Dupilumab Therapy Improves Stratum Corneum Hydration and Skin Dysbiosis in Patients With Atopic Dermatitis

Purpose: We aimed to investigate the effects of dupilumab on 1) the permeability and antimicrobial barrier, 2) the composition of the skin microbiome, and 3) the correlation between changes in skin barrier properties and microbiota in atopic dermatitis (AD) patients. Methods: Ten patients with severe AD were treated with dupilumab for 12 weeks. Disease severity was assessed using the Eczema Area and Severity Index (EASI). Skin barrier function was evaluated by measuring transepidermal water loss, stratum corneum (SC) hydration, and pH. The following parameters were analyzed in the pre- and post-treatment SC samples; 1) skin microbiota using 16S rRNA gene sequencing, 2) lipid composition using mass spectrometry, and 3) human β-defensin 2 (hBD-2) expression using quantitative reverse transcription polymerase chain reaction. Results: SC hydration levels in the lesional and non-lesional skin increased after 12-week dupilumab therapy (24.2%, P < 0.001 and 59.9%, P < 0.001, respectively, vs. baseline) and correlated with EASI improvement (r = 0.90, P < 0.001 and r = 0.85, P = 0.003, respectively). Dupilumab increased the long-chain ceramide levels in atopic skin (118.4%, P = 0.028 vs. baseline) that correlated with changes in SC hydration (r = 0.81, P = 0.007) and reduced the elevated hBD-2 messenger RNA levels (-15.4%, P = 0.005 vs. baseline) in the lesional skin. Dupilumab decreased the abundance of Staphylococcus aureus. In contrast, the microbial diversity and the abundance of Cutibacterium and Corynebacterium species increased, which were correlated with an increase in SC hydration levels (Shannon diversity, r = 0.71, P = 0.027; Cutibacterium, r = 0.73, P = 0.017; Corynebacterium, r = 0.75, P = 0.012). Increased abundance of Cutibacterium species was also correlated with EASI improvement (r = 0.68, P = 0.032). Conclusions: Th2 blockade-induced normalization of skin microbiome in AD patients is associated with increased SC hydration.ope

수상돌기가시 형태와 흥분성 시냅스 형성을 조절하는 nArgBP2의 역할에 관한 연구

학위논문(박사)--서울대학교 대학원 :의과대학 의과학과,2019. 8. 장성호.Dendritic spines are small postsynaptic protrusions on a dendrite that receive most of the excitatory synaptic input in the brain. The cytoskeleton of the dendritic spines is predominately composed of actin filaments which form the structural and functional network associating specialized substructures like postsynaptic density (PSD). The morphology of spines is highly variable and dynamically regulated with neuronal activity by actin-regulating proteins in PSD. An increasing number of postsynaptic proteins such as SAPAPs and SHANKs are implicated in different forms of mood disorders such as bipolar disorders, autism spectrum disorders, obsessive-compulsive disorders, and schizophrenia although their underlying mechanisms have not been fully understood. Accumulating evidence from recent studies suggests that the structural remodeling of dendritic spines is critical for synaptic plasticity and the mechanisms regulating actin cytoskeleton may contribute to spine pathology in these neuropsychiatric disorders. nArgBP2 was originally identified as a protein that directly interacts with SAPAP3, and. the previous study found that ArgBP2/nArgBP2 controls the balance between adhesion and motility by coordinating multiple signaling pathways converging on the actin cytoskeleton. A recent study found that genetic deletion of ArgBP2/nArgBP2 (SORBS2) in mice is known to cause behavioral phenotypes resembling human intellectual disability (ID). It has been, however, mostly unknown that how nArgBP2 deficiency leads to phenotypes observed in ID and more importantly, how nArgBP2 functions at postsynapses and its relevance to the underlying cellular and molecular mechanisms that might be related to ID. To investigate the roles of nArgBP2 at synapses, based on the results from previous studies, I set up the following research hypotheses in my dissertation. 1) nArgBP2 is one of the key protein that regulates actin cytoskeleton at postsynapses, 2) nArgBP2 regulates the morphological changes of dendritic spines, 3) given that dendritic spines are major sites that receive most of the excitatory synaptic inputs, nArgBP2 controls the formation of excitatory synapses, 4) since excitatory-inhibitory synaptic balance(E/I balance) is the key mechanism that maintains homeostatic functional properties of nervous system, E/I imbalance caused by nArgBP2 deficiency might be the underlying factor associated with synaptic dysfunction observed in ID. I found that the knockdown (KD) of nArgBP2 by specific shRNA resulted in a dramatic change in dendritic spine morphology. The nArgBP2 KD also impaired the formation of excitatory synapses which largely terminated at dendritic shafts instead of dendritic spine heads in spiny neurons. The aberrant formation of excitatory synapses resulted in a reduced mean frequency of miniature excitatory postsynaptic currents. I also found that the morphological changes were associated with increased WAVE1/PAK/cofilin phosphorylation, and this effect was rescued by either inhibiting PAK or activating cofilin combined to sequestration of WAVE. Using live-cell imaging technique, I confirmed that a marked increase of actin cytoskeleton dynamics resulted in a significant increase in the motility of dendritic spines in nArgBP2 KD neurons. Surprisingly, nArgBP2 KD did not cause any morphological defect in the mature stage when the dendritic spines were stabilized. I inferred that nArgBP2 may be needed when significant structural remodeling is needed, such as developing stage. To test this idea, I decided to induce chemically-induced Long Term Potentiation (cLTP) in mature neurons. It is known to mimic many features of developing stages, including dramatic remodeling of pre-and postsynaptic structures in mature neurons. The cLTP significantly increased the size of the spine heads of control neurons while remained almost the same in nArgBP2 KD neurons. I also measured the 3D morphological features of dendritic spines under the same conditions and found that cLTP in nArgBP2 KD neurons could not induce normal head enlargement in dendritic spines. These results support my idea that nArgBP2 controls the actin cytoskeleton dynamics also in mature neurons. Together, my research suggests that nArgBP2 functions to regulate the actin cytoskeleton dynamics in dendritic spines. It plays a particularly important role when active structural remodeling is needed, such as spine morphogenesis and subsequent spine-synapse formation in developing stages and during synaptic plasticity in mature stages. The results also raise the possibility that the aberrant regulation of synaptic actin dynamics caused by reduced nArgBP2 expression may contribute to the synaptic excitatory/inhibitory imbalance observed in ID.수상돌기가시는 뇌에서 대부분의 흥분성 시냅스 신호를 받는 수상돌기 상의 시냅스후 특이구조이다. 수상돌기가시 구조는 주로 액틴 필라멘트로 이루어져 있으며, 액틴 골격구조는 PSD와 같은 특수구조를 포함하는 구조적 및 기능적 네트워크를 형성한다. 수상돌기가시의 형태는 매우 다양하며, PSD에 존재하는 수많은 액틴 조절 단백질들에 의해 역동적으로 조절된다. 그 발병 기작이 완전히 밝혀지지 않았지만, SAPAP 및 SHANK와 같은 시냅스후 단백질들이 양극성 장애, 자폐 스펙트럼 장애, 강박장애 및 정신 분열증과 같은 다양한 형태의 기분장애에 관련되어 있음이 알려지고 있다. 최근 연구에서 수상돌기가시의 구조적 리모델링이 시냅스 가소성에 중요하며 액틴 골격구조를 조절하는 메커니즘이 신경정신질환에서 나타나는 수상돌기가시 병리에 기여할 수 있음을 시사하고 있다. nArgBP2는 흥분성 시냅스의 형성과 기능에 중요한 시냅스후 발판단백질인 SAPAP3와 직접 상호 작용하는 단백질로 알려져 있다. 이전 연구에서 ArgBP2/nArgBP2가 액틴 골격구조를 조절하는 신호전달경로를 조정함으로써 세포의 부착과 운동성 사이의 균형을 제어함이 알려졌다. 또한 최근 연구에 따르면 쥐에서 ArgBP2/nArgBP2(SORBS2)의 유전적 결실은 인간의 지적 장애 (ID)와 유사한 행동을 유발하는 것으로 알려졌다. 하지만 nArgBP2의 결핍이 어떻게 지적장애의 증상을 나타내게 되는지, nArgBP2가 시냅스에서 어떻게 작용하여 지적장애를 유발하는 세포 및 분자적 메커니즘에 영향을 주는지에 대해 완전히 알려지지 않았다. 이전 연구의 결과를 바탕으로 시냅스에서 nArgBP2의 역할을 규명하기 위해 다음과 같이 가설을 설정하였다. 1)nArgBP2는 시냅스후세포에서 액틴 골격구조를 조절하는 주요 단백질 중 하나이며, 2) nArgBP2는 수상돌기가시의 형태변화를 조절하고, 3) 수상돌기가시는 대부분의 흥분성 신호를 받는 특이구조이므로 nArgBP2가 흥분성 시냅스의 형성을 조절할 것이며, 4) 흥분-억제성 시냅스의 균형 (E/I 균형)이 신경계의 항상성 기능을 유지하는 중요기 때문에, nArgBP2 결핍으로 인한 E/I 불균형이 지적장애에서 관찰되는 시냅스 이상과 관련된 근본적인 요인일 수 있다. RNA 간섭에 의한 nArgBP2의 발현 저해는 수상돌기가시 형성에 영향을 주어 정상적인 형태가 아닌 필로포디아(filopodia)의 형성을 증가시켰다. 또한 정상적인 수상돌기가시 형성의 결함은 억제성 시냅스 형성에 영향이 없었던 반면, 흥분성 시냅스가 수상돌기가시 말단이 아닌 수상돌기 축에 형성됨을 발견하였다. 흥분성 시냅스의 이상은 미니어처 흥분성 시냅스 후 전류의 평균 빈도를 감소시켰다. nArgBP2가 저해된 신경세포에서 수상돌기가시의 형태변화는 WAVE1/PAK/cofilin의 인산화와 관련이 있으며, WAVE와의 상호작용이 저해된 상태에서 PAK을 억제하거나 cofilin을 활성화시킴으로써 nArgBP2 저해 효과가 상쇄됨을 발견하였다. 또한 실시간세포영상기법을 이용하여 nArgBP2의 기능이 저해된 발달 단계의 신경세포에서 액틴골격 역학의 현저한 증가가 수상돌기가시의 운동성을 크게 증가시킴을 확인하였다. 놀랍게도, 신경세포의 수상돌기가시가 형성되어 안정화된 후인 성숙단계에서는 nArgBP2의 발현 저해로 인한 수상돌기가시 형태의 결함이 발견되지 않았다. 발달단계의 신경세포와 같이 구조적 리모델링이 일어날 때 nArgBP2가 필요할 수 있을 것이라고 추론하였고, 이를 확인하기 위해 성숙한 신경세포의 새로운 시냅스 형성을 일으키는 화학적 장기 강화 (cLTP: chemical long-term potentiation)를 유도해보았다. 화학적 장기 강화는 성숙단계의 뉴런에서 시냅스 전-후 구조의 리모델링을 포함하여 발달 단계에서 나타나는 현상들을 모방하는 것으로 알려져 있다. 화학적 장기 강화를 일으켰을 때 컨트롤 세포의 수상돌기가시는 그 크기가 커지는 반면 nArgBP2의 발현이 저해된 신경세포에서는 크기가 변하지 않거나 작아지는 현상을 발견하였다. 이는 같은 조건에서 초고해상도 이미징을 통한 3 차원 구조의 형태학적 측정값을 확인한 결과, nArgBP2의 결핍이 수상돌기가시의 머리크기 확대를 저해함을 발견하였다. 이러한 결과는 nArgBP2가 성숙한 뉴런에서도 액틴 골격의 역학을 조절한다는 가설을 뒷받침할 수 있다. 종합해보면, 이 연구는 nArgBP2가 수상돌기가시에서 액틴 골격구조의 활동성을 조절하는 기능을 담당함을 밝혔다. 또한 nArgBP2가 신경세포의 발달단계에서 수상돌기가시 형성 및 스파인-시냅스 형성, 성숙단계에서 시냅스 가소성과 같은 동적인 액틴 구조 리모델링이 일어날 때 특히 중요한 역할을 함을 확인하였다. nArgBP2 발현 감소로 인한 시냅스 액틴 골격구조의 비정상적인 조절이 지적 장애에서 관찰되는 시냅스 E/I 불균형에 기여할 수 있을 것으로 사료된다.Abstract . ⅰ Contents . v List of Figures and Tables ⅵ List of Abbreviations . ⅷ Introduction 1 Material and Methods . 5 Results . 19 Discussion 60 References . 67 Abstract in Korean . 75Docto

Baumann Skin Type in the Korean Male Population

Background: Research into the Baumann skin type (BST) has recently expanded, with growing interest in the development of an efficient and effective skin type classification system for better understanding of this skin condition. Objective: We aimed to identify male-specific skin type characteristics with investigation into the distribution of BST by age and region in the Korean male population and to determine the intrinsic and extrinsic factors related to skin type. Methods: A questionnaire was administered to collect information about age, region, working behavior, drinking behavior, smoking behavior, usual habit of sun protection, medical history, and the BST which consisted of four parameters; oily (O) or dry (D), sensitive (S) or resistant (R), pigmented (P) or non-pigmented (N), and wrinkled (W) or tight (T). Results: We surveyed 1,000 Korean males aged between 20 and 60 years who were divided equally by age and region. Of the total respondents, OSNW type accounted for the largest percentage and ORPW type the lowest. In terms of Baumann parameters, O type was 53.5%, S type was 56.1%, N type was 84.4% and W type was 57.5%. Several behavioral factors were found to have various relationships with the skin type. Conclusion: The predominant skin type in the Korean male respondents was OSNW type, and the distribution of skin types with regards to age and region was reported to be distinct. Therefore, skin care should be customized based on detailed skin types considering the various environmental factors.ope

Development and External Validation of a Deep Learning Algorithm for Prognostication of Cardiovascular Outcomes

BACKGROUND AND OBJECTIVES: We aim to explore the additional discriminative accuracy of a deep learning (DL) algorithm using repeated-measures data for identifying people at high risk for cardiovascular disease (CVD), compared to Cox hazard regression. METHODS: Two CVD prediction models were developed from National Health Insurance Service-Health Screening Cohort (NHIS-HEALS): a Cox regression model and a DL model. Performance of each model was assessed in the internal and 2 external validation cohorts in Koreans (National Health Insurance Service-National Sample Cohort; NHIS-NSC) and in Europeans (Rotterdam Study). A total of 412,030 adults in the NHIS-HEALS; 178,875 adults in the NHIS-NSC; and the 4,296 adults in Rotterdam Study were included. RESULTS: Mean ages was 52 years (46% women) and there were 25,777 events (6.3%) in NHIS-HEALS during the follow-up. In internal validation, the DL approach demonstrated a C-statistic of 0.896 (95% confidence interval, 0.886-0.907) in men and 0.921 (0.908-0.934) in women and improved reclassification compared with Cox regression (net reclassification index [NRI], 24.8% in men, 29.0% in women). In external validation with NHIS-NSC, DL demonstrated a C-statistic of 0.868 (0.860-0.876) in men and 0.889 (0.876-0.898) in women, and improved reclassification compared with Cox regression (NRI, 24.9% in men, 26.2% in women). In external validation applied to the Rotterdam Study, DL demonstrated a C-statistic of 0.860 (0.824-0.897) in men and 0.867 (0.830-0.903) in women, and improved reclassification compared with Cox regression (NRI, 36.9% in men, 31.8% in women). CONCLUSIONS: A DL algorithm exhibited greater discriminative accuracy than Cox model approaches. TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02931500.ope

Food environment factors affecting food consumption of households in a Korean urban-rural complex region

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 식품영양학과, 2015. 2. 백희영.가구 및 가구원의 식생활은 좁게는 가정 내 환경과 거주지역 내 주변환경, 넓게는 국가와 전세계 식생활 환경과 상호작용을 하며 이뤄진다고 볼 수 있다. 현재 우리나라는 사회적 변화와 더불어 외식의 증가, 국제교류 증가, 인구 사회구조 변화 등에 의해 국민들의 식생활 변화가 빠르게 진행되고 있다. 특히 농촌지역은 젊은 연령층의 도시지역으로의 지속적인 유출로 인해 고령화와 인구 과소화가 급격하게 이뤄지고 있으며, 이러한 도시와 농촌지역 간의 인구 불균형은 지역 내 식품구매 환경이나 외식 환경에도 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 따라서 지역 사회 기반의 식생활 조사와 함께 지역 주민들의 식생활에 영향을 미치는 식품 환경에 대한 연구가 필요하나 국내에서 이에 대한 연구는 전무한 실정이다. 그러므로 본 연구에서는 식품 환경 변화가 빠른 수도권 인근의 도•농복합지역의 도시지역과 농촌지역을 대상으로 지역별 가구의 식품구매 및 소비 행태와 가구원의 식생활을 조사하고 식품 환경 요인들이 가구의 식품구매와 소비, 개인의 식품 섭취와 어떻게 연관되어 있는지 살펴보고자 하였다. 본 연구에서 수행한 가구와 가구원의 식생활 조사와 식품 환경 설문조사는 서울 인근 도•농복합지역에서 2012년 10월부터 ~ 2014년 3월까지 실시되었다. 가구별 조사의 조사대상 가구는 총 151가구(도시 99가구, 농촌 52가구)로, 이들 대상 가구의 가구원 503명이 본 연구에 참여하였다. 가구별 조사에서는 가구의 주 식품구매자 1인에게 가구의 식품구매 환경 설문조사와 함께 가구의 1주일 동안의 식품구매와 소비를 조사하여 가구별 이용 가능한 식품량과 식품소비량을 계산하였다. 가구원 조사에서는 가구원의 일반사항 및 외식 환경 설문조사와 함께 24시간 회상법으로 2일 동안의 식사섭취내용을 조사하여 식품군 점수(dietary diversity score, DDS)로 가구원의 식품 섭취를 평가하였다. 본 연구에서는 도시와 농촌지역의 가구 및 가구원 특성, 가구의 식품구매 환경, 가구원의 외식 환경의 차이가 있었다. 도시지역의 가구와 가구원의 사회경제적 수준이-아파트 거주비율, 연 가구소득, 교육수준-이 농촌지역보다 유의적으로 높았고, 식품구매 환경-이용하는 식품상점 개수, 식품상점까지의 평균 이동시간, 평균 이동거리, 5점척도: 지역 내 식품구매 용이성-과 외식 환경-음식점까지의 평균 이동거리, 평균 이동거리, 5점척도: 지역 내 음식점 수, 음식점의 이용 용이성, 교통의 편리성-을 비교한 결과, 도시지역에서의 식품구매와 외식이 유의적으로 용이했다. 가구의 이용 가능한 식품량과 식품소비량 평균의 지역별 차이는 없었지만, 가구의 식품유입경로에서 지역별 차이를 보였다. 도시지역의 경우 가구의 1주일 동안의 유입식품량 중 식품상점에서의 구입량, 1주일 동안의 총 식품구입비와 곡류, 채소류, 유지 및 당류의 구입비가 유의적으로 높았다. 그리고 도시지역은 식품상점에서 구입한 식품가짓수가, 농촌지역은 자가재배나 친지로부터의 유입되는 식품가짓수가 유의적으로 높았다. 가구의 이용 가능한 식품량과 식품소비량을 식품 환경 요인별 단변량 분석한 결과, 도시지역은 사회경제적 특성이, 농촌지역은 사회경제적 특성과 지역 내 식품구매 용이성이 관련이 있었다. 이들 관련 요인들을 포함한 다중회귀분석에서는 농촌지역에서만 식품구매자의 교육수준이 가구의 1주일 동안의 이용 가능한 총 식품량(초졸 vs. 중졸: =16.5, p=0.013)과 유의적인 관련성이 있었고, 지역 내 식품구매 용이성이 높다고 한 가구의 1주일 동안의 총 식품소비량(=1.03, p=0.006)이 더 많았다. 또한 도시와 농촌지역 모두에서 가구의 이용 가능한 총 식품가짓수가 많을수록 가구의 1주일 동안의 총 식품소비량(도시: =0.38, p<0.001, 농촌: =0.29, p<0.001)도 많은 것으로 나타났다. 가구원의 식품군 점수(DDS)와 식품 환경 요인별 단변량 분석한 결과, 도시지역의 경우 식품상점까지의 평균 이동시간이, 농촌지역에서는 가구의 사회경제적 특성, 가구의 식품구매 환경, 가구의 이용 가능한 총 식품량 등의 요인들이 관련된 것으로 나타났다. 한편 가구의 식품 이용 가능성과 가구원의 식품군 점수(DDS)와의 관련성을 살펴본 결과, 도시지역에서는 가구의 1주일 동안의 유입식품 소비량이 음의 상관관계(r=-0.121, p<0.05)를, 농촌지역에서는 가구의 1주일 동안의 유입식품량, 이용 가능한 총 식품량, 유입식품 소비량, 그리고 총 식품 소비량이 양의 상관관계를 보였다. 이들 관련 요인들을 포함한 다중회귀분석 결과에서는 도시지역은 세대유형, 식품상점까지 평균 이동시간(=0.045, p<0.001), 평균 이동거리(=-0.077, p=0.025)가, 농촌지역에서는 가구의 최근 한달 외식비, 식품구매자의 교육수준, 지역 내 식품구매 용이성(=0.114, p=0.030), 식품상점까지의 평균 이동거리(=0.071, p<0.001), 가구의 이용 가능한 총 식품가짓수(=0.036, p=0.005)가 가구원의 식품군 점수(DDS)와 유의적인 관련성을 나타냈다. 본 연구에서는 도시와 농촌지역의 가구와 가구원의 식품 환경에 차이가 있었으며, 농촌지역 가구와 가구원의 식생활이 더 다양한 식품 환경 요인들과 관련이 있는 것으로 나타났다. 이는 지역 특성에 따라 가구와 가구원의 식생활에 영향을 미치는 식품 환경 요인이 다를 수 있음을 보여준다. 따라서 지역 기반의 영양중재와 정책을 수립할 때는 지역의 특성과 식품 환경 차이를 고려하는 것이 필요하며, 이를 위해 가구와 가구원의 식생활과 주변 식품 환경에 대해 측정 및 평가할 수 있는 다양하고 효율적인 도구의 개발이 시급히 이뤄져야 한다고 생각된다. 이를 바탕으로 식품 환경이 취약한 지역을 선별하고 이들 지역의 식생활 환경을 개선하기 위한 노력이 이뤄져야 할 것이다.국문초록 i 표목차(List of Tables) ix 그림목차(List of Figures) xiv 부록목차(List of Appendices) xv I. 서론 1 1. 연구 배경 1 2. 연구 목적 5 II. 문헌고찰 8 1. 식생활 환경 8 (1) 식생활 환경의 정의 및 범주 8 (2) 식생활 환경 연구 모형 11 2. 가구와 가구원의 식생활과 관련된 식품 환경 조사 15 (1) 가구와 가구원 단위의 식품 환경 조사 15 (2) 지역 단위의 식품 환경 조사 20 3. 가구와 가구원의 식품 환경 측정 24 (1) 가구의 이용 가능한 식품 및 식품소비 측정 27 (2) 식품구매 환경 측정 29 (3) 외식 환경 측정 31 4. 가구원의 식품 섭취 평가 32 5. 우리나라 가구와 가구원의 식품 환경 변화 36 (1) 우리나라 식생활 환경 변화 36 (2) 도시와 농촌지역 가구와 가구원의 식품 환경 차이 39 (3) 도•농복합시 41 III. 연구 1 : 가구의 식품구매 및 식품소비와 관련된 식품 환경 요인 분석 – 서울 인근 도•농복합지역을 대상으로 44 1. 서론 44 2. 내용 및 방법 47 (1) 조사 대상 지역 및 대상 가구 선정 47 (2) 조사구성 및 조사 항목 50 (3) 가구의 식생활 조사 및 식품구매 환경 설문조사 61 (4) 통계분석 69 3. 결과 69 (1) 가구의 식생활 환경 요인들의 일반적 특성 69 (2) 가구의 식품 환경 요인과 가구의 이용 가능한 식품량 75 (3) 가구의 식품 환경 요인과 가구의 식품소비량 90 (4) 가구의 식품 환경과 가구의 이용 가능한 식품량과 식품소비량 103 4. 고찰 109 V. 연구 2: 가구원의 식품 섭취와 관련된 식품 환경 요인 분석 – 서울 인근 도•농복합지역을 대상으로 115 1. 서론 115 2. 연구 내용 및 방법 117 (1) 연구 대상자 117 (2) 조사구성 및 조사 항목 118 (3) 가구원의 식생활 조사 및 외식 환경 설문조사 118 (4) 통계분석 121 3. 결과 122 (1) 가구원의 식품 환경 요인 122 (2) 식품 섭취 비교 및 평가 131 4. 고찰 146 VI. 종합고찰 153 VII. 요약 및 제언 161 1. 요약 161 2. 제언 163 VIII. 참고문헌 165 부 록(Appendices) 177 Abstract 187Docto

심장의 자기공명영상 소견과 투명화된 생체 밖 마우스 심장의 비교를 통한 자기공명영상의 심근 주행 방향 감별의 정확도 평가

Dept. of Medicine/박사Verifying the microarchitecture of the heart can improve understanding of the fundamental heart structure-function relationships both in normal development and cardiovascular disease progression. The current study demonstrate a novel approach to characterize the microstructural response of the myocardium to cardiovascular disease by interrogating intact, un-sectioned myocardium with 3-dimensional (3D) histological imaging using a tissue-clearing technique and quantifying myocardial fiber orientation. In the same samples, diffusion magnetic resonance imaging, a clinically translatable non-invasive imaging technique, was also applied to demonstrate its potential in yielding a surrogate marker for myocardial fiber orientation. Both 3D histological imaging and diffusion magnetic resonance imaging were significantly correlated in verifying the helical architecture of the normal myocardium and that this normal helical structure is perturbed in both ischemic and non-ischemic heart failure model. 심근은 일정한 방향성을 가지고 배열되어 있으며, 이는 질병의 진행에 따라 변화할 것으로 예측되나, 이를 비침습적으로 평가할 수 있는 방법은 없었다. 본 연구는, 새로 개발된 자기공명영상 기법이 심근의 주행방향을 정확히 측정할 수 있는 지에 대하여 심근의 투명화 기법을 사용하여 자기공명영상의 정확도를 평가하고자 한다. 7마리의 대조군, 8마리의 허혈성 심부전 모델, 7마리의 비허혈성 심부전 모델 마이스를 대상으로 실험을 진행하였으며, 자기공명영상으로 획득한 심근의 주행방향이 병리학적으로 처리된 투명화된 심장에서 얻은 심근의 주행방향과 일치함을 밝혔다. 본 연구를 통하여 심장 자기공명영상이 심근 주행 방향을 정확히 감별할 수 있음이 밝혀졌으며, 추후 임상에 응용될 수 있는 증거로서 제시될 수 있을 것으로 기대한다.ope

초음파 영동법이 표피 히알루론산 합성 및 CD44 발현에 미치는 영향

Dept. of Medicine/석사[한글] 히알루론산은 세포외 기질의 중요한 성분으로 피부에서는 많은 양의 히알루론산이 진피의 결합조직에 존재하고 있다고 알려져 있으나 근래에 들어 표피에도 상당량의 히알루론산이 각질형성세포사이의 기질에 존재하고 있음이 밝혀졌다. 히알루론산은 주요 세포표면수용체인 CD44에 결합하여 세포내 신호전달을 유발하고 다양한 생화학적 효과를 나타내며 표피에서의 히알루론산과 CD44의 상호작용은 각질형성세포의 분화와 콜레스테롤 합성의 증가, 층판소체의 형성과 분비를 조절함으로써 표피투과장벽의 항상성을 유지하는데 기여한다.히알루론산은 급성 장벽 손상시에 표피에서 그 발현이 증가되며 손상을 받은 표피에서는 히알루론산 합성효소(hyaluronic acid synthase, HAS)2와 CD44가 동시간대에 기저층과 과립층에서 증가하는 것이 보고되었다. 이는 상처치유과정에서 분비가 증가하는 표피성장인자, 각질형성세포 성장인자, IL-1α, IFN- 등의 성장 인자와 싸이토카인이 히알루론산 합성효소의 발현을 증가시켜 히알루론산의 합성을 증가시킨다고 생각된다.그러나 최근 연구에 의하면 화학박피술에 사용되는 글리콜산(glycolic acid)의 국소 도포시 표피와 진피 모두에서 히알루론산의 증가가 보고되었는데, 그 작용기전은 정확히 알려져 있지 않으나 글리콜산은 피부장벽 기능의 손상 없이도 칼슘 이온의 변화와 층판 소체의 분비 촉진을 유발하며 싸이토카인의 변화를 초래할 수 있음이 몇몇 연구에서 보고된 바 있어 이는 히알루론산의 증가가 피부장벽손상이 아닌 다른 기전을 통해 이루어질 수도 있을 것이라는 의구심을 가지게 한다. 최근 초음파 영동법이 피부 장벽에 미치는 영향이 글리콜산과 같은 기전, 즉 피부 장벽 기능의 손상 없이 칼슘 이온 변화와 싸이토카인의 변화, 층판 소체의 분비를 유도하여 피부 장벽 회복 기전을 유발함이 보고되고 있어 본 연구에서는 표피장벽 기능의 손상 없이 초음파 영동법을 실시하였을 때 tape stripping을 이용하여 표피 손상을 유발한 경우와 마찬가지로 표피 히알루론산과 CD44의 발현이 증가하는지를 알아보고 히알루론산 합성의 조절 기전을 알아보고자 하였다. 초음파 영동법을 무모쥐에 실시한 뒤 6시간 후 표피 히알루론산과 HAS3, CD44의 발현은 모두 정상대조군에 비해 증가된 양상을 보였으며 이는 tape stripping으로 표피 손상을 일으킨 경우와 유사하였다. 또한 초음파 영동법 시행시 분비가 증가하는 대표적인 싸이토카인인 TNF- , IL-1 가 히알루론산과 CD44의 발현의 기전과 연관이 있는지를 알아보기 위하여 수용성 TNF 수용체 융합 단백과 IL-1 수용체 길항제를 사용하여 각 싸이토카인을 억제한 후 초음파 영동법을 시행한 결과 히알루론산과 HAS3, CD44의 발현이 모두 전처치 없이 초음파 영동법만 시행한 군에 비해 의미있게 억제된 양상을 보였다. TNF- 또는 IL-1 의 증가가 초음파 영동법에 의한 표피 히알루론산과 CD44의 발현에 관여하는지를 직접적으로 증명하기 위하여 무모쥐에 TNF- 또는 IL-1 를 다양한 농도로 직접 주입하고 6시간 후에 히알루론산과 HAS3, CD44의 발현이 각 싸이토카인의 투여 용량에 의존적으로 증가하는 양상을 보였다. 그리고 초음파 영동법에 의한 표피내 칼슘이온 기울기의 변화가 히알루론산과 CD44의 발현의 기전과 연관이 있는지를 알아보기 위하여 1.5mM의 칼슘을 포함한 젤과 칼슘이 전혀 포함되지 않은 젤을 각각 도포하고 초음파 영동법을 시행하여 본 결과 1.5mM의 칼슘을 포함한 젤을 사용하여 초음파 영동법을 시행한 군에서는 초음파 영동법시에 관찰되는 칼슘 이온 기울기의 변화가 억제되는 양상이 관찰되었으며 히알루론산과 HAS3, CD44의 발현이 의미있는 감소를 보였다. 결론적으로 급성 장벽의 손상이 없이도 초음파 영동법에 의해서 표피에 히알루론산과 그 수용체인 CD44의 발현이 증가됨을 확인하였고, 그 기전으로 초음파 영동법에 의한 표피의 칼슘 이온 기울기의 변화와 이에 의한 TNF- 와 IL-1 의 증가가 HAS3의 발현을 증가시켜 표피의 히알루론산의 합성을 증가시키며 또한 그 수용체인 CD44 발현의 증가에도 관여한다고 추정해 볼 수 있다. [영문]Hyaluronic acid (HA) is a major extracellular matrix component in the epidermis that plays a role in cellular migration, proliferation and differentiation through it’s major cell surface receptor, CD44. HA has been demonstrated to be accumulated in the epidermis by permeability barrier disruption. Previously we demonstrated that sonophoresis can modulate the epidermal calcium gradient and stimulate epidermal cytokine expressions. We performed this study to identify whether sonophoresis could increase the expression of HA and CD44 in mouse epidermis without barrier disruption and to uncover the mechanisms involved in the upregulation of HA and CD44 expression following sonophoresis. Sonophoresis without transepidermal water loss change significantly increased the HA expression in mouse epidermis at 6 h after sonophoresis compared to untreated skin as well as in tape-stripped skin used as a positive control. The increased expression of HA was temporally and locally associated with increased expression of hyaluronic acid synthase (HAS)3 and CD44. To test whether TNF-α and IL-1α may have a functional role in sonophoresis-induced increase of HA and CD44, we used TNF-α and IL-1 specific inhibitors and the expression of HA, HAS3, and CD44 showed significant inhibition at 6 h after sonophoresis in each cytokine inhibitor pretreated skin compared to the skin without pretreatment. To determine whether the epidermal calcium gradient changes may involve in the upregulation of HA and CD44 following sonophoresis, we compared HA, HAS3, and CD44 expression in epidermis treated with sonophoresis of Ca2+-free gel vs. Ca2+-containing gel. Ion capture cytochemistry revealed that sonophoresis of Ca2+-containing gel prevented the epidermal calcium gradient change by excess calcium at all levels of the epidermis. The expression of HA, HAS3, and CD44 mRNA and immunohistochemical protein staining decreased in the epidermis after sonophoresis of Ca2+-containing gel vs. Ca2+-free gel, suggesting that the change in calcium ion can stimulate the expression of HA, HAS3, and CD44 in epidermis. To determine whether the upregulation of HA and CD44 is stimulated by TNF-α and IL-1α directly, three different concentrations of TNF-α (50ng, 100ng, 300ng in 0.1ml PBS) or IL-1α (50ng, 100ng, 300ng in 0.1ml PBS) were injected intradermally into the flanks of hairless mouse. The results showed a dose dependent stimulation of HA, HAS3, and CD44 expression by both cytokines. From these results we can suggest that epidermal calcium gradient change and sequentially induced TNF-α and IL-1α by sonophoresis could upregulate the HA expression through HAS3 induction and CD44 expression without barrier impairment.ope

Diagnostic Accuracy of a Novel On-site Virtual Fractional Flow Reserve Parallel Computing System

PURPOSE: To evaluate the diagnostic accuracy of a novel on-site virtual fractional flow reserve (vFFR) derived from coronary computed tomography angiography (CTA). MATERIALS AND METHODS: We analyzed 100 vessels from 57 patients who had undergone CTA followed by invasive FFR during coronary angiography. Coronary lumen segmentation and three-dimensional reconstruction were conducted using a completely automated algorithm, and parallel computing based vFFR prediction was performed. Lesion-specific ischemia based on FFR was defined as significant at ≤0.8, as well as ≤0.75, and obstructive CTA stenosis was defined that ≥50%. The diagnostic performance of vFFR was compared to invasive FFR at both ≤0.8 and ≤0.75. RESULTS: The average computation time was 12 minutes per patient. The correlation coefficient (r) between vFFR and invasive FFR was 0.75 [95% confidence interval (CI) 0.65 to 0.83], and Bland-Altman analysis showed a mean bias of 0.005 (95% CI -0.011 to 0.021) with 95% limits of agreement of -0.16 to 0.17 between vFFR and FFR. The accuracy, sensitivity, specificity, positive predictive value, and negative predictive value were 78.0%, 87.1%, 72.5%, 58.7%, and 92.6%, respectively, using the FFR cutoff of 0.80. They were 87.0%, 95.0%, 80.0%, 54.3%, and 98.5%, respectively, with the FFR cutoff of 0.75. The area under the receiver-operating characteristics curve of vFFR versus obstructive CTA stenosis was 0.88 versus 0.61 for the FFR cutoff of 0.80, respectively; it was 0.94 versus 0.62 for the FFR cutoff of 0.75. CONCLUSION: Our novel, fully automated, on-site vFFR technology showed excellent diagnostic performance for the detection of lesion-specific ischemia.ope

Paraneoplastic pemphigus associated with metastatic lymphoepithelioma-like carcinoma originating from the thyroid gland

ope

Health behaviors influencing depressive symptoms in older Koreans living alone: secondary data analysis of the 2014 Korean longitudinal study of aging

BACKGROUND: Geriatric depression is a societal problem, specifically in those living alone in Korea. This study aims are to investigate (1) how sociodemographic factors, health status, and health behaviors are differently associated with depressive symptoms in older Koreans living alone compared to those living with others and (2) how living arrangements attenuated or strengthened the associations between four types of health behaviors and depressive symptoms. METHODS: This secondary data analysis was conducted using data from the 2014 Korean Longitudinal Study of Aging. A structured survey assessing sociodemographic factors, health status, and health behaviors was conducted with people aged 65 or older who lived alone (n = 1359) and living with others (n = 2864). A multiple linear regression with interaction terms was conducted between mean-centered health behaviors and the status of living alone. All statistical analyses were performed using SPSS Statistics 23.0, and the two-tailed level of significance was set at 0.05. RESULTS: Those living alone reported higher levels of depressive symptoms than those living with others (Mdiff = 2.129, SE = 0.005, p <  0.001). The variance of depressive symptoms explained by 13 variables was 18.1% for those living alone compared to 23.7% for those living with others. Compared to health behaviors, sociodemographic factors and health status more explained depressive symptoms, specifically with psychiatric disorders, pain, and impaired functionality as risk factors. Smoking, alcohol abstinence, physical inactivity, and social inactivity were associated with more depressive symptoms. Living arrangements moderated the association between depressive symptoms and each health behavior, except for physical inactivity (all p values < 0.001). CONCLUSIONS: Older Koreans living alone were exposed to different risk factors for depressive symptoms compared to those living with others. Non-modifiable sociodemographic and health status factors were highly associated with depressive symptoms relative to health behaviors; thus, it is important to conduct early assessment and classification of vulnerable subgroups regarding geriatric depression. Specific assessment instruments should be prepared in practice according to living arrangements among older Koreans. Targeted interventions are essential to addressing living arrangements and modifying health behaviors to reduce smoking, alcohol consumption, and social inactivity, specifically in those living alone.ope