋ค๋ ์ ์ ๋ฐ์ํ๋ค.
๋์งธ, ํ๋
๋ณ ํ๊ธ ๋ด์ ํน์ฑ์๋ ์ฐจ์ด๊ฐ ์๋๊ฐ? ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ ์ฒด ๊ต์ฌ ๊ฐ์ด๋ฐ ๋๋ค์๊ฐ ํ๊ธ ๋ด์์ ๋งก๊ณ ์๋ ์ด๋ฑํ๊ต์ ๊ฒฝ์ฐ ํ๋
๋ณ ํ๊ธ ๋ด์ ํน์ฑ์ ์ฐจ์ด๊ฐ ๋๋๋ฌ์ง๊ฒ ๋ํ๋ฌ๋ค. ํนํ, ์ด๋ฑํ๊ต 5, 6ํ๋
์ ๊ฒฝ์ฐ ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ์ ๋จ๊ต์ฌ๊ฐ ํ๊ธ ๋ด์์ผ๋ก ๋ฐฐ์ ๋ ํ๋ฅ ์ด ๋์ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ๋ค. ์คํ๊ตโค๊ณ ๋ฑํ๊ต์ ๊ฒฝ์ฐ ํ๋
๋ณ ํ๊ธ ๋ด์์ ํน์ฑ์ ํฐ ์ฐจ์ด๋ ๋ํ๋์ง ์๊ณ ๋ด์๊ณผ ๋น๋ด์์ ํน์ฑ ์ฐจ์ด๊ฐ ๋๋๋ฌ์ก๋ค. ํ๊ต๊ธ์ ๋ฐ๋ผ ํ๋
๋ณ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ๊ฒฐ๊ณผ๊ฐ ์ฐจ์ด๊ฐ ๋๋ ๊น๋ญ์ ์ด๋ฑํ๊ต์๋ ๋ฌ๋ฆฌ ์ค๋ฑํ๊ต๋ ๋น๋ด์ ๊ต์ฌ๊ฐ ์๋์ ์ผ๋ก ๋ง์ด ์กด์ฌํ์ฌ ๊ต์ฌ๋ค์๊ฒ ๋ด์ ์ฌ๋ถ๊ฐ ์ ํ ๊ฐ๋ฅํ ๊ฒ์ผ๋ก ์ธ์๋๊ธฐ ๋๋ฌธ์ด๋ค.
์
์งธ, ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ํฅ์ ๋ฏธ์น๋ ๊ต์ฌ ํน์ฑ ์ด์ธ์ ์์ธ์ ๋ฌด์์ธ๊ฐ? ๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ฌ๊ต์ฌ๋น์จ๊ณผ ์ฌ์ง๊ต์ฌ ํ๊ท ๊ฒฝ๋ ฅ์ด ๋์ ํ๊ต์์๋ ๊ต์ฌ๊ฐ ํ๊ธ ๋ด์์ ๋งก์ ํ๋ฅ ์ด ๋ ๋์ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ์ผ๋ฉฐ, ์ด๋ ์ฌ๊ต์ฌ์ ๊ณ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ๊ฐ ๊ต๋ด ๊ต์ฌ๋ฐฐ์ ์์ ์๋์ ์ผ๋ก ๊ฐํ ์
์ง๋ฅผ ์ฐจ์งํ๊ณ ์๋ค๋ ์ ๊ณผ ์ผ๋งฅ์ํตํ๋ค. ํํธ ์ด๋ฑํ๊ต์ ๊ฒฝ์ฐ ์ฌ๋ฆฝํ๊ต์์ ๊ต์ฌ๋ค์ด ํ๊ธ๋ด์์ ๋ ๋งก๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ๋๋ฐ ์ด๋ ์ ์ฒด ์ด๋ฑํ๊ต ์ค ์ฌ๋ฆฝํ๊ต๊ฐ 1%์ ๋ถ๊ณผํ๋ค๋ ์ธก๋ฉด์์ ๊ณต๋ฆฝํ๊ต ํ์๋ค๊ณผ ์ฌ๋ฆฝํ๊ต ํ์๋ค์ ํน์ฑ์ ์ฐจ์ด๊ฐ ์์ ์ ์๋ค๋ ์ ์ ๋ฐ์ํ๋ค. ๊ทธ๋ฌ๋ ๊ทธ ์ธ์ ํ๊ต ์์ค์ ๋ณ์๋ ํ๊ต ๋ด ๊ต์ฌ ๋ฐฐ์ ์ ์์์ ์ฐจ์ด๋ฅผ ์ผ์ผํค์ง๋ ์๊ณ ์๋ ๊ฒ์ผ๋ก ๋ํ๋ฌ๋ค.
๋ถ์ ๊ฒฐ๊ณผ๋ฅผ ํตํ์ฌ ๋ค์๊ณผ ๊ฐ์ ๋
ผ์๊ฐ ์ ๊ฐ๋์๋ค. ๊ต์ฌ๋ค์ ๊ต์ง ๊ฒฝ๋ ฅโค์์ํ๊ต ๊ทผ๋ฌด ๊ฒฝ๋ ฅ์ ๊ธฐ๋ฐ์ผ๋ก ํ ์ฐ๊ณต์์ด์ ๋ฐ๋ผ ํ๊ต ์กฐ์ง ๋ด์์ ์
์ง๋ฅผ ๊ตฌ์ถํ๊ณ ์์ผ๋ฉฐ, ์ ๊ท ๊ต์ฌ๋ ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ, ์ ์
๊ต์ฌ ๋ฑ์ ์ด๋ฌํ ์ฐ๊ณต์์ด ์ฒด๊ณ ํ์์ ์๋์ ์ผ๋ก ์ฝํ ์
์ง๋ฅผ ์ฐจ์งํ๊ณ ์๋ค. ํ๊ธ๋ด์ ์
๋ฌด๋ ๋น๋ด์์ ๋นํ์ฌ ๋ด์ ๊ต์ฌ๋ค์ ์ง๋ฌด ๋ถ๋ด์ ์ฆ๊ฐ์ํค๊ณ , ๊ฐ์ค๋๋ ์ํ์ง๋์ ์ด๋ ค์์ ํ๊ธ ๋ด์ ๊ต์ฌ์ ๋๋ด๊ณผ ์ฌ๊ธฐ์ ํ๋ฅผ ์ด๋ํ ์ ์๋ค. ์ด๋ฌํ ํ์ค ์์์ ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ ์์ฃผ์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์คํ๋ ์ค๋๋ ํ๊ต ํ์ฅ์ ๋ง์ฐํ ๋ด์ ๊ธฐํผ ํ์์ ๋ฐ์ํ๋ค.
์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ ์์ฃผ์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ ์ฌ์ ์์ ์์น๊ณผ ์ด๊ธ๋ ํ๊ต ๊ต์ก์ ํจ์จ์ฑ์ ์ ํดํ ์ ์์ผ๋ฉฐ ์์ฌ๊ฒฐ์ ๊ณผ์ ์์ ๊ต์ฌ๋ค์ ์์ฌ๋ฅผ ์ถฉ๋ถํ ๋ฐ์ํ์ง ๋ชปํด ์์๋ฐฐ๋ถ ๊ณผ์ ์ ํํ์ฑ ๋ฌธ์ ๊ฐ ์ ๊ธฐ๋ ์ ์๋ค. ๋ํ ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ๋ค์ ๊ณ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ์ ๋นํ์ฌ ํ์ ์ง๋ ๋
ธํ์ฐ๊ฐ ๋ถ์กฑํ๋ฏ๋ก ๊ถ๊ทน์ ์ผ๋ก ํ์๋ค ์ฌ์ด์ ๋ฐฐ์์ ๊ธฐํ ์ธก๋ฉด์์ ๋ถํ๋ฑ์ ์ด๋ํ ์ ์๋ค. ๋ฐ๋ผ์ ๋ด์๊ต์ฌ์ ๋ํ ์ถ๊ฐ์ ์ธ ํโค์ฌ์ ์ ์ง์ ์ ๊ณต, ๊ฒฝ๋ ฅ๋ณ๋ก ๊ต์ฌ๋ค์ด ๊ท ํ ์๊ฒ ํ๊ธ ๋ด์์ ๋ฐฐ์ ๋ ์ ์๋๋ก ๋ช
ํํ ๋ฐฐ์น ๊ธฐ์ค ๋ง๋ จ, ๊ต์ฌ๋ค์ ์๊ฒฌ์ ์ถฉ๋ถํ ์๋ ดํ๋ ๋ฏผ์ฃผ์ ์ธ ๊ณผ์ ์ ํตํ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ์ ์ฑ
์ ์์ฌ์ ์ผ๋ก ์ ์ํ์๋ค.โ
. ์๋ก 1
1. ์ฐ๊ตฌ์ ํ์์ฑ ๋ฐ ๋ชฉ์ 1
2. ์ฐ๊ตฌ ๋ฌธ์ 4
3. ์ฐ๊ตฌ์ ์์ 5
4. ์ฐ๊ตฌ์ ์ ํ์ 6
โ
ก. ์ด๋ก ์ ๋ฐฐ๊ฒฝ 8
1. ํ๊ธ ๋ด์๊ต์ฌ ๋ฐฐ์ ์ ์์ 8
2. ํ๊ธ ๋ด์์ 9
3. ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ๊ธฐ๋ณธ ์๋ฆฌ 12
4. ํ๊ธ ๋ด์ ์ ์ ๋ฐฉ๋ฒ์ ์ ํ 13
5. ํ๊ธ ๋ด์๊ต์ฌ์ ์ญํ 15
6. ํ๊ธ ๋ด์๊ต์ฌ ๋ฐฐ์ ์ ๋ํ ์ ํ์ฐ๊ตฌ 25
โ
ข. ์ฐ๊ตฌ ๋ฐฉ๋ฒ 33
1. ๋ถ์์๋ฃ 33
2. ๋ณ์ ์ ์ 34
3. ์ฐ๊ตฌ๋ชจํ ๋ฐ ์ฐ๊ตฌ๋ฐฉ๋ฒ 42
โ
ฃ. ๊ฒฐ๊ณผ 47
1. ํ๊ต๊ธ๋ณ MOR(Median Odds Ratio) ๋์ถ ๊ฒฐ๊ณผ 47
2. ์ด๋ฑํ๊ต์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ํฅ ์์ธ 48
3. ์คํ๊ต์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ํฅ ์์ธ 58
4. ๊ณ ๋ฑํ๊ต์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ํฅ ์์ธ 64
โ
ค. ๋
ผ์ 71
1. ํ๊ต๊ธ๋ณ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ํฅ ์์ธ ๋น๊ต 71
2. ๋ด์๊ต์ฌ์ ๊ทผ๋ฌด์ฌ๊ฑด๊ณผ ๋ด์๊ธฐํผ ํ์ 73
3. ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์คํ์ ์์ธ ๋ถ์ 75
4. ์ ๊ฒฝ๋ ฅ ๊ต์ฌ ์์ฃผ์ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ ๋ฌธ์ ์ 77
5. ํ๊ต ๊ฐ ํ๊ธ ๋ด์ ๋ฐฐ์ ์ฐจ์ด 78
โ
ฅ. ๊ฒฐ๋ก 81
์ฐธ ๊ณ ๋ฌธ ํ 85
Abstract 95Maste
์น๋งค ์น๋ฃ์ donepezil์ด ๋ซํธ์ ๋๋ก ํฌ๊ณผ๋๋ ๊ธฐ์ ๊ณผ ์ฝ๋ฌผ ์์ก์ฒด์์ ์ฐ๊ด์ฑ์ ๊ดํ ์ฐ๊ตฌ
Thesis(doctors) --์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ :์ ์ฝํ๊ณผ(์ฝ์ ๊ณผํ์ ๊ณต),2009.8.Docto
siRNA์ ์ํ Caco-2 cell ๋จ์ธต๋ง์ ๋ฐํ๋์ด ์๋ MDR1์ functional silencing
ํ์๋
ผ๋ฌธ(์์ฌ)--์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ :์ ์ฝํ๊ณผ ์ฝ์ ๊ณผํ์ ๊ณต,2004.Maste
Resistance mechanism to Trastuzumab in HER2-positive cancer cells and its overcome by Src inhibition
ํ์๋
ผ๋ฌธ (์์ฌ)-- ์์ธ๋ํ๊ต ๋ํ์ : ์ํ๊ณผ ๋ด๊ณผํ์ ๊ณต, 2016. 8. ๋ฐฉ์์ฃผ.Background: Trastuzumab in combination with chemotherapy is a standard of care for patients with HER2-positive breast and gastric cancer. Resistance mechanism to trastuzumab, anti-HER2 therapy, includes multiple pathways. Among them, Src is not well known especially in HER2-positive gastric and biliary tract cancers. We investigated the role of Src involved in trastuzumab resistance and explored the potential of Src inhibition as a trastuzumab resistance overcoming strategy.
Methods: Four trastuzumab-resistant (HR) cells (SNU216HR, N87HR, SNU2670HR, SNU2773HR) were established from 2 HER2-amplified gastric cancer cells (SNU216, NCI-N87) and 2 HER2-amplified biliary tract cancer cells (SNU2670, SNU2773). For Src inhibition, bosutinib was used. MTT assay, colony formation assay, cell cycle analysis by FACS Calibur flow cytometer, and cell migration assay were done. Animal experiments were conducted to test anti-tumor effect of bosutinib using SNU2670 and SNU2670HR xenograft models.
Results: SNU2670HR/NCI-N87HR cells showed pSrc activation, in contrast, SNU216HR/SNU2773HR cells exhibited decreased pSrc expression. In these pSrc decreased HR cells, pFAK was elevated. Bosutinib downregulated Src-FAK signaling more obviously in Src activated HR cells than parental cells. In pSrc decreased HR cells, bosutinib reduced Src-dependent FAK phosphorylation to affect cell fate. Bosutinib inhibited the growth of both parental cells and HR cells, and induced apoptosis and G1 arrest in HR cells. Bosutinib suppressed HR cell migration more effectively compared with parental cells. Bosutinib exhibited potent tumor growth inhibition in both SNU2670 and SNU2670HR xenograft models and more significantly suppressed tumor growth in HR models.
Conclusion: Src activation may contribute to trastuzumab resistance in part in HER2-positive gastric and biliary tract cancer cells. Targeting Src might be a candidate strategy to overcome trastuzumab resistance in HER2-positive cancers.INTRODUCTION 1
MATERIALS AND METHODS 4
1. Cell lines and reagents 4
2. Generation of trastuzumab resistant cell lines 4
3. Cell growth inhibition assay 4
4. Colony formation assay 5
5. Western blot 5
6. Cell cycle analysis 5
7. Migration assay 5
8. In vivo study 6
RESULTS 7
1. Characterization of trastuzumab resistant (HR) cell lines 7
2. Bosutinib inhibits the growth of both parental and HR cells 9
3. Src contributes to trastuzumab resistance and Src inhibitor downregulates the signaling pathway 13
4. Bosutinib induces G1 arrest and apoptosis 15
5. Bosutinib inhibits HR cell migration more effectively compared with parental cells 18
6. In vitro effects of combination of trastuzumab and bosutinib 21
7. Bosutinib overcomes trastuzumab resistance in vivo 27
DISCUSSION 30
REFERENCES 33
ABSTRACT IN KOREAN 38Maste
Analysis of factors influencing on readmission of home ventilator-assisted children
์๋๊ฐํธ์ ๊ณต/์์ฌ์๋ฃ๊ธฐ์ ์ ๋ฐ๋ฌ๋ก ๊ฐ์ ์ฉ ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ๋ฅผ ์ฅ์ฐฉํ๋ ์๋์ ์๊ฐ ์ ์ฐจ ์ฆ๊ฐํ๋, ์งํ์ ์งํ, ๊ฐ์์ค๋ฐ ์๊ธ์ํฉ์ ๋ฐ์ ๋ฑ์ผ๋ก ์ฌ์
์ ๋ํ ์ฆ๊ฐํ๊ณ ์๋ค. ๋ณธ ์ฐ๊ตฌ๋ ํํฅ์ ์กฐ์ฌ์ฐ๊ตฌ๋ก ๊ฐ์ ์ฉ ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ ์ฅ์ฐฉ ์๋์ ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ๋ฅผ ์ฅ์ฐฉ ํ 1๋
๊ฐ ์ฌ์
์์ ๋ํ ์ฌ์
์์ ์ํฅ์์ธ์ ๋ถ์ํ๋๋ฐ ๊ทธ ๋ชฉ์ ์ด ์๋ค. ์ฐ๊ตฌ๋์์ ์์ธ ์์ฌ S ๋ํ๊ต ์ด๋ฆฐ์ด ๋ณ์์์ 2007๋
6์ 1์ผ๋ถํฐ 2010๋
5์ 31์ผ ๊ธฐ๊ฐ์ ๊ฐ์ ์ฉ ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ๋ฅผ ์ฅ์ฐฉ ํ ํด์ํ ์๋ 30๋ช
์ ๋์์ผ๋ก ํ์๋ค. ์ฐ๊ตฌ ๊ฒฐ๊ณผ, ์ฐ๊ตฌ ๋์์ 30๋ช
์ค 21๋ช
์๊ฒ์ ์ฌ์
์ 63์ฌ๋ก๊ฐ ์์๋ค. ์ธ๊ณตํธํก๊ธฐ ์ฅ์ฐฉ ํ 1๋
๋์ ์ด์ฌ์
์ ํ์๋ ํ๊ท 2.1ํ, ์ด์ฌ์
์์ผ์ ํ๊ท 7.43์ผ ์ด์๋ค. ๋น์๊ด์ ๋ณด์ ํ๊ณ ์๋ ๊ฒฝ์ฐ ์ด์ฌ์
์ ํ์๊ฐ ์ ์ํ๊ฒ ๋ง์๊ณ (t=7.232, p=.012), ์ด์ฌ์
์๊ธฐ๊ฐ์ด ์ ์ํ๊ฒ ๊ธธ์๋ค(t=4.761, p=.038). ์ฌํธํก๊ณ ๋๋ฐ์งํ์ด ์๋ ๊ฒฝ์ฐ ์ด์ฌ์
์ ํ์๊ฐ ์ ์ํ๊ฒ ๋ง์๋ค(t=5.444, p=.027). ์์ ๋์ง ์์ ์ฌ์
์ ์ ์ด์ฌ์
์ ๊ธฐ๊ฐ์ด ์ ์ํ๊ฒ ๊ธธ์๋ค(t=6.745, p=.007). ์ฌ์
์ ๊ฒฝ๋ก๊ฐ ์๊ธ์ค๋ก ์ค๋ ๊ฒฝ์ฐ ์ด์ฌ์
์ํ์(t=6.466, p=.000)์ ์ด์ฌ์
์ ๊ธฐ๊ฐ(t=14.686, p=.000)์ ์ํฅ์ ์ฃผ์๋ค. ์ฌ์
์ ์ฐ๋ น์ด 2์ธ ๋ฏธ๋ง์ผ ๋ ์ด์ฌ์
์ ํ์์ ์ ์ํ ์ฐจ์ด๋ฅผ ๋ณด์๋ค(t=7.414, p=.008). ์ด์ค ์ด์ฌ์
์ ํ์์ ์ํฅ์์ธ์ผ๋ก ์ฌํธํก๊ณ ๋๋ฐ์งํ๊ณผ ์
์ ๊ฒฝ๋ก๊ฐ 38.1%๋ฅผ ์ค๋ช
ํ์๊ณ , ์ด์ฌ์
์๊ธฐ๊ฐ์ ์ํฅ์์ธ์ผ๋ก๋ ์์๋ฐฉ๋ฒ์ด 15.0%๋ฅผ ์ค๋ช
ํ์๋ค. ์ด์์ ์ฐ๊ตฌ๊ฒฐ๊ณผ์ ๊ธฐ๋ฐ ๋์ด ๋ณผ ๋, ์ฌํธํก๊ธฐ๊ณ ๋๋ฐ ์งํ, ๋น์๊ด ์์์ ํ๋ ๊ฒฝ์ฐ์ ๊ฐ์ด ์ฌ์
์ ๊ฐ๋ฅ์ฑ์ด ๋์ ๊ทธ๋ฃน์์๋ ์ข ๋ ์ฒด๊ณ์ ์ด๊ณ ๊ฐ๋ณ์ ์ธ ๊ต์ก์ด ํ์ํ๋ฉฐ, ๊ฐํธ์ ๊ณต์์ ๋ํ ์ ๊ทน์ ์ธ ์๊ธ์ํฉ์ ๋์ฒ๊ต์ก์ผ๋ก ์์ ๋์ง ์์, ์๊ธ์ค๋ก ๊ฒฝ์ ํ ์ฌ์
์์ ๊ฐ์๋ฅผ ๊ธฐ๋ํด๋ณผ ์ ์๋ค.restrictio
A study on the Effectiveness of Urban air temperature Through Citizen Participation
At the point of implementing policies related to urban heat through the overall environmental assess- ment of the city using national data, citizen science projects that can collect data in a wide range are emerging for effective policy establishment. Although the utility of citizen data is improving, data qual- ity is a primary concern for researchers employing public participation in scientific research. In this study, validation was conducted based on citizen data acquired in the Suwon City Heat Map Project, and the applicability to temperature monitoring was confirmed based on the results. As a result of ana- lyzing the validity verification of citizen data using three methods, the data result value is 0.843, RMSE: 0.683 โ , and a meaningful value was found within 3km of national data. We found that citizen data utilization is high through the results of this study and These projects are expected to be used as basic data for establishing effective policies or can be reflected in the various planning.N