외란 관측기의 이론적 해석 : 안정성 및 성능

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 전기·컴퓨터공학부, 2014. 8. 심형보.This dissertation provides the stability and performance analysis of the disturbance observer and proposes several design methods for guaranteeing the robust stability and for enhancing the disturbance rejection performance. Compared to many success stories in industry, theoretic analysis on the disturbance observer itself has attracted relatively little attention. In order to enlarge the horizon of its applications, we provide some rigorous analysis both in the frequency and time domain. In the frequency domain, we focus on two main issues: disturbance rejection performance and robust stability. In spite of its powerful ability for disturbance rejection, the conventional disturbance observer rejects the disturbance approximately rather than asymptotically. To enhance the disturbance rejection performance, based on the well-known internal model principle, we propose a design method to embed an internal model into the disturbance observer structure for achieving the asymptotic disturbance rejection and derive a condition for robust stability. Thus, the proposed disturbance observer can reject not only approximately the unmodeled disturbances but also asymptotically the disturbances of sinusoidal or polynomial-in-time type. In addition, a constructive design procedure to satisfy the proposed stability condition is presented. The other issue is to design of the disturbance observer based control system for guaranteeing robust stability under plant uncertainties. We study the robust stability for the case that the relative degree of the plant is not exactly known and so it happens to be different from that of nominal model. Based on the above results, we propose a universal design method for the disturbance observer when the relative degree of the plant is less than or equal to 4. Moreover, from the observation about the role of each block, we generalize the design of disturbance observer and propose a reduced order type-k disturbance observer to improve the disturbance rejection performance and to reduce the design complexity simultaneously. As a counterpart of the frequency domain analysis, we analyze the disturbance observer in the state space for the purpose of extending the horizon of the disturbance observer applications and obtaining the deeper understanding of the role of each block. Based on the singular perturbation theory, it reveals not only well-known properties but also interesting facts such as the peaking in the transient response. Moreover, we investigate robust stability of the disturbance observer based control systems with and without unmodeled dynamics and derive an explicit relation between the nominal performance recovery and the time constant of Q-filter. Since the classical linear disturbance observer does not ensure the recovery of transient response, a nonlinear disturbance observer, in which all the benefits of the classical one are still preserved, is presented for guaranteeing the recovery of transient as well as steady-state response.Abstract List of Figures Symbols and Acronyms 1. Introduction 1.1 Motivation 1.2 Contributions and Outline of the Dissertation 2. Robust Stability for Closed-loop System with Disturbance Observer 2.1 Structure of Disturbance Observer 2.2 Robust Stability Condition for Closed-loop System with Disturbance Observer 2.3 Illustrative Example 3. Embedding Internal Model in Disturbance Observer with Robust Stability 3.1 Design Method for Embedding Internal Model of Disturbance 3.2 Design of Q-filter for Guranteeing Robust Stability 3.2.1 Robust Stability Condition of Closed-loop System 3.2.2 Selecting a_i's for Robust Stability 3.3 Illustrative Example 3.4 Discussions on Robustness 3.4.1 Pros and Cons of Proposed Design Procedure 3.4.2 Bode Diagram Approach 4. Disturbance Observer with Unknown Relative Degree of the Plant 4.1 Robust Stability 4.2 A Guideline for Selecting Q and P_n 4.2.1 A Universal Robust Controller 4.3 Technical Proofs 4.4 Illustrative Examples 5. Reduced Order Type-k Disturbance Observer under Generalized Q-filter 5.1 Concept of Disturbance Observer with Generalized Q-filter Structure 5.2 Robust Stability 5.3 Reduced Order Type-k Disturbance Observer 5.4 Illustrative Examples 6. State Space Analysis of Disturbance Observer 6.1 State Space Realization of Disturbance Observer 6.2 Analysis of Disturbance Observer based on Singular Perturbation Theory 6.3 Discussion on Disturbance Observer Approach 6.3.1 Relation of Robust Stability Condition between State Space and Frequency Domain Approach 6.3.2 Effect of Zero Dynamics 6.3.3 Stability of Nominal Closed-loop System 6.3.4 Infinite Gain Property with p-dynamics 6.3.5 Peaking in Fast Transient 6.4 Nominal Performance Recovery with respect to Time Constant of Q-filter 7. Nominal Performance Recovery and Stability Analysis of Disturbance Observer under Unmodeled Dynamics 7.1 Problem Formulation 7.2 Stability and Performance Analysis based on Singular Perturbation Theory 7.2.1 Nominal Performance Recovery 7.2.2 Multi-time-scale Singular Perturbation Analysis 7.3 Nominal Performance Recovery by Disturbance Observer under Unmodeled Dynamics 8. Extensions of Disturbance Observer for Guaranteeing Robust Transient Performance 8.1 Extensions to MIMO Nonlinear Systems 8.1.1 SISO Nonlinear Disturbance Observer with Nonlinear Nominal Model 8.1.2 MIMO Nonlinear Disturbance Observer with Linear Nominal Model 9. Conclusions Appendix Bibliography 국문초록Docto

Suicide Related Indicators and Trends in Korea in 2017

Suicide is a major public health issue that causes over 800,000 deaths each year globally. Korea ranks high in suicide rates, in which around 24.3 per 100,000 individuals are reported to have died by intentional self-harm in 2017 according to Statistics Korea. The aim of this study was to examine the current status and trend of suicide ideation and attempt using data from the following five sources: Korean National Health and Nutrition Examination (KNHANES, ‘07–13, ‘15–17), Korean Community Health Survey (KCHS, ‘08–09, ’13, ’17), Korean Wealth Panel Study (KOWEPS, ‘12–17), Korea Health Panel Survey (KHP, ‘10–13), and Statistics Korea (1983–2017). Suicide ideation and attempts were also further examined based on equalized household income levels. Data published by Statistics Korea were used to show the updated suicide rate and number of deaths by intentional self-harm. The rate of suicide ideation at the recent year was 4.73% (KNHANES, ‘17), 6.96% (KCHS, ‘17), 1.63% (KOWEPS, ‘17), and 5.39% (KHP, ‘13). That of suicide attempts as recent year was 0.71% (KNHANES, ‘17), 0.32% (KCHS, ‘17), and 0.09% (KOWEPS, ‘17). Annual percentage change of suicidal ideation was -15.4% (KNHANES, ‘07–17), -2.5% (KCHS, ‘08–17), -8.6% (KOWEPS, ‘12–17), and -10.9% (KHP, ‘10–13). Annual percentage change of suicide attempts was -4.0% (KNHANES, ‘07–17), -4.4% (KCHS, ‘08–17), and -14.9% (KOWEPS, ‘12–17). Individuals with lower income levels were more likely to experience suicide ideation and attempts. Considering that Korea still shows a high suicide rate despite the continuously decreasing trend of suicide ideation and attempt, continuous observation and appropriate policy implementation regarding suicide related problems are necessary.open22Nkc

College Alcohol Study for Alcohol-Related Behaviors and Problems

Background: In this study, we aimed to investigate the drinking behaviors and drinking-related problems of college students in South Korea to produce national alcohol statistics. Methods: We carefully examined the questionnaires and previous research developed in the previous research project and selected questions that reflect the special environment and culture of college students. In order to stratify a nationally representative sample of college students, the distribution of students around the country were found through the educational statistics database of the Korea Educational Development Institute. Based on this information, we conducted a survey in collaboration with Gallup (Korea) to survey and analyze the drinking behaviors of 5,024 Korean students. Results: A nationwide cross-sectional survey was conducted in 2017, for Korean college students. A total of 5,024 students were recruited and analyzed. The monthly drinking rate was 78.0% for male students and 72.9% for female students. The high-risk drinking rate was 23.3% for male students and 17.2% for female students. The most popular category for number of drinks per drinking session was ‘more than 10 glasses’ per drinking session for both male (44.1%) and female (32.8%). On the alcohol use disorders identification test, the greatest proportion of male students were in the high-risk drinking category (score 8 to 15) 43.8%, followed by the ‘low-risk drinking’ (score 0 to 7) in 43.6%, ‘alcohol abuse’ (score 16 to 19) 7.2%, and ‘alcohol dependence’ (greater than 20) 5.4% categories, respectively. For female students, the greatest proportion of female students were in the ‘low-risk drinking’ in 49.6%, followed by ‘high-risk drinking’ 37.1%, ‘alcohol abuse’ 8.4%, and ‘alcohol dependence’ 4.9% categories, respectively. Conclusion: The results of the study showed that the drinking behavior of Korean college students was excessive. Overall, it was found that the college population has a greater high-risk drinking behaviors than general adult population. Furthermore, these problem drinking behaviors were prominent among female college students. Results from the present study suggest that it is necessary to monitor the drinking behavior of college students with constant interest and to prepare policies and strategies suitable for these circumstances.restriction22Nkc

미국, 유럽연합, 중국, 한국을 중심으로

학위논문(석사)--서울대학교 대학원 :행정대학원 행정학과(정책학전공),2020. 2. 구민교.본 연구는 미국, 유럽연합, 중국, 한국 등 주요국의 해외직구 관련 규제정책을 살펴보고 규제 편차를 가지고 오는 원인이 무엇인지 분석하는 것이 목적이다. 해외직구에 대한 규제정책이 국가별로 다양한 양상을 띠는 원인을 하나의 일관된 분석체계로 분석하기 위해, 이익집단의 정치·경제적 상황과 규제기관의 규제 목적을 동일한 차원에서 분석할 수 있는 Wilson의 규제정치 모형을 분석틀로 사용하였다. 온라인 쇼핑몰 사업자와 기존의 소매업자를 해외직구 관련 규제완화를 둘러싼 주요 이익집단으로 선정하고, 이들이 인지하는 편익과 비용의 분포를 통해 각 국의 규제의 방향을 예측하였다. 온라인 소매시장의 시장집중도가 높은 미국과 중국의 경우 해외직구 관련 규제를 완화할 때 모두 고객 정치적 상황이 발생할 것이라고 예측할 수 있었다. 온라인 소매시장의 시장집중도가 낮은 유럽연합과 한국의 경우 규제를 완화할 때 각각 기업가 정치, 대중 정치적 상황이 발생할 것이라고 예측할 수 있었다. 각 국의 규제현실을 분석한 결과 해외직구 관련 규제정책의 편차를 파악하는 데 있어 Wilson의 규제정치 모형은 대체로 현실 설명력이 있는 것으로 드러났다. 미국은 온라인 쇼핑몰 사업자가 높은 수익성을 보장받고 있었고 이들이 규제기관을 포획할 가능성이 높은 것으로 드러났으며 규제기관의 정책목표와 효과가 불일치하는 등 전형적인 고객 정치 유형의 규제현실이 우세하였다. 한국은 언론 등 공익집단으로부터 규제완화의 필요성이 제기되었고 이를 통해 꾸준히 규제완화에 대한 여론이 형성되어 왔으며 이를 정책으로 실현해 낼 수 있는 기업가적 정치인이 존재하는 등 대중 정치 유형의 규제현실이 발생하였다. 유럽연합은 기업가 정치 유형에서 가장 중요한 조건인 기업가적 정치인의 부재로 인해 현실에서 해당 정치 유형의 특징을 찾아볼 수 없었다. 오히려 기존의 소매업자에게 편익이 집중되어 이들의 높은 수익이 보장되고 이들이 규제기관에 강력한 영향력을 행사하는 고객 정치 유형의 규제정치가 나타났다. 그리고 중국과 같이 특수한 정치체제의 경우 이익집단 간의 갈등을 민주적 의사결정 과정을 거쳐 해결하는 것을 상정한 규제정치 모형은 현실 설명력이 부족한 것으로 나타났다. 본 연구의 결과는 추후 우리나라의 역직구 활성화 방안과 국내 규제의 지향점에 대해 정책적 시사점을 제공한다. 수입국의 온라인 쇼핑몰 사업자와 기존의 소매업자의 해외직구 관련 규제완화에 따른 편익과 비용의 집중도를 알 수 있다면 이를 통해 해당국 규제정책의 유형을 예측하고 각 유형의 이론적 특징에 입각한 맞춤 역직구 전략을 수립할 수 있다. 국내적으로는 해외직구 관련 규제완화에 따른 인지된 편익과 비용의 변화 추이를 통해 바람직한 규제의 방향을 설정할 수 있을 것이다.The purpose of this study is to examine the regulatory policies related to overseas direct purchase in major countries such as the United States, the European Union, China and South Korea, and to analyze the causes of regulatory divergence. J.Q. Wilsons Regulatory Politics Model was used as an analysis framework in order to explore the causes of regulatory divergence of countries on overseas direct purchase. The online retailers and offline retailers were selected as the main interest groups of deregulation on overseas direct purchase. The direction of regulation in each country was predicted through the distribution of their perceived benefits and costs. In the US and China, where the online retail market is highly concentrated, it was hypothesized that client-political situations will occur when the regulations alleviated. In the EU and South Korea, where the online retail market is not concentrated, it was hypothesized that mitigation would result in entrepreneurial-political and majoritarian-political situations, respectively. Wilsons model of regulatory politics has generally been able to explain divergent reality of regulatory policies related to overseas direct purchase. Client-political situations prevailed in the US and majoritarian-political situations in South Korea, as predicted by the model. In the US, online retailers were found to be highly profitable and likely to capture regulators, while regulators policy objectives were inconsistent with reality. In South Korea, it was found that public interest groups such as the media advocated deregulation, public opinion on deregulation has been steadily formed and entrepreneurial politicians carried out the policy. In the EU, entrepreneurial-political situations were not found because of the absence of entrepreneurial politicians. Instead, this absence led to client politics, such as highly profitable offline retailers and their strong influences on regulators. In the case of a non-democratic regime such as China, the model, which assumes that conflicts are resolved through democratic decision-making process, was found to lack reality. This study provides policy suggestions on regulating overseas direct purchase and overseas direct sale. If you know the distribution of perceived benefits and costs of online and offline retailers in importing countries, you can develop a tailored strategy based on the theoretical characteristics of each regulatory politics predicted by the model. Domestically, studying the changes of perceived benefits and costs of interest groups will help set the direction of regulations in the most desirable way.제 1 장 서론 1 제 1 절 연구의 배경 및 목적 1 제 2 절 연구의 방법 및 구성 4 제 2 장 이론적 배경 및 분석틀 7 제 1 절 이론적 배경 7 1. 해외직구의 법적 지위 7 2. 해외직구의 규제 방법 11 제 2 절 선행연구 검토 14 제 3 절 분석틀 19 1. 규제정치 모형 19 2. 규제완화정치 모형 22 3. 가설 설정 26 제 3 장 높은 시장집중도 국가 분석 31 제 1 절 미국 31 1. 인지된 편익과 비용의 분포 31 2. 해외직구 관련 규제정책 34 제 2 절 중국 41 1. 인지된 편익과 비용의 분포 41 2. 해외직구 관련 규제정책 43 제 3 절 소결 47 제 4 장 낮은 시장집중도 국가 분석 51 제 1 절 유럽연합 51 1. 인지된 편익과 비용의 분포 51 2. 해외직구 관련 규제정책 55 제 2 절 한국 61 1. 인지된 편익과 비용의 분포 61 2. 해외직구 관련 규제정책 63 제 3 절 소결 70 제 5 장 결론 74 참고문헌 81 Abstract 91Maste

노인장기요양보험 치매특별등급 도입에 따른 경증 치매노인의 인지기능, 신체기능의 변화

보건학과Background: Non-pharmacological approaches, including cognitive function training, are available to help elderly people with early stage dementia, rendering a promising approach to delaying deterioration in function. Korea introduced the special dementia rating (grade 5) in July 2014, to provide cognitive training services to elderly people with dementia who require a minor need for long-term care. This study investigated changes in cognitive and physical functions among the elderly with mild dementia associated with the introduction of special dementia rating. Materials and Methods: The data evaluated in this study were derived from the Korean National Health Insurance Service-Elderly Cohort (NHIS-EC) database between 2008 and 2015. A total of 2304 subjects were selected for the study, including 352 in the intervention group and 1952 in control groups (control 1 [extra-grade dementia]: 337 subjects, control 2 [grade 4 dementia]: 1615 subjects). The subjects in the intervention group were beneficiaries who received the special dementia rating after its introduction in July 2014 and who maintained the same rating until 2015. The control 1 group was composed of extra grade elderly dementia patients identified as having similar long-term care needs as the intervention group, with better cognitive function than subjects in the intervention group but without use of long-term care services due to being assessed as requiring little need for long-term care services in both 2014 and 2015. The control 2 group was composed of dementia patients who were identified as grade 4 patients in both 2014 and 2015 and who had similar baseline cognitive function scores to those in the intervention group. The dependent variables were cognitive function, problem behavior, instrumental activities of daily living, and activities of daily living scores. Each score was calculated as the sum of each item, with higher scores suggesting more severe status. Using a difference-in-differences analysis, we compared changes in each score in intervention vs control groups from pre- (2014) and post- (2015) introduction of the special dementia rating. We estimated an interaction term between post-introduction and intervention group, and then we applied generalized estimating equations (GEE) to the data. Results: The introduction of special dementia rating had a positive impact on changes in cognitive function and instrumental activities of daily living. The mean cognitive function scores pre- and post-introduction were 43.34 and 45.60, respectively, in the intervention group and 31.61 and 37.82, respectively, in the control 1 group. The mean instrumental activities of daily living score pre- and post-introduction were 19.93 and 20.58, respectively, in the intervention group and 16.76 and 18.17, respectively, in the control 1 group. The introduction of special dementia rating was associated with significantly less cognitive and physical function decline in the intervention group than in the control groups which was not related to the provision of the cognitive training service by the introduction of special dementia rating (cognitive function: β = –3.39, SE = 1.14, P = 0.0029; instrumental activities of daily living: β = –0.75, SE = 0.23, P = 0.0010). This positive effect increased if subjects were in the youngest group, in the low income bracket, had a caregiver, were helped in multiple ways by the caregiver, or were not living alone. For the control 2 group, the mean cognitive function score of pre- and post-introduction was 43.34 and 45.60 among intervention group and 42.81 and 46.16 among control 2 group. Neither cognitive nor physical functions were associated with positive effects of the introduction of special dementia rating. (cognitive function: β = –1.40, SE = 0.82, P = 0.0881). Positive results were observed in the subgroups including female, subjects in the low-income bracket, or elderly people living with others. Conclusions: The introduction of special dementia rating was associated with positive effects for changes in cognitive and physical function. Based on results of this study, we suggest that special dementia rating currently being offered to long-term care insurance beneficiaries should provide a comprehensive approach to help maintain not only cognitive function but also various other functions. In addition, the findings should increase interest in non-pharmacological approaches to the prevention of cognitive decline among elderly people with dementia and help to improve the management of dementia in Korea. 서론: 인지기능훈련과 같은 치매에 대한 비약물적 접근은 초기단계 치매노인의 인지기능 악화를 지연시키는 등 긍정적인 효과를 줄 수 있기 때문에 최근 그 관심이 집중되고 있다. 한국에서는 2014년 7월 장기요양보험 내에 치매특별등급 (장기요양 5등급)을 신설하여 치매를 앓고 있지만 장기요양 요구도가 경미하여 장기요양서비스를 이용할 수 없던 경증치매 노인들을 대상으로 장기요양서비스를 제공하였다. 서비스의 주된 내용은 인지기능 훈련이며 의무적으로 서비스를 이용하도록 하였다. 이 연구는 치매특별등급(노인장기요양 5등급) 도입에 따른 경증 치매노인의 인지기능, 신체기능의 변화를 분석하였다. 연구방법: 이 연구는 국민건강보험공단의 노인 코호트 데이터베이스 2008-2015년 자료를 이용하였다. 중재집단 352명, 통제집단 1,952명 (통제집단 1 = 337; 통제집단 2 = 1,615)을 포함하여 총 2,304명을 연구대상자로 선정하였다. 중재집단은 치매특별등급제 도입 후 새롭게 치매특별등급 (5등급)을 받은 장기요양보험 수혜자이며 2015년까지 치매특별등급을 유지하고 있는 대상자이다. 통제집단은 두 집단을 선정하였는데 통제집단 1은 2014년과 2015년 모두 등급 외 판정을 받아 장기요양서비스를 이용할 수 없는 대상자들 중 치매를 가지고 있는 노인이다. 통제집단 1은 중재집단과 비슷한 장기요양 필요도를 가지고 있지만 인지기능 점수는 중재집단에 비해 양호하다. 통제집단 2는 2014년과 2015년 모두 4등급 판정을 받은 장기요양보험 수혜자들 중 치매를 가지고 있는 노인이며 이들 중 중재집단의 2014년 인지기능 점수 (baseline), 성별, 나이가 유사한 대상자들로 매칭하여 대상자를 선정하였다. 두번째 통제 집단은 중재집단과 유사한 인지기능 점수를 가지고 있지만 중재집단에 비해 장기요양 필요가 더 요구되는 집단이다. 각 대상자들은 2014년 (치매특별등급 도입 전 등급판정을 받기 위한 측정 = 도입 전 점수)과 2015년 (도입 후 점수) 모두 각 년도의 등급 평가를 받으면서 인지기능과 신체기능이 측정되었다. 각 기능별 점수들은 기능 측정을 위한 항목들의 점수의 총합으로 평가하였으며, 점수가 높을 수록 상태가 심각함을 의미한다. 이 연구의 종속변수는 인지기능 점수, 문제행동 점수, 도구적 일상생활수행능력 점수, 일상생활수행능력 점수 이다. 이중차이분석(difference-in-differences)을 사용하여 중재집단과 통제집단에서의 치매특별등급 도입 전, 후의 각 기능 점수들의 변화의 차이를 분석하였고, 이를 토대로 노인장기요양보험 치매특별등급 도입이 경증치매 노인의 인지기능과 신체기능 변화에 긍정적인 영향을 미쳤는지 평가하였다. 연구결과: 치매특별등급 도입에 따른 인지기능 훈련 서비스 제공은 치매노인의 인지기능과 도구적 일상생활수행능력에 긍정적인 영향을 준 것으로 관찰되었다. 치매특별등급 도입 전, 후 중재집단의 인지기능 평균점수는 43.34점과 45.60점 이었으며 통제집단 1의 도입 전, 후 평균점수는 31.61점과 37.82점 이었다. 또한 치매특별등급 도입 전, 후 중재집단의 도구적 일상생활 수행능력 평균 점수는 19.93점과 20.58점 이었으며 통제집단 1의 도입 전, 후 평균 점수는 16.76점과 18.17점 이었다. 치매특별등급 도입에 따른 인지기능 훈련 서비스 제공과 관련이 없는 통제 집단 1에 비해 중재 집단에서 인지기능과 도구적 일상생활수행능력의 악화가 덜 진행되는 것으로 관찰되었다 (인지기능: interaction effect = –3.39, SE = 1.14, P = 0.0029; 도구적 일상생활수행능력: interaction effect = –0.75, SE = 0.23, P = 0.0010). 특히, 대상자가 연령이 어릴수록, 저소득 계층일수록, 수발자가 있는 경우, 주 수발자로부터 지원을 많이 받을수록 긍정적인 효과가 증대되었다. 통제집단 2의 경우, 치매특별등급 도입 전과 도입 후 중재집단의 인지기능 평균점수는 42.81점과 46.16점 이었다. 치매특별등급 도입에 따른 경증 치매 노인의 인지기능과 신체기능 변화의 긍정적인 효과는 관찰되지 않았다 (인지기능: interaction effect = –1.40, SE = 0.82, P = 0.0881). 하지만 특정 하위 그룹에서 통제집단 2에 비해 중재 집단에서 인지기능의 악화가 덜 진행되었으며, 이러한 긍정적인 효과는 여성, 저소득 계층, 비독거 노인 그룹에서 관찰되었다. 결론: 치매특별등급 도입을 통한 인지기능 훈련 서비스 제공이 경증 치매노인의 인지기능과 도구적 일상생활 수행능력의 악화를 지연시키는 긍정적인 효과가 있음을 확인하였다. 이 연구결과를 통해 관찰된 긍정적인 효과가 커지는 집단들의 특성을 프로그램 제공 시 고려할 것을 제안한다. 또한, 현재 치매특별등급 수혜자에게 제공되고 있는 인지기능 훈련 프로그램이 인지기능 뿐만 아니라 다양한 측면의 기능들을 효율적으로 유지할 수 있도록 통합적인 관점에서 제공 되어야 함을 제안한다. 마지막으로, 이 결과들을 통해 치매노인들의 인지기능 및 다양한 기능 향상을 위한 비약물적 접근과 관련된 연구들이 많이 진행되어, 국가 치매관리를 위한 다양하고 발전적인 근거들이 제시될 수 있기를 기대 한다.open박

자가반응성에 기반한 항존적 제 1 유형 인터페론의 naïve CD8+ T 세포 표현형 및 기능의 다양성 조절

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :농업생명과학대학 농생명공학부,2020. 2. 윤철희.In a steady-state, naïve CD8+ T cells have been defined as a homogeneous population through low and high expression of CD44 and CD62L, respectively. However, recent studies have demonstrated that CD5hi naïve CD8+ T cells with a number of surface molecules being differently expressed consisted of heterogenic population. In the present study focused on Ly6C that is specifically expressed only on CD5hi naïve CD8+ T cells at steady-state mice. The Ly6C induction in CD8+ T cells is known to be increased by type I interferon (IFN). However, it needs to be further revealed how precisely generation of Ly6C+ naïve CD8+ T cells are regulated at molecular level in the extra-thymic environment at steady-state, and whether or not self-reactivity is involved in the generation of Ly6C+ naïve CD8+ T cells. Furthermore, it also remained to be uncovered whether the type I IFN induces not only the generation of Ly6C+ naïve CD8+ T cells but also functional features, such as clonal expansion and differentiation capacity, in acute viral infection. The results showed that constitutive type I IFN induced generation of Ly6C+ naïve CD8+ T cells in steady-state mice, in which the generation was enhanced by self-T cell receptor (TCR) engagement. The effect of constitutive type I IFN was most prominent for the naïve CD8+ T cell with higher intrinsic self-reactivity than lower counterpart, which is positively correlated to the expression level of CD5. Hence the greater heterogeneity has seen in CD5hi cells in the present study hinges on their particular attribute, namely heightened responsiveness to cytokines, especially type I IFN, and to high affinity of TCR contact with self-peptides. The results further suggested that the constitutive type I IFN signal influences not only the induction of Ly6C+ naïve CD8+ T cells but also their effector function-related genetic landscape (T-bet, Eomes, IL-18Rap, and CCL5) and pro-inflammatory cytokine production, especial to IFN-. Furthermore, Ly6C+ naïve CD8+ T cells favored to be differentiated into short-lived effector cell (SLEC) while CD5lo naïve CD8+ T cells favor memory precursor effector cell (MPEC) in lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection model. Same with the effector precursor differentiation, CD5lo naïve CD8+ T cells have generated more memory CD8+ T cells than Ly6C- or Ly6C+ naïve CD8+ T cells. Furthermore, by temporally blocking of interferon alpha receptor 1 (IFNAR1) in the steady-state mice, Ly6C+ naïve CD8+ T cells were increasingly differentiated into MPEC while reducing SLEC differentiation. It suggested that constitutive type I IFN exposed during steady-state can affect the fate decision of naïve CD8+ T cells between MPEC and SLEC in LCMV infection models. Collectively, this study demonstrated that the effect of constitutive type I IFN on naïve CD8+ T cells is closely related to its self-reactivity and directly affects their phenotype and effector function. Also type I IFN affected differentiation fate of naïve CD8+ T cells between SLEC and MPEC upon LCMV infection model. At the best of my knowledge, this is the first to demonstrate that the differentiation fate in infection had been pre-determined within naïve T cell phase dependent on type I IFN together with self-reactivity.감염이나 질병이 없는 정상 상태(steady-state condition)에서 외부 항원을 한번도 경험한 적이 없는 naïve CD8+ T 세포는 각각 CD44 및 CD62L의 발현 정도를 통해 CD44loCD62hi의 표현형을 가지는 균일한 집단으로 정의될 수 있다. 그러나 최근의 연구들에서는 naïve CD8+ T세포들이 예전 연구들에서 보도된 것보다 더 다양한 세포막 단백질들을 발현하는 복잡한 집단으로 구성되어 있고 CD5의 발현 정도를 활용하여 naïve CD8+ T 세포를 성격이 다른 CD5lo 세포 및 CD5hi 세포로 구분할 수 있다고 보고하였다. 또한 CD5hi 세포가 CD5lo 세포보다 높은 다양성(heterogeneity)을 지니는 동시에 박테리아나 바이러스 감염상황에서 더 높은 분열 능력을 보인다는 것도 보고되어 왔다. 본 연구에서 앞서 언급한 다양한 세포막 단백질 중 Ly6C 분자의 발현이 두드러짐을 확인할 수 있었고 특히, 생체 내(in vivo)에서는 높은 다양성을 보이는 CD5hi 세포에서만 Ly6C의 분자가 높게 발현되는 것을 확인하였다. 실제로 T 세포에서의 Ly6C 발현은 제 1 유형 인터페론(type I IFN)에 의해 증가한다고 알려져 왔고 정상상태의 생쥐에서 낮은 농도의 제 1 유형 인터페론이 항존적 사이토카인(constitutive cytokine)으로서 지속적으로 존재한다는 것이 알려져 왔다. 그러나 이것이 흉선 내부 및 외부의 환경에서 어떻게 조절되는 지 그리고 어떤 다른 항상성 요인(homeostatic factor)들과 관련이 있는지는 명확히 밝혀지지 않았었다. 본 연구에서는 제 1 유형 인터페론 알파 수용체 1 결핍 생쥐(Ifnar1-/-)의 흉선과 말초 면역 기관을 분석해본 결과 Ly6C를 발현하는 naïveCD8+ 세포들이 사라진 것을 확인할 수 있었다. 또한 정상 생쥐와 제 1 유형 인터페론 알파 수용체 1 결핍 생쥐의 Ly6C- 세포들 분리하여 정상적인 숙주 생쥐에게 이식해주었을 때 정상 생쥐에서 유래한 Ly6C- 세포는 항존적 제 1 유형 인터페론에 의해 Ly6C를 획득한 반면에 제 1 유형 인터페론 알파 수용체 1 결핍 생쥐에서 유래한 Ly6C- 세포는 그렇지 못했다. 이를 통해 낮은 농도의 항존적 제 1 유형 인터페론이 흉선과 말초의 naïve CD8+ T 세포 군집 내에서 Ly6C+ 세포의 생성을 유도하는 중요한 요인임을 보여주었다. 또한 CD5의 발현이 T 세포의 자가 반응성(self-reactivity)을 대변할 수 있는 단백질임을 고려해보았을 때, CD5hi 세포에서 보여지는 높은 다양성은 아마도 자가 항원(self-ligands)과의 높은 결합력과 사이토카인에 대한 반응성, 특히 제 1 유형 인터페론에 대한 높은 반응성을 통해 획득되었을 가능성이 있음을 시사하였다. 또한 본 연구는 정상 상태의 항존적 제 1 유형 인터페론 신호는 Ly6C+ 세포의 생성뿐만 아니라 T-bet, eomes, IL-18Rap, CCL5의 발현을 증가시켜서 독특한 유전적 특징을 형성시키며, Ly6C+ 세포 특이적으로 인터페론-감마(IFN-γ) 생산 능력을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 더 나아가 림프구성 맥락수막염(Lymphocytic choriomeningitis;LCMV) 감염 모델에서는 항존적 제 1 유형 인터페론 신호가 Ly6C+세포의 장기 기억 세포(long-term memory cell)로의 분화에도 영향을 줄 수 있음을 제안하였다. RNA 염기서열분석(RNA sequencing)을 활용한 유전자세트증폭분석(gene set enrichment assay; GSEA)을 통해 항존적 제 1 유형 인터페론에 가장 민감한 반응성 갖는다는 것이 확인된 Ly6C+ 세포는 LCMV 감염 상황에서 Ly6C를 발현하지 않는 집단의 세포들보다 단기생존형 effector 세포(short-lived effector cell; SLEC)로 더 많이 분화하였으며, 더 적은 장기기억세포를 형성했다. 반면 에 Ly6C+ 세포와 유전적 및 기능적으로 가장 높은 이질성을 보였던 CD5lo 세포는 기억세포 전구체 effector 세포(memory precursor effector cell; MPEC)로 더 많이 분화하였으며, 더 많은 장기기억세포를 형성함을 확인할 수 있었다. 그러나 흥미롭게도 정상상태에서 일시적으로 제 1 유형 인테페론 알파 수용체 1 차단 항체(blocking antibody)를 투여한 생쥐에서 분리한 Ly6C+ 세포는 림프구성 맥락수막염 감염상황에서 기억세포 전구체 effector 세포로의 분화가 증가되고, 단기생존형 effector 세포로의 분화는 억제되는 것을 보였다. 이 실험을 통해 항존적 제 1 유형 인터페론이 naïve CD8+ T 세포들의 장기기억세포로의 분화 잠재력을 조절할 수 있는 요인임을 시사할 수 있었다. 결론적으로, 본 연구는 항존적 제 1 유형 인터페론이 naïve CD8+ T세포의 자가 반응성과 밀접한 연관성을 가지고 있으며 그들의 표현형과 기능성에 영향을 줄 수 있다는 것을 보여주고 있다. 또한 더 나아가 naïve CD8+ T 세포들의 장기기억세포로의 분화 가능성은 감염 상황에서 무작위로 부여되는 것이 아니라, naïve CD8+ T 세포의 항존적 제 1 유형 인터페론에 대한 민감도에 따라 정상 상태에서 미리 결정되는 특성이라는 근거를 처음으로 제시한 연구일 것이다.I. Literature review 1 II. Introduction 22 III. Materials and Method 27 IV. Results 34 V. Discussion 81 VI. Literature Cited 92 VII. Summary in Korean 114Docto

외란 관측기의 상태 공간 해석

학위논문(석사) --서울대학교 대학원 :전기. 컴퓨터공학부,2007.Maste